Apa yang menyebabkan fibrosis kistik?

Penyebab fibrosis kistik adalah mutasi gen pengatur konduktansi transmembran fibrosis kistik (CFTR), yang terletak di bagian tengah lengan panjang kromosom 7. Akibat mutasi gen tersebut, sekresi yang dihasilkan oleh kelenjar eksokrin menjadi sangat kental, yang menyebabkan patogenesis penyakit ini. Lebih dari 1.000 varian mutasi yang berbeda telah ditemukan, yang menyebabkan perkembangan penyakit dengan tingkat keparahan gejala yang bervariasi.

Mutasi gen dalam keadaan homozigot menyebabkan terganggunya sintesis protein yang membentuk saluran klorida dalam membran sel epitel, yang menyediakan transportasi pasif ion klorida. Sebagai akibat dari patologi ini, kelenjar eksokrin mengeluarkan sekresi kental dengan konsentrasi elektrolit dan protein yang tinggi.

Yang paling parah adalah lesi pada sistem bronkopulmonalis dan pankreas. Keterlibatan saluran pernapasan merupakan ciri khas fibrosis kistik, tetapi perubahan paru dini biasanya terjadi setelah 5-7 minggu kehidupan anak dalam bentuk hipertrofi kelenjar lendir bronkial dan hiperplasia sel goblet. Mekanisme pembersihan diri bronkus terganggu, yang berkontribusi pada proliferasi mikroflora patogen dan terjadinya peradangan - bronkiolitis dan bronkitis. Selanjutnya, edema selaput lendir, bronkospasme sekunder dan penurunan lumen bronkus, peningkatan produksi sekresi bronkial kental, penurunan progresif dalam pembersihan mukosiliar berkembang - lingkaran setan obstruksi bronkial terjadi.

Dalam patogenesis gangguan gastrointestinal, peran utama dimainkan oleh gangguan sekretori, yang didasarkan pada penurunan komponen air-elektrolit dan penebalan jus pankreas, kesulitan dalam aliran keluar dan stagnasi, yang menyebabkan perluasan saluran ekskresi, atrofi jaringan kelenjar dan perkembangan fibrosis. Perkembangan perubahan-perubahan ini pada pankreas terjadi secara bertahap, mencapai tahap jaringan parut lengkap dalam 2-3 tahun. Terjadi pelanggaran ekskresi enzim pankreas (lipase, tripsin dan amilase) ke dalam rongga usus.

Gejala usus yang paling awal dan paling serius adalah ileus mekonium (obstruksi obstruktif ileum terminal akibat penumpukan mekonium kental), yang berkembang karena insufisiensi pankreas dan disfungsi kelenjar usus halus. Menurut literatur, ileus mekonium terjadi pada 5-15% pasien (rata-rata 6,5%), dan dianggap sebagai tanda bentuk fibrosis kistik yang parah.

Perubahan pada sistem hepatobilier, biasanya asimtomatik untuk waktu yang lama, diamati pada hampir semua pasien pada berbagai usia.

Apa yang terjadi pada fibrosis kistik?

Sistem bronkial

Sel goblet dan kelenjar mukosa saluran pernapasan menghasilkan sekresi dalam jumlah besar. Pada fibrosis kistik, sekresi yang dihasilkan ditandai dengan peningkatan viskositas, yang menyebabkan akumulasinya di lumen bronkus dan bronkiolus serta penyumbatan total atau parsialnya. Pada fibrosis kistik, bahkan sejak masa kanak-kanak, sering kali pada tahun pertama kehidupan, kondisi untuk reproduksi bakteri patogen dan oportunistik terbentuk di paru-paru. Mekanisme perlindungan antimikroba, termasuk pembersihan mukosiliar aktif, yang biasanya mampu melawan agen patogen eksternal, menekan dan mencegah perkembangan infeksi, tidak efektif pada fibrosis kistik. Mekanisme pertahanan lokal terutama melemah tajam terhadap latar belakang infeksi virus pernapasan, "membuka gerbang" untuk penetrasi mikroorganisme patogen - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Akumulasi lendir kental merupakan media nutrisi bagi mikroorganisme, dan sebagai akibat dari reproduksinya, peradangan bernanah berkembang. Pada kondisi pembersihan mukosiliar terganggu, penyumbatan meningkat, yang berujung pada perburukan kondisi, kerusakan jaringan lebih besar, dan terbentuknya lingkaran setan - "penyumbatan-infeksi-peradangan".

Paling sering, agen bakteri pertama yang mempengaruhi saluran pernapasan bawah adalah S. aureus (paling sering diisolasi dari dahak anak-anak dengan fibrosis kistik selama tahun-tahun pertama kehidupan). Kemudian, P. aeruginosa muncul dalam mikroflora patogen. Jika P. aeruginosa dan S. aureus dan bakteri patogen lainnya terdeteksi dalam dahak anak-anak di bawah 6 bulan, kita dapat dengan yakin berbicara tentang kolonisasi kronis saluran pernapasan bawah anak dengan mikroorganisme ini. Perkembangan proses infeksi kronis yang disebabkan oleh P. aeruginosa biasanya disertai dengan peningkatan keparahan gejala kerusakan saluran pernapasan bawah dan penurunan fungsi paru-paru secara progresif. Beberapa patogen mampu berubah menjadi bentuk mukoid (lendir) yang resistan terhadap faktor pertahanan imun dan obat antimikroba. Dengan berkembangnya proses infeksi kronis pada saluran pernapasan bawah, P. aeruginosa hampir tidak mungkin dihilangkan sepenuhnya.

Dengan latar belakang infeksi virus pernapasan, pasien dengan fibrosis kistik sering terinfeksi H. influenzae, yang menyebabkan gangguan pernapasan parah. Peran Burkholderia cepacia dalam kekalahan saluran pernapasan bagian bawah pasien dengan fibrosis kistik telah meningkat. Pada sekitar 1/3 pasien, dengan latar belakang infeksi Burkholderia cepacia, sering terjadi eksaserbasi proses infeksi dan inflamasi pada sistem bronkopulmonalis. Yang disebut sindrom seraaa muncul, ditandai dengan perkembangan pneumonia fulminan dan septikemia (menunjukkan prognosis yang buruk). Pada pasien lain, Burkholderia cepacia tidak secara signifikan mempengaruhi perjalanan penyakit. Kehadiran B. cepacia dalam dahak menunjukkan risiko tinggi berkembangnya superinfeksi dengan P. aeruginosa, S. aureus dan H. influenzae.

Kadang-kadang, perwakilan mikroflora patogen lainnya ditemukan dalam dahak pasien dengan fibrosis kistik - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens. Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., yang perannya dalam patogenesis fibrosis kistik belum ditetapkan secara pasti.

Infeksi jamur pada paru-paru juga cukup sering terjadi pada fibrosis kistik. Aspergillus fumigatus menyebabkan bentuk mikosis paru yang paling parah dan jelas secara klinis pada fibrosis kistik - aspergillosis bronkopulmonalis alergi, yang insidennya bervariasi dari 0,6 hingga 11%. Jika tidak didiagnosis tepat waktu dan tanpa pengobatan yang memadai, infeksi jamur menjadi rumit dengan terbentuknya bronkiektasis proksimal, yang menyebabkan peningkatan cepat dalam keparahan gangguan ventilasi.

Menurut S. Verhaeghe dkk. (2007), konsentrasi sitokin proinflamasi meningkat di jaringan paru-paru janin dengan fibrosis kistik, yang menunjukkan timbulnya proses inflamasi lebih awal sebelum perkembangan infeksi. Gangguan imunologi diperburuk oleh kolonisasi jangka panjang saluran pernapasan bagian bawah oleh P. aeruginosa. Dalam proses reproduksinya, mikroorganisme ini menghasilkan faktor virulensi:

• merusak epitel saluran pernapasan bagian bawah;
• merangsang produksi mediator inflamasi;
• meningkatkan permeabilitas kapiler;
• merangsang infiltrasi leukosit pada jaringan paru-paru.

Pankreas

Saluran pankreas dapat tersumbat oleh gumpalan sekresi, yang sering terjadi sebelum bayi lahir. Akibatnya, enzim pankreas yang diproduksi oleh sel asinus tidak mencapai duodenum dan, seiring waktu, terakumulasi dan menjadi aktif di saluran yang tersumbat, menyebabkan autolisis jaringan pankreas. Seringkali, sudah dalam bulan pertama kehidupan, pankreas tampak seperti sekelompok kista dan jaringan fibrosa (maka nama lain untuk penyakit ini - fibrosis kistik). Sebagai akibat dari kerusakan bagian eksokrin pankreas, proses pencernaan dan penyerapan (terutama lemak dan protein) terganggu, kekurangan vitamin yang larut dalam lemak (A, D, E dan K) berkembang, yang, jika tidak ada pengobatan yang memadai, menyebabkan keterlambatan perkembangan fisik anak. Dengan beberapa mutasi gen pengatur konduktivitas transmembran fibrosis kistik, perubahan pankreas terbentuk secara perlahan, dan fungsinya dipertahankan selama bertahun-tahun.

Saluran pencernaan

Ileus mekonium adalah penyumbatan usus halus distal dengan mekonium yang kental dan kental. Ini adalah komplikasi fibrosis kistik yang berkembang pada bayi baru lahir karena gangguan transportasi natrium, klorin, dan air di usus halus, dan sering kali menyebabkan atresianya. Dinding usus, yang terlalu mengembang karena isinya, dapat pecah, menyebabkan perkembangan peritonitis mekonium (sering kali ini terjadi bahkan sebelum anak lahir).

Sekresi kelenjar usus yang sangat kental dapat, bersama dengan feses, menyumbat lumen usus baik pada anak-anak maupun orang dewasa. Paling sering, obstruksi akut, subakut atau kronis yang menyebabkan perkembangan obstruksi usus terjadi di bagian distal usus halus dan bagian proksimal usus besar. Intususepsi usus halus sering menyebabkan perkembangan obstruksi usus pada anak-anak dengan fibrosis kistik.

Refluks gastroesofageal pada pasien dengan fibrosis kistik sering disebabkan oleh evakuasi isi lambung yang tertunda, peningkatan produksi asam klorida, dan gangguan peristaltik lambung. Perkembangan refluks gastroesofageal juga difasilitasi oleh penggunaan obat-obatan tertentu yang mengurangi tonus sfingter esofageal bawah (teofilin, salbutamol) atau jenis fisioterapi tertentu. Refluks isi lambung yang berulang atau konstan ke dalam esofagus menyebabkan perkembangan esofagitis dengan tingkat keparahan yang bervariasi, terkadang - esofagus Barrett. Dalam kasus refluks gastroesofageal yang tinggi, aspirasi isi lambung dan perkembangan pneumonia aspirasi mungkin terjadi.

Kulit

Pada fibrosis kistik, kandungan natrium klorida dalam sekresi kelenjar keringat melebihi kadar normal sekitar 5 kali lipat. Perubahan fungsi kelenjar keringat tersebut dapat dideteksi sejak lahir dan berlanjut sepanjang hidup pasien. Di daerah beriklim panas, kehilangan natrium klorida yang berlebihan melalui keringat menyebabkan ketidakseimbangan elektrolit dan alkalosis metabolik, sehingga menyebabkan serangan panas.

Sistem reproduksi

Pada pria dengan fibrosis kistik, azoospermia primer berkembang karena tidak adanya, atrofi, atau penyumbatan korda spermatika sejak lahir. Kelainan serupa dalam struktur dan fungsi kelenjar seks juga ditemukan pada beberapa pria yang merupakan pembawa heterozigot dari mutasi gen pengatur konduktansi transmembran fibrosis kistik.

Penurunan kesuburan pada wanita disebabkan oleh meningkatnya kekentalan lendir serviks, sehingga menyulitkan sperma untuk keluar dari vagina.