Aspek genetik dan metabolik dari patogenesis osteoartritis

Peran faktor mekanis dalam patogenesis osteoartritis tidak dapat disangkal, tetapi ada bukti yang meyakinkan bahwa beberapa bentuk osteoartritis diwariskan menurut hukum Mendel. Osteoartritis herediter dapat dibagi menjadi:

• osteoartritis umum primer (PGAO),
• artropati yang berhubungan dengan kristal,
• osteoartritis prematur akibat osteokondrodisplasia herediter.

Pada tahun 1803 W. Heberden mendeskripsikan "nodus yang agak padat, seukuran kacang polong kecil" pada permukaan dorsal sendi interfalangeal distal tangan. Gejala ini, menurut penulis, membedakan osteoartritis dari penyakit sendi lainnya, termasuk asam urat. J. Hayagarth (1805) memperluas deskripsi klinis nodus Heberden, dengan mencatat keterkaitannya yang sering dengan artrosis di lokasi lain. Kemudian Bouchard mendeskripsikan nodus serupa pada permukaan dorsal sendi interfalangeal proksimal tangan. Dengan menggunakan istilah "nodus Heberden dan Bouchard", W. Osier membedakan "artritis hipertrofik" dan "artritis deformasi" (1909). Pada tahun 1953 RM Stecher dan H. Hersh menemukan prevalensi nodus Heberden di antara anggota keluarga dan menyimpulkan bahwa nodus tersebut diwariskan secara dominan autosom. Penelitian selanjutnya yang dilakukan setelah penemuan oleh RM Stecher dan H. Hersh mengungkapkan adanya hubungan antara nodus Heberden dan Bouchard dengan lesi degeneratif pada sendi lainnya. Berdasarkan data pemeriksaan klinis dan pengetikan HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence dkk. (1983) menunjukkan adanya pewarisan poligenik dan bukan cacat gen tunggal.

Spektrum fenotip osteoartritis herediter sangat bervariasi dari bentuk ringan yang baru tampak secara klinis pada akhir masa dewasa hingga bentuk sangat parah yang muncul pada masa kanak-kanak. Secara tradisional, semua bentuk ini telah diklasifikasikan sebagai osteoartritis sekunder. Sekarang diketahui bahwa beberapa fenotip ini disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode makromolekul ECM tulang rawan artikular, yang mengganggu integritas matriks tulang rawan dan pengaturan proliferasi kondrosit serta ekspresi gen. Penyakit herediter ini merupakan subkelompok osteoartritis yang berbeda dari osteoartritis sekunder.

Perbedaan antara osteoartritis herediter dan sekunder (menurut Williams CJ dan Jimenez SA, 1999)

	Osteoartritis herediter	Osteoartritis sekunder
Etiologi	Mutasi gen yang diekspresikan dalam tulang rawan artikular	Berbagai penyakit keturunan dan penyakit yang didapat
Patogenesis	Kerusakan pada komponen struktural atau fungsional tulang rawan artikular	Manifestasi sekunder penyakit ini tidak selalu hanya menyerang tulang rawan sendi
Perlakuan	Terapi gen mungkin dapat memperbaiki cacat gen	Pengobatan penyakit yang mendasarinya

Kondrodisplasia/osteokondrodisplasia adalah sekelompok penyakit heterogen secara klinis yang ditandai dengan kelainan pada pertumbuhan dan perkembangan tulang rawan artikular dan lempeng pertumbuhan. Beberapa CD/OCD menyebabkan perkembangan awal osteoartritis, yang secara klinis ditandai dengan perjalanan penyakit yang parah. Di antara penyakit-penyakit tersebut, penyakit-penyakit berikut dapat dibedakan:

• displasia spondyloepiphyseal (SED),
• Sindrom Stickler,
• displasia lutut,
• displasia epifisis multipel (MED),
• kondrodisplasia metafisis (MCD),
• beberapa displasia oto-spondylo-meta-epiphyseal (OSMED).

Displasia herediter yang ditandai dengan osteoartritis dini (menurut Williams CJ dan Jimenez SA, 1999)

Penyakit	Tempat	Jenis pewarisan	Gen yang bermutasi	Jenis mutasi
OA dini dengan SED onset lambat (OAR)*	12q13.1-q13.2	NERAKA	KOL 2A,	Substitusi, penyisipan, penghapusan basa
Sindrom Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	NERAKA	COL2A1	Penggantian basis, penyisipan
Sindrom Stickler (STL2)	6р21.3	NERAKA	KOL	Penyisipan, penghapusan
Sindrom Stickler	1 hal 21	NERAKA	KOL	Penggantian basis
Sindrom Wagner	12q13.1-q13.2	NERAKA	COUA,	Penggantian basis
OSMED	6р21.3	AR	KOL	Penggantian basis
Sindrom Marshall	1 hal 21	NERAKA	KOL	Menyisipkan
Displasia lutut	12q13.1-q13.2	NERAKA	KOL	Penyisipan, penghapusan
M3fl (EDM1)	19p13.1	NERAKA	KOMP	Penggantian basis
MED (EDM 2)	1p32.2-rZZ	NERAKA	KOL	Menyisipkan
MCD	6q21-q22.3	NERAKA	KOL	Substitusi basa, penghapusan
MCDJ Jansen	Zr21.2-R21.3	NERAKA	PTHR,	Penggantian basis

*Simbol lokus diberikan dalam tanda kurung; AD - dominan autosom; AR - resesif autosom.

Displasia spondyloepiphyseal

Displasia spondyloepiphyseal (SED) mencakup sekelompok penyakit heterogen dengan tipe pewarisan dominan autosomal, yang ditandai dengan perkembangan abnormal kerangka aksial dan perubahan parah pada epifisis tulang tubular panjang, yang sering menyebabkan dwarfisme. SED sering kali memiliki perjalanan klinis yang parah, disertai dengan pemendekan tubuh dan, pada tingkat yang lebih rendah, anggota badan.

Pada bentuk EDS yang muncul pada usia lanjut, fenotipnya sering kali sedikit berubah dan mungkin tidak muncul secara klinis hingga masa remaja, saat osteoartrosis parah berkembang. Deformitas tulang belakang lumbar dapat muncul sebagai penyempitan diskus intervertebralis, platyspondyly, dan kyphoscoliosis minor. Anomali epifisis pada sendi perifer dan perubahan degeneratif dini di dalamnya juga terdeteksi. Tanda kerusakan sendi perifer yang paling konstan adalah perataan permukaan artikular sendi pergelangan kaki dan lutut, serta perataan alur interkondilaris femur. Anomali kepala dan leher femur sering terdeteksi dengan perkembangan osteoartrosis sendi panggul, yang muncul pada masa remaja.

Karena kolagen tipe II merupakan komponen utama dari ECM tulang rawan hialin, telah disarankan bahwa gen yang mengkodekannya, COL1A, adalah penyebab EDS. Deskripsi pertama tentang hubungan genetik antara fenotipe osteoartritis dini yang terkait dengan EDS yang timbul lambat dan gen prokolagen tipe II, COL ₂ A, berasal dari tahun 1989 dan 1990. Laporan pertama tentang mutasi COL ₂ A pada kerabat dengan osteoartritis dini yang terkait dengan EDS yang timbul lambat melibatkan substitusi basa Arg519>Cys. Hingga saat ini, empat keluarga lagi dengan mutasi serupa telah diidentifikasi. Pada anggota keluarga lain dengan OA dini dan EDS ringan, substitusi basa Arg75>Cys ditemukan, meskipun fenotipe EDS pada anggota keluarga ini tidak mirip dengan fenotipe keluarga dengan substitusi arginin menjadi sistein pada posisi 519. Mutasi lain COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser juga ditemukan pada anggota keluarga dengan EDS. J. Spranger dkk. (1994) menggunakan istilah "kolagenopati tipe 11" untuk menggambarkan penyakit turunan jaringan tulang rawan dengan mutasi primer pada gen prokolagen tipe II COL1A.

Bentuk klasik sindrom Stickler

Bahasa Indonesia: Penyakit ini pertama kali dideskripsikan pada tahun 1965 oleh GB Stickler dan rekan-rekannya, yang menyebutnya artro-oftalmopati herediter. Sindrom yang dideskripsikan oleh GB Stickler ditandai dengan gangguan penglihatan dan penyakit sendi degeneratif berat, yang biasanya berkembang pada dekade ketiga atau keempat kehidupan. Penyakit ini merupakan kelainan dominan autosomal dengan insidensi sekitar 1 dari 10.000 kelahiran hidup. Presentasi klinisnya meliputi miopia, tuli progresif, celah langit-langit, hipoplasia mandibula (anomali Pierre-Robin), dan hipoplasia epifisis. Pada periode neonatal, radiografi pasien dengan sindrom Stickler menunjukkan epifisis yang membesar, terutama femur proksimal dan tibia distal. Selama pertumbuhan, displasia epifisis berkembang, yang dimanifestasikan oleh osifikasi epifisis yang tidak teratur dan perubahan degeneratif berikutnya.

Karena COL ₂ A diekspresikan dalam tulang rawan artikular dan badan vitreus bola mata, terjadinya sindrom Stickler dikaitkan dengan patologi gen ini. Namun, pemeriksaan beberapa keluarga dengan sindrom Stickler menunjukkan bahwa tidak semua keluarga memiliki penyakit yang terkait dengan COL ₂ A. Bentuk penyakit ini disebut sindrom Stickler tipe I (simbol lokus STL1).

Spektrum manifestasi klinis sindrom Stickler sangat bervariasi, dan beberapa fenotipe telah diidentifikasi hingga saat ini. Di antaranya adalah sindrom Wagner, yang ditandai dengan kerusakan bola mata yang dominan; OA pada sindrom Wagner hampir tidak pernah berkembang, meskipun mutasi gen COL ₂ A (substitusi basa Gly67>Asp) telah diidentifikasi pada pasien. Masih belum jelas mengapa mutasi COL tersebut hanya mengganggu fungsi badan vitreus dan tidak memengaruhi tulang rawan hialin.

Bentuk lain dari sindrom Stickler adalah apa yang disebut varian Belanda; ia dicirikan oleh semua manifestasi klasik sindrom tersebut kecuali gangguan penglihatan. HG Brunner dkk. (1994) menunjukkan bahwa fenotipe Belanda dari sindrom Stickler dikaitkan dengan mutasi pada gen COL,,A ₂: mutasi dominan adalah delesi 54 pasangan basa yang diikuti oleh delesi ekson. M. Sirko-Osadsa dkk. (1998) melaporkan famili lain, yang tidak terkait dengan famili yang dijelaskan oleh penulis sebelumnya, dengan fenotipe serupa dan mutasi pada gen COL,,A ₂ (delesi 27 pasangan basa), yang mengonfirmasi data HG Brunner dkk. (1994). Varian ini disebut sindrom Stickler tipe II (simbol lokus STL1).

Baru-baru ini, lokus ketiga sindrom Stickler diidentifikasi pada anggota keluarga dengan patologi vitreus dan retina yang secara fenotip berbeda secara signifikan dari perubahan yang diamati pada varian "klasik" sindrom tersebut. Mutasi pada gen COL2A| (substitusi basa Gly97>Val) ditemukan pada anggota keluarga ini. Tentu saja, deskripsi baru kasus fenotipe dan genotipe sindrom Stickler ini diperlukan untuk mengonfirmasi temuan AJ Richards et al.

Hubungan nosologis antara sindrom Marshall dan versi klasik sindrom Stickler telah dibahas sejak lama. Kini sindrom Marshall diklasifikasikan sebagai fenotipe terpisah terutama karena deformasi kerangka wajah yang lebih jelas, meskipun kerusakan pada sendi perifer serupa dengan yang terjadi pada sindrom Stickler tipe I. Pada sindrom Marshall, osteoartritis sendi lutut dan tulang belakang lumbosakral dimulai setelah 30 tahun. Penyebab sindrom ini adalah mutasi pada gen kolagen tipe IX COL _n A1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

OSMED

Fenotipe ini dideskripsikan dalam sebuah keluarga Belanda di mana perubahan degeneratif pada sendi yang menyerupai osteoartrosis muncul pada masa remaja dan terutama memengaruhi sendi pinggul, lutut, siku, dan bahu; fitur wajah yang aneh, lordosis lumbal yang meningkat, sendi interphalangeal yang membesar, dan gangguan pendengaran juga ditemukan, tetapi tidak ada anomali visual yang terdeteksi (Vikkula M. et al., 1995). Para peneliti menemukan mutasi pada gen yang mengkode rantai _a2 kolagen tipe II COL,, _A2.

Displasia lutut

Ditandai dengan pemendekan batang tubuh dan anggota badan, perataan wajah dan pangkal hidung, eksoftalmus, dan kelainan sendi yang parah. Pada pasien dengan sindrom Kniest, sendi, yang biasanya besar sejak lahir, terus membesar pada masa kanak-kanak dan awal remaja. Mereka juga sering mengalami miopia, gangguan pendengaran, celah langit-langit, dan kaki pengkor; sebagian besar pasien mengalami perubahan degeneratif yang parah sejak dini, terutama pada sendi lutut dan pinggul. Radiografi tulang belakang menunjukkan perataan dan pemanjangan yang signifikan pada badan vertebra dan platyspondyli. Tulang tubular yang panjang mengalami deformasi seperti halter, dan osifikasi epifisis berlangsung lambat. Pada sendi tangan, epifisis menjadi rata dan ruang sendi menyempit. Tulang rawan artikular lunak, elastisitasnya berkurang; secara histologis, kista besar ditemukan di dalamnya (gejala "keju Swiss"). Sindrom Kniest disebabkan oleh mutasi pada gen prokolagen tipe II COb2A1.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Displasia epifisis multipel (MED)

Kelompok penyakit heterogen yang ditandai dengan perkembangan abnormal lempeng pertumbuhan tulang panjang, serta osteoartritis berat awal (yang muncul pada masa kanak-kanak) yang memengaruhi sendi aksial dan perifer (paling sering sendi lutut, pinggul, bahu, dan tangan). Secara klinis, MED memanifestasikan dirinya sebagai nyeri dan kekakuan pada sendi, perubahan gaya berjalan. Pasien dengan MED juga memiliki perubahan minimal pada tulang belakang (berbagai tingkat perataan badan vertebra), terkadang tulang belakang tetap utuh. Perawakan pendek pasien juga merupakan karakteristik, meskipun dwarfisme jarang berkembang. Organ visual tidak terpengaruh. MED mencakup beberapa varian, misalnya, fenotipe Fairbanks dan Ribbing.

MED diwariskan secara dominan autosomal dengan tingkat penetrasi yang bervariasi. Karena ciri khas MED adalah anomali lempeng pertumbuhan epifisis, telah disarankan bahwa displasia ini disebabkan oleh cacat pada gen yang mengkode makromolekul tulang rawan lempeng pertumbuhan. Ternyata setidaknya ada tiga lokus yang dikaitkan dengan fenotipe MED. Studi oleh EJ Weaver dkk. (1993), JT Hecht dkk. (1992) mengecualikan gen kolagen tipe II dan VI, protein inti proteoglikan, dan protein ikat tulang rawan dari daftar "penyebab" MED. (1994) menemukan hubungan antara MED, serta sindrom pseudoachondroplasia yang terkait secara klinis, dan daerah perisentromerik kromosom 19. Penelitian selanjutnya mengidentifikasi mutasi pada gen yang mengkode protein matriks oligomerik tulang rawan (OMMP) pada tiga pasien dengan MED (simbol lokus EDM1). Karena ketiga mutasi terjadi pada daerah gen yang mengkode domain pengikat kalsium OMMP, kemungkinan besar fungsi pengikat kalsium dari protein ini penting untuk perkembangan normal tulang rawan lempeng pertumbuhan.

MD Briggs dkk. (1994) melaporkan sebuah keluarga Belanda dengan fenotipe MED yang dikaitkan dengan daerah kromosom 1 yang mengandung salah satu gen kolagen tipe IX, COL1A1 (simbol _{lokus EDM 2). Khususnya, mutasi yang ditemukan adalah bukti pertama tentang peran kolagen tipe IX, yang terlokalisasi pada permukaan fibril kolagen II, dalam menjaga integritas tulang rawan hialin. M. Deere dkk. (1995) menunjukkan bahwa fenotipe Fairbanks tidak dikaitkan secara genetik dengan lokus EDM atau EDM2}, yang mengonfirmasi heterogenitas MED.

Kondrodisplasia metafisis (MCD)

Kelompok penyakit keturunan tulang rawan hialin yang heterogen (lebih dari 150 jenis telah dijelaskan), yang secara klinis bermanifestasi sebagai osteoartrosis dini. MHD ditandai dengan perubahan pada metafisis tulang. Secara klinis, penyakit ini bermanifestasi sebagai perawakan pendek, anggota tubuh pendek, tulang kering melengkung, dan gaya berjalan seperti bebek. Pasien dengan MHD juga menunjukkan tanda-tanda kerusakan pada sistem lain (misalnya, sistem kekebalan dan pencernaan). Disorganisasi tulang rawan lempeng pertumbuhan diamati, yang secara histologis memanifestasikan dirinya sebagai kelompok kondrosit yang berproliferasi dan hipertrofi yang dikelilingi oleh septa yang menebal dan matriks yang tidak teratur, serta penetrasi tulang rawan yang tidak mengalami kalsifikasi ke dalam tulang subkondral.

Sindrom Jansen, Schmid, dan McKusick merupakan MHD yang paling banyak dipelajari. Sindrom-sindrom tersebut serupa dalam hal ciri-ciri anomali rangka, tetapi berbeda dalam hal tingkat keparahan (sindrom Jansen-sindrom McKusick-sindrom Schmid). Sindrom Schmid (simbol lokus MCDS) adalah yang paling umum, yang diwariskan secara dominan autosom. Secara radiologis, sindrom tersebut dimanifestasikan oleh coxa vara, pemendekan dan kelengkungan tulang tubular, deformasi metafisis berbentuk cawan (lebih jelas di bagian proksimal daripada di bagian distal femur). Perubahan yang paling jelas terlihat pada lempeng pertumbuhan tulang tubular panjang.

Setidaknya 17 jenis mutasi gen kolagen X telah dideskripsikan pada pasien dengan sindrom Schmid. Kolagen X diekspresikan dalam kondrosit hipertrofi pada lempeng pertumbuhan dan mungkin terlibat dalam proses osifikasi. Dengan demikian, mutasi pada gen kolagen X COb2A1 adalah penyebab paling mungkin dari sindrom Schmid.

Anak-anak dengan sindrom Jansen memiliki hiperkalsemia, peningkatan kadar fosfat urin, dan penurunan kadar hormon paratiroid (PTH) dan peptida terkait PT. Kelainan yang terakhir mungkin bertanggung jawab atas perkembangan sindrom Jansen. Pada tahun 1994, AS Karaplis dan rekan penulis menerbitkan hasil studi asli. Setelah gangguan gen yang mengkode peptida terkait PT dalam sel induk embrionik tikus, tikus dengan defisiensi alel ini mati segera setelah lahir. Mereka ditemukan memiliki kelainan dalam perkembangan tulang subkondral, gangguan pertumbuhan tulang rawan, dan penurunan proliferasi kondrosit. Pada tahun 1995, E. Schipani dan rekan penulis melaporkan mutasi heterozigot pada gen reseptor PTH pada pasien dengan sindrom Jansen. Mutasi tersebut terdiri dari substitusi basa Gys223>Arg, yang menyebabkan akumulasi cAMP; Ini berarti bahwa asam amino histidin pada posisi 223 memainkan peran penting dalam transmisi sinyal. Kemudian, E. Schipani et al. (1996) melaporkan tiga pasien lain dengan sindrom Jansen, dua di antaranya memiliki mutasi serupa, dan yang ketiga memiliki substitusi TrА10>Рrо.

Osteoartritis umum primer

Bentuk osteoartritis herediter yang paling umum adalah osteoartritis generalisata primer (PGOA), yang pertama kali dijelaskan sebagai nosologi terpisah oleh JH Kellgren dan R. Moore pada tahun 1952. Secara klinis, osteoartritis generalisata primer ditandai dengan munculnya nodus Bouchard dan Heberden, lesi poliartikular. Osteoartritis generalisata primer ditandai dengan timbulnya manifestasi osteoartritis lebih awal dan perkembangannya yang cepat. Secara radiologis, osteoartritis generalisata primer tidak berbeda dengan osteoartritis non-herediter. Meskipun masalah etiopatogenesis osteoartritis generalisata primer masih diperdebatkan, penelitian menunjukkan peran penting predisposisi herediter dalam terjadinya dan perkembangan osteoartritis generalisata primer.

Dengan demikian, JH Kellgren et al. (1963) menemukan nodus Boucharay-Heberden pada 36% saudara laki-laki dan 49% saudara perempuan, sementara pada populasi umum angka-angka ini masing-masing adalah 17 dan 26%. Pada individu dengan osteoartritis umum primer, haplotipe HLA A1B8 dan isoform MZ dari a1-antitripsin lebih sering terdeteksi. Dalam sebuah studi klasik yang melibatkan saudara kembar, TD Spector et al. (1996) melakukan radiografi sendi lutut dan sendi tangan pada 130 saudara kembar monozigot dan 120 saudara kembar perempuan fraternal untuk perubahan karakteristik osteoartritis. Ternyata konkordansi tanda-tanda radiografi osteoartritis dari semua lokalisasi adalah 2 kali lebih tinggi pada saudara kembar monozigot dibandingkan dengan saudara kembar fraternal, dan kontribusi faktor genetik berkisar antara 40 hingga 70%. Sebuah studi tentang osteoartritis nodular oleh GD Wright et al. (1997) menunjukkan timbulnya penyakit lebih awal, tingkat keparahannya tinggi, dan korelasi negatif antara usia timbulnya penyakit pada pasien dan usia konsepsi orang tuanya.

Di antara artropati terkait kristal, pengendapan kristal asam urat dan kristal yang mengandung kalsium dalam rongga sendi memiliki kecenderungan familial.

Artropati herediter yang berhubungan dengan kristal (menurut Williams CJ dan Jimenez SA, 1999)

Penyakit	Tempat	Jenis pewarisan	Gen yang bermutasi	Jenis mutasi
Asam Urat (HPRT)*	Xq27	Terkait kromosom X	HPRT1	Substitusi basa, penghapusan
Asam urat (PRPS)	Xq22-q24	Terkait kromosom X	PRPS1	Penggantian basis
Artropati pirofosfat primer (CCAL1)	5R15.1-R15.2	NERAKA	....	....
Artropati pirofosfat dini yang terkait dengan 0A (CCAL2)	8q	NERAKA	....	....

*Simbol lokus diberikan dalam tanda kurung; AD – dominan autosom.

Pada tahun 1958, D. Zintann S. Sitaj menyajikan deskripsi klinis dari suatu patologi yang mereka sebut "kondrokalsinosis" pada 27 pasien. Sebagian besar pasien berasal dari lima keluarga, yang menunjukkan adanya komponen keturunan dalam etiopatogenesis penyakit tersebut. Kemudian, D. McCarty dan JL Hollander (1961) melaporkan dua pasien yang diduga menderita asam urat dengan pengendapan kristal nonurat di rongga sendi. Pemeriksaan sinar-X menunjukkan kalsifikasi abnormal pada tulang rawan hialin di banyak sendi.

Secara radiografis, penyakit pengendapan kristal kalsium pirofosfat dihidrat, atau artropati pirofosfat, menyerupai OA sporadis, tetapi lebih sering menyerang sendi yang tidak khas untuk bentuk osteoartrosis umum (misalnya, sendi lutut metakarpofalangeal, skafora, patellofemoral). Pada artropati pirofosfat, kista tulang subkondral lebih sering terbentuk. Meskipun dalam kebanyakan kasus, kondrokalsinosis terjadi sebelum manifestasi osteoartrosis sekunder, pada beberapa individu penyakit ini dapat dimulai sebagai osteoartrosis idiopatik, yang disertai dengan gangguan metabolik (hemokromatosis, hiperparatiroidisme, hipomagnesemia, dll.).

Kemungkinan besar, perubahan struktural dalam ECM tulang rawan artikular menyebabkan pengendapan kristal kalsium pirofosfat dihidrat. AO Bjelle (1972, 1981) menemukan penurunan kandungan kolagen dan fragmentasi serat kolagen di zona tengah matriks tulang rawan artikular anggota keluarga Swedia dengan artropati pirofosfat. Karena area ini tidak mengandung kristal, penulis menyarankan bahwa anomali matriks yang dijelaskan dapat menjadi predisposisi pengendapannya dan perkembangan perubahan degeneratif pada sendi. Berdasarkan studi kasus artropati pirofosfat sporadis, K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) menyimpulkan bahwa kondrokalsinosis disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkode protein ECM. CJWilliams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) menemukan mutasi heterozigot COL ₂ A, (substitusi basa Argl5>Cys) pada anggota keluarga besar dengan fenotipe klinis osteoartritis dini yang parah disertai ankilosis, perkembangan displasia spondilopifisis yang lambat, dan kondrokalsinosis pada tulang rawan hialin dan fibro. Akan tetapi, ternyata pada anggota keluarga ini, kondrokalsinosis bersifat sekunder akibat OA.

Telah dikemukakan pula bahwa komponen anorganik dari ECM berkontribusi terhadap pembentukan kristal. Misalnya, hipomagnesemia menyebabkan kondrokalsinosis dengan menghambat enzim pirofosfatase, yang pada gilirannya mengurangi pelarutan kristal. Kadar fosfat anorganik yang tinggi telah ditemukan dalam cairan sinovial pasien dengan artropati pirofosfat. Pengamatan ini dan pengamatan lainnya menunjukkan bahwa pasien dengan artropati pirofosfat memiliki kelainan lokal metabolisme pirofosfat. Enzim nukleosida trifosfat pirofosfohidrolase telah dijelaskan, yang mungkin terlibat dalam pembentukan kristal pirofosfat di area pengendapannya di ECM. Kadar enzim yang tinggi ini telah ditemukan dalam kasus artropati pirofosfat sporadis, tetapi kelainan ini belum diamati dalam bentuk penyakit familial (Ryan LM et al., 1986). Namun, ketika membudidayakan fibroblas dan limfoblas dari pasien dengan artropati pirofosfat familial, peningkatan kandungan fosfat anorganik terdeteksi, yang juga mengonfirmasi asumsi tentang peran gangguan dalam metabolisme pirofosfat lokal dalam patogenesis penyakit.

Dalam beberapa tahun terakhir, berbagai upaya telah dilakukan untuk mengidentifikasi gen yang "bersalah" atas terjadinya kasus familial artropati pirofosfat. Dengan demikian, analisis materi genetik yang diperoleh dari anggota keluarga besar dengan artropati pirofosfat (Maine, AS), yang di dalamnya kondrokalsinosis berkembang sekunder akibat osteoartrosis nondisplastik yang parah dan berkembang pesat, menyingkirkan hubungan antara penyakit tersebut dan lokus COL _2. Akan tetapi, penulis studi ini menemukan hubungan antara fenotipe artropati pirofosfat yang diteliti dan lokus yang terletak pada lengan panjang kromosom 8 (simbol lokus CCAL). AG Hughes dkk. (1995) menemukan hubungan antara fenotipe kondrokalsinosis primer dalam keluarga dari Inggris dan lokus CCAL1, yang terlokalisasi pada lengan pendek kromosom 5 di wilayah 5p15. Menurut CJ Williams dkk. (1996), lokus CCAL1 pada anggota keluarga Argentina dengan artropati pirofosfat terletak agak lebih proksimal daripada kasus sebelumnya, di wilayah 5p15.1. Genotipe serupa ditemukan pada anggota keluarga dari Prancis.

Dengan demikian, data dari penelitian yang dijelaskan menunjukkan bahwa bentuk familial artropati pirofosfat adalah penyakit heterogen secara klinis dan genetik, yang dapat disebabkan oleh mutasi pada setidaknya tiga gen yang berbeda.