Aspek genetik dan metabolik dari patogenesis osteoartritis

Peran faktor mekanis dalam patogenesis osteoarthritis tidak diragukan lagi, namun ada beberapa data meyakinkan bahwa beberapa bentuk osteoartritis diwarisi menurut hukum Mendel. Osteoarthropathies turunan dapat dibagi menjadi:

• osteoarthrosis umum primer (PGOA),
• arthropathies terkait kristal,
• osteoarthritis prematur karena osteochondrodysplasia turun-temurun.

Pada tahun 1803 W. Heberden menggambarkan "simpul yang sedikit padat, seukuran kacang kecil" di permukaan belakang sendi interphalangeal distal tangan. Fitur ini, menurut penulis, membedakan osteoarthritis dari penyakit sendi lainnya, termasuk asam urat. J. Hayagarth (1805) memperluas deskripsi klinis simpul Geberden, mencatat hubungan mereka yang sering terjadi dengan arthrosis lokalisasi lainnya. Bouchard lebih jauh menggambarkan simpul serupa pada permukaan dorsal sendi interphalangeal proksimal tangan. Dengan menggunakan istilah "Heberden and Bushard nodes", W. Osier berbagi "arthritis hipertrofik" dan "deforming arthritis" (1909). Pada tahun 1953, RM Stecher dan H. Hersh menemukan distribusi simpul Heberden di antara anggota keluarga dan menyimpulkan bahwa mereka diwarisi secara dominan autosomal. Setelah penemuan RM Stecher dan H. Hersh, penelitian tersebut mengungkapkan hubungan nodus Geberden dan Bushard dengan lesi degeneratif pada sendi lainnya. Berdasarkan pemeriksaan klinis saat ini dan pengetikan HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence dan rekan penulis (1983) mengemukakan adanya pewarisan poligenik, bukan cacat satu gen tunggal.

Spektrum fenotipik osteoartritis turun-temurun sangat bervariasi dari bentuk ringan yang nyata secara klinis setelah mencapai usia dewasa, hingga bentuk yang sangat parah yang terwujud di masa kanak-kanak. Secara tradisional, semua bentuk ini telah diklasifikasikan sebagai osteoartritis sekunder. Sekarang diketahui bahwa penyebab beberapa fenotipe ini adalah mutasi gen yang mengkodekan makromolekul ECM pada tulang rawan artikular, yang melanggar integritas matriks kartilago, serta regulasi proliferasi dan ekspresi gen chondrocyte. Penyakit keturunan ini mewakili subkelompok osteoartritis tertentu, yang berbeda dengan osteoartritis sekunder.

Perbedaan antara osteoartritis turun-temurun dan sekunder (menurut Williams CJ dan Jimenez SA, 1999)

	Osteoartritis bawaan	Osteoartritis sekunder
Etiologi	Mutasi gen dinyatakan dalam kartilago artikular	Berbagai penyakit turun temurun dan didapat
Patogenesis	Kerusakan komponen struktural atau fungsional tulang rawan artikular	Manifestasi sekunder dari penyakit ini, tidak selalu hanya mempengaruhi tulang rawan artikular
Pengobatan	Kemungkinan terapi gen untuk koreksi gen cacat	Pengobatan penyakit yang mendasari

Chondrodysplasia / osteochondrodysplasia - sekelompok penyakit klinis heterogen yang ditandai dengan anomali pertumbuhan dan perkembangan tulang rawan artikular dan plat pertumbuhan. Beberapa HD / OXD menyebabkan perkembangan awal osteoarthritis, yang secara klinis ditandai dengan jalan yang parah. Diantaranya, penyakit berikut bisa dibedakan:

• spondyloepiphysial dysplasia (SED),
• sindrom Stickler,
• dysplasia,
• beberapa displasia epifisis (MED),
• chondrodysplasia metafisik (MHD),
• beberapa dysplasia oto-spondylo-metaepiphysial (OSMED).

Displasia herediter yang ditandai dengan onset awal osteoarthritis (menurut Williams CJ dan Jimenez SA, 1999)

Penyakit	Locus	Jenis pewarisan	Gen bermutasi	Tipe mutasi
OA awal dengan onset terlambat SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	DARI	COL 2 A,	Pergantian dasar, penyisipan, penghapusan
Sindrom Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	DARI	COL2A1	Penggantian alas, penyisipan
Sindrom Stickler (STL2)	6r21.3	DARI	COLA	Penyisipan, Penghapusan
Sindrom Stickler	1р21	DARI	COLA	Ganti alasnya
Sindrom Wagner	12q13.1-q13.2	DARI	COUA,	Ganti alasnya
OSMED	6r21.3	AR	COLA	Ganti alasnya
Marshall Syndrome	1р21	DARI	COLA	Sisipkan
Displasia diare	12q13.1-q13.2	DARI	COLA	Penyisipan, Penghapusan
M3fl (EDM1)	1913.1	DARI	COMP	Ganti alasnya
BIP (EDM 2)	1р32.2-rZZ	DARI	COLA	Sisipkan
MHD Schmid (MCDS)	6q21-q22.3	DARI	COLA	Pergantian dasar, penghapusan
MXD Yansena (MCDJ)	X21.221.3	DARI	PTHR,	Ganti alasnya

* Dalam tanda kurung adalah simbol lokus; AD - autosomal dominan; AR resesif autosomal.

Displasia spondyloepiphysial

Spondiloepifizialnye displasia (DMS) termasuk kelompok heterogen penyakit dengan pewarisan dominan autosomal yang ditandai dengan perkembangan abnormal dari kerangka aksial dan perubahan berat epiphyses tulang panjang, sering menyebabkan dwarfisme. Seringkali, SED secara klinis sulit untuk dilanjutkan, disertai dengan pemendekan tubuh dan sedikit anggota badan.

Dalam bentuk SED yang bermanifestasi di usia lanjut, fenotipnya seringkali sedikit berubah dan mungkin tidak muncul secara klinis sampai masa remaja, ketika osteoarthritis parah berkembang. Deformasi pada tulang belakang lumbar dapat dimanifestasikan oleh penyempitan cakram intervertebralis, platipondylia dan kyphoscoliosis yang tidak signifikan. Juga, ada anomali epifisis pada sendi perifer dan perubahan degeneratif dini di dalamnya. Tanda yang paling konstan dari lesi sendi perifer adalah perataan permukaan artikular pada pergelangan kaki dan sendi lutut, serta perataan alur intercondylar femur. Seringkali ada anomali kepala dan leher femur dengan perkembangan osteoarthrosis sendi panggul, diwujudkan pada masa remaja.

Karena kolagen tipe II adalah komponen utama HCM tulang rawan hialin, disarankan agar penyebab EDS adalah gen COL1A yang mengkodekannya. Deskripsi pertama dari hubungan genetik antara fenotip osteoarthritis awal terkait dengan memanifestasikan akhir SED, dan jenis prokolagen gen II COL ₂ A, berlaku untuk tahun 1989 dan 1990 pertama kali dilaporkan mutasi COL ₂ A, dengan kerabat dengan osteoarthritis awal terkait dengan memanifestasikan akhir SED , prihatin penggantian basis Arg519> Cys. Sampai saat ini, empat keluarga dengan mutasi serupa telah diidentifikasi. Anggota keluarga lain dengan OA awal dan mudah mengalir EDS terdeteksi substitusi dasar Arg75> Cys, meskipun SED-fenotipe pada anggota keluarga ini tidak mirip dengan fenotip dari keluarga dengan penggantian arginin menjadi sistein pada posisi 519. Para wakil dari keluarga dengan EDS juga menemukan mutasi lainnya COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) menggunakan istilah "jenis 11 kollagenopatii" untuk menggambarkan penyakit keturunan tulang rawan primer mutasi tipe II COL1A gen prokolagen.

Bentuk klasik dari sindrom Stickler

Ini pertama kali dijelaskan pada tahun 1965 oleh GB Stickler dan rekan penulis, yang menyebutnya arthro-ophthalmopathy turun temurun. Sindrom GB yang digambarkan oleh sindrom ini ditandai dengan kerusakan organ penglihatan dan penyakit sendi degeneratif yang parah, yang biasanya berkembang pada dekade ketiga atau keempat. Ini adalah penyakit dominan autosomal, prevalensinya sekitar 1 per 10 ribu bayi baru lahir. Gambaran klinis penyakit ini meliputi miopia, tuli progresif, langit-langit sumbing, hipoplasia rahang bawah (anomali rahang Pierre-Robin) dan hipoplasia epifisis. Pada periode neonatal pada radiografi pasien dengan sindrom Stickler, ada epifisis yang membesar, terutama tibia femoralis dan tibia distal. Dalam proses pertumbuhan, displasia epifisis berkembang, yang memanifestasikan dirinya dalam ketidakteraturan osifikasi epifisis dan perubahan degeneratif selanjutnya.

Karena COL ₂ A dinyatakan dalam tulang rawan artikular dan tubuh vitreous bola mata, penampilan sindrom Stickler dikaitkan dengan patologi gen ini. Namun, sebuah survei terhadap beberapa keluarga dengan sindrom Stickler menunjukkan bahwa tidak semua keluarga memiliki penyakit yang terkait dengan COL ₂ A. Bentuk penyakit ini disebut sindrom tipe I pada Stickler (simbol lokus STL1).

Spektrum manifestasi klinis sindrom Stickler sangat bervariasi, saat ini beberapa fenotipe telah diidentifikasi. Diantaranya - sindrom Wagner, yang ditandai dengan prevalensi kekalahan bola mata; OA dalam sindrom Wagner sebenarnya tidak berkembang, walaupun mutasi gen COL ₂ A, (penggantian basis Gly67> Asp) terungkap pada pasien . Masih belum jelas mengapa mutasi seperti itu hanya berkompromi dengan fungsi tubuh vitreous dan tidak mempengaruhi tulang rawan hialin.

Bentuk sindrom Stickler lainnya adalah varian Belanda yang disebut; Hal ini ditandai dengan semua manifestasi klasik sindrom ini kecuali kerusakan pada organ penglihatan. HG Brunner et al (1994) menunjukkan bahwa Belanda Stickler sindrom fenotip terkait dengan mutasi gen COL, A ₂ : mutasi yang dominan adalah penghapusan 54 pasangan basa diikuti dengan penghapusan ekson M.Sirko-Osadsa et al (1998) melaporkan keluarga lain dijelaskan terkait dengan penulis sebelumnya, dengan fenotip yang sama dan mutasi gen COL, dan ₂ (penghapusan 27 pasangan basa), yang mendukung data HG Brunner et al (1994). Varian ini disebut tipe II sindrom Stickler (simbol lokus STL1).

Baru-baru ini, lokus ketiga sindrom Stickler ditemukan pada anggota keluarga dengan patologi vitreous dan retina, yang secara fenotipik berbeda secara signifikan dari perubahan yang diamati pada versi sindrom "klasik". Perwakilan keluarga ini menemukan mutasi gen COL2A (substitusi basis Gly97> Val). Tentu saja, untuk mengkonfirmasi temuan AJ Richards dan rekan penulis, deskripsi baru tentang kasus fenotipe dan genotipe sindrom Stickler diperlukan.

Untuk waktu yang lama, isu hubungan nosologis sindrom Marshall dan versi klasik dari sindrom Stickler telah dibahas. Sekarang sindrom Marshall diklasifikasikan sebagai fenotip terpisah terutama karena adanya deformasi kerangka wajah yang lebih jelas, walaupun kerusakan sendi perifer serupa dengan sindrom Tipe I. Pada sindrom Marshall, osteoarthritis pada sendi lutut dan tulang belakang lumbosakral dimulai setelah 30 tahun. Penyebab sindrom ini adalah mutasi gen kolagen IX tipe COL _n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

OSMED

Fenotip ini digambarkan dalam keluarga Belanda yang anggotanya mengalami perubahan sendi degeneratif yang menyerupai osteoarthritis pada masa remaja dan terutama dipengaruhi sendi pinggul, lutut, siku dan bahu; Selain itu, fitur wajah aneh, peningkatan lordosis lumbal, peningkatan sendi interphalangeal, ketulian, namun tidak ada kelainan pada organ visual (Vikkula M. Et al., 1995). Para peneliti menemukan mutasi gen yang mengkodekan rantai ₂ kolagen tipe II COL ,, A ₂.

Displasia diare

Hal ini ditandai dengan pemendekan trunk dan ekstremitas, perataan wajah dan belakang hidung, exophthalmos dan anomali parah pada persendian. Pada pasien dengan sindrom Knin, persendian, biasanya besar sejak lahir, terus meningkat di masa kanak-kanak dan awal masa remaja. Mereka juga sering bisa mendeteksi miopia, gangguan pendengaran, langit-langit sumbing, kaki pengkor; Sebagian besar pasien mengalami perubahan degeneratif dini yang parah, terutama yang diungkapkan pada sendi lutut dan pinggul. Pada ronggaogram tulang belakang, rangsangan rektum pada badan vertebra, platipondylia, terdeteksi. Tulang tubular panjang mengalami deformasi sebagai dumbbell, pengerasan epifisis melambat. Di persendian tangan, epifisis diratakan dan persendian sendi menyempit. Tulang rawan artikular lunak, elastisitasnya berkurang; Secara histologis, kista besar (gejala "keju Swiss") ditemukan di dalamnya. Penyebab sindrom Knyst adalah mutasi gen procollagen II tipe COb2A1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Beberapa displasia epifisis (MED)

Sebuah kelompok heterogen penyakit yang ditandai dengan perkembangan abnormal dari piring pertumbuhan tulang panjang, serta awal (memanifestasikan di masa kanak-kanak) osteoarthritis yang parah yang mempengaruhi baik aksial dan sendi perifer (biasanya lutut, pinggul, bahu dan sendi tangan). Secara klinis, MEDs dimanifestasikan oleh rasa sakit dan kekakuan pada persendian, perubahan gaya berjalan. Pasien dengan DER juga memiliki sedikit perubahan dari kolom vertebral (berbagai tingkat perataan badan vertebral), terkadang tulang belakangnya utuh. Pertumbuhan rendah pasien juga bersifat khas, meski dwarfisme jarang berkembang. Organ penglihatan tidak terpengaruh. DER mencakup beberapa varian, misalnya fenotipe Ferbanks and Ribbing.

MED diwariskan dalam tipe dominan autosom dengan berbagai tingkat penetrasi. Karena ciri khas MED adalah anomali dari lempeng pertumbuhan epifisis, telah disarankan bahwa penyebab displasia ini adalah cacat gen yang mengkodekan makromolekul tulang rawan pertumbuhan. Ternyata setidaknya tiga lokus dikaitkan dengan fenotipe DER. Penelitian E.J. Weaver et al. (1993), JT Hecht dkk (1992) mengecualikan gen kolagen tipe II dan VI, protein inti proteoglikan dan tulang rawan konektif dari daftar "penyebab" EDR. JT Hecht dkk (1993), R. Oehelmann dkk (1994) menemukan hubungan antara EDR, serta sindrom pseudochondroplasia yang serupa secara klinis, dan daerah pericentromeric kromosom ke-19. Studi selanjutnya mengidentifikasi mutasi gen yang mengkodekan protein matriks oligomer tulang rawan (OMPC) pada tiga pasien dengan EDR (simbol lokus EDM1). Karena ketiga mutasi terjadi di wilayah gen yang mengkode domain pengikatan kalsium OMPH, mungkin fungsi pengikat kalsium dari protein ini yang melekat pada perkembangan normal tulang rawan pelat pertumbuhan.

MD Briggs dan rekan penulis (1994) melaporkan sebuah keluarga dari Belanda yang fenotipe MED-nya dikaitkan dengan lokasi kromosom pertama yang mengandung salah satu gen kolagen COL1A1 tipe IX (simbol lokus EDM ₂ ). Perlu dicatat bahwa mutasi yang ditemukan adalah bukti pertama peran kolagen tipe IX yang dilokalisasi pada permukaan fibril kolagen II dalam menjaga integritas tulang rawan hialin. M. Deere dan rekan penulis (1995) menunjukkan bahwa fenotipe Ferbanks tidak terkait secara genetis dengan lokus EDM atau lokus EDM ₂, yang menegaskan heterogenitas MED.

Metafisik chondrodysplasia (MHD)

Kelompok heterogen (dijelaskan lebih dari 150 jenis) penyakit tulang rawan hialin, yang secara klinis dimanifestasikan oleh osteoarthritis awal. KIA ditandai dengan perubahan tulang metafisis. Secara klinis, mereka dimanifestasikan oleh pertumbuhan rendah, memperpendek tungkai, lengkungan kaki, gaya berjalan "bebek". Juga, pasien dengan MHD menunjukkan tanda-tanda kerusakan pada sistem lain (misalnya, sistem kekebalan dan pencernaan). Disorganisasi diamati lempeng pertumbuhan tulang rawan yang cluster histologis jelas menjamur dan kondrosit hipertrofi, dikelilingi oleh septa menebal dan matriks tidak teratur, dan penetrasi nekaltsifitsirovannogo tulang rawan pada tulang subchondral.

Sindrom Jansen, Schmid dan McCusick adalah MHD yang paling banyak dipelajari. Mereka mirip dengan ciri anomali kerangka, namun berbeda dalam tingkat keparahan (sindrom Jansen-sindrom McKusick-Schmid). Yang paling umum adalah sindrom Schmid (simbol lokus MCDS), yang diwarisi oleh tipe dominan autosomal. Sindroma sinar-X diwujudkan dengan coxa vara, shortening dan kelengkungan tulang tubular, deformasi seperti gelas metafisis (lebih menonjol pada proksimal daripada di femur distal). Perubahan yang paling menonjol diamati pada pelat pertumbuhan tulang tubular yang panjang.

Setidaknya 17 mutasi berbeda dari gen kolagen tipe X dijelaskan pada pasien dengan sindrom Schmid. Tipe kolagen X diekspresikan dalam chondrocytes hipertrofi pelat pertumbuhan dan, mungkin, berpartisipasi dalam proses osifikasi. Dengan demikian, mutasi tipe gen kolagen-encoding X dari COb2A1 adalah penyebab paling umum sindrom Schmid.

Anak-anak dengan sindrom Jansen memiliki hiperkalsemia, serta peningkatan kadar fosfat dalam urin, penurunan tingkat hormon paratiroid (PG) dan peptida terkait-PG. Dengan anomali yang terakhir, mungkin, munculnya sindrom Jansen. Pada tahun 1994, AS Karaplis dan rekan penulis menerbitkan hasil penelitian asli. Setelah gen yang mengkodekan peptida terkait PG pada sel induk embrio tikus hancur, tikus yang kekurangan alel ini segera meninggal setelah lahir. Mereka mengalami anomali dalam pengembangan tulang subchondral, sebuah pelanggaran terhadap pertumbuhan tulang rawan, dan penurunan proliferasi kondrosit. Pada tahun 1995, E. Schipani dan rekan penulis melaporkan mutasi heterozigot gen reseptor peptida terkait-PG pada pasien dengan sindrom Jansen. Mutasi tersebut terdiri dari penggantian basis Gys223> Arg, yang menyebabkan akumulasi cAMP; Ini berarti bahwa asam amino histidin pada posisi 223 memainkan peran penting dalam transmisi sinyal. Kemudian E. Schipani dan rekan penulis (1996) melaporkan tiga pasien sindrom Jansen lainnya, dua di antaranya memiliki mutasi yang sama, dan yang ketiga memiliki substitusi TruA10> Pro .

Osteoarthritis umum primer 

Bentuk yang paling sering turun-temurun osteoarthritis umum utama adalah osteoarthritis (Afrika Mining Partnership), yang pertama kali digambarkan sebagai Nosologi terpisah JH Kellgren R. Moore dan pada tahun 1952 The klinis utama umum osteoarthritis karakteristik penampilan Bouchard node dan Heberden, lesi polyarticular. Osteoarthritis umum primer ditandai dengan onset awal manifestasi osteoartritis dan perkembangannya yang cepat. Osteoarthritis umum primer secara radiologis tidak berbeda dengan osteoarthritis non-turun-temurun. Terlepas dari kenyataan bahwa pertanyaan tentang etiopatogenesis osteoarthritis umum utama masih dibahas, penelitian telah menunjukkan peran penting dari kecenderungan genetik dalam terjadinya dan perkembangan osteoarthritis umum primer.

Dengan demikian, JH Kellgren dan rekan penulis (1963) menemukan simpul Busarai Geberden pada 36% kerabat laki-laki dan 49% saudara perempuan, sedangkan pada populasi umum, angka tersebut masing-masing 17 dan 26%. Pada orang dengan osteoarthrosis generalisata primer, haplotipe HLA A1B8 dan isoform MZ dari a1-antitrypsin lebih sering terdeteksi. Dalam sebuah studi klasik yang melibatkan anak kembar, TD Spector dan rekan penulis (1996) melakukan radiografi sendi lutut dan persendian lengan pada 130 kembar kembar tunggal dan 120 kembar kembar karena adanya perubahan karakteristik osteoartritis. Ternyata konkordansi tanda X-ray osteoarthritis dari semua lokalisasi 2 kali lebih tinggi pada kembar monozigot dibandingkan dengan bipartisans, dan kontribusi faktor genetik berkisar antara 40 sampai 70%. Dalam studi osteoarthritis nodular yang dilakukan oleh GD Wright dan rekan penulis (1997), onset awal penyakit ini, tingkat keparahan yang tinggi dan korelasi negatif antara onset penyakit pada pasien dan usia pembuahan mereka oleh orang tua ditunjukkan.

Di antara arthropathies terkait kristal, pengendapan kristal asam urat dan kristal yang mengandung kalsium di rongga sendi memiliki kecenderungan keluarga.

Artropati terkait kristal herediter (menurut Williams, C.J. Dan Jimenez SA, 1999)

Penyakit	Locus	Jenis pewarisan	Gen bermutasi	Tipe mutasi
Gout (HPRT) *	Xq27	Terkait dengan kromosom X	HPRT1	Pergantian dasar, penghapusan
Gout (PRPS)	Xq22-q24	Terkait dengan kromosom X	PRPS1	Ganti alasnya
Arthropati pirofosfat primer (CCAL1)	5r15.1-r15.2	DARI	?	?
Artropati pirofosfat terkait dengan onset awal 0A (CCAL2)	8q	DARI	?	?

* Dalam tanda kurung adalah simbol lokus; AD autosomal dominan.

Pada tahun 1958, D. Zintann S. Sitaj mempresentasikan deskripsi klinis tentang patologi, yang mereka sebut "chondrocalcinosis" pada 27 pasien. Sebagian besar pasien termasuk dalam lima keluarga, yang mengindikasikan komponen herediter dalam etiopatogenesis penyakit ini. Kemudian, D. McCarty dan JL Hollander (1961) melaporkan dua pasien yang mencurigai asam urat dengan pengendapan kristal non-permanen di rongga sendi. Pemeriksaan sinar X menunjukkan adanya kalsifikasi abnormal tulang rawan hialin pada banyak persendian.

Radiografi penyakit pirofosfat deposisi dihidrat kristal kalsium pirofosfat arthropathy atau menyerupai OA sporadis, bagaimanapun, sering mempengaruhi sendi, tidak khas untuk osteoartrozaa bentuk konvensional (misalnya, metakarpofalangealis, balok navicular, Divisi lutut patela-femoral). Dengan arthropathy pirofosfat, kista tulang subchondral lebih sering terbentuk. Meskipun dalam kebanyakan kasus kondrokalsinosis terjadi sebelum manifestasi dari osteoarthrosis sekunder, penyakit di beberapa individu mungkin mulai sebagai osteoarthritis idiopatik, yang disertai dengan gangguan metabolisme (hemochromatosis, hiperparatiroidisme, gipomagnezemiya et al.).

Kemungkinan besar, perubahan struktural pada ECM tulang rawan artikular menyebabkan pengendapan kristal kalsium pirofosfat dihidrat. A.O. Bjelle (1972, 1981) ditemukan di zona tengah matriks keluarga tulang rawan artikular dari Swedia dengan pirofosfat arthropathy penurunan kandungan kolagen dan fragmentasi dari serat kolagen. Karena bagian ini tidak mengandung kristal, para penulis menyarankan agar anomali matriks yang dijelaskan dapat menjadi predisposisi deposisi dan perkembangan perubahan degeneratif pada persendian. Berdasarkan studi kasus sporadis pirofosfat arthropathy K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) menyimpulkan bahwa penyebab kondrokalsinosis adalah mutasi dari gen yang mengkode protein dari ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato et al (1994) menemukan mutasi COL heterozigot ₂ A, (basis menggantikan Argl5> Cys) anggota dari keluarga besar dengan fenotip klinis osteoartritis dini berat dengan ankilozirovaniya, late onset spondiloepifizialnoy displasia dan kondrokalsinosis hialin dan berserat tulang rawan Namun, ternyata anggota keluarga ini memiliki chondrocalcinosis sekunder sehubungan dengan OA.

Juga disarankan agar pembentukan kristal dipromosikan oleh komponen anorganik ECM. Sebagai contoh, hypomagnesemia menyebabkan perkembangan chondrocalcinosis dengan menghambat enzim pirofosfatase, yang pada gilirannya mengurangi pembubaran kristal. Dalam cairan sinovial pasien dengan arthropati pirofosfat, peningkatan kandungan fosfat anorganik terdeteksi. Ini dan pengamatan lainnya memungkinkan untuk menunjukkan bahwa pada pasien dengan arthropati pirofosfat terdapat gangguan lokal dalam metabolisme pirofosfat. Enzim dari nucleoside triphosphate pyrophosphohydrolase, yang mungkin berpartisipasi dalam pembentukan kristal pirofosfat di zona pengendapannya di ECM, dijelaskan. Pada kasus sporadis arthropati pirofosfat, kandungan enzim ini meningkat, bagaimanapun, dalam bentuk keluarga dari penyakit seperti anomali tidak diamati (Ryan LM et al., 1986). Namun demikian, dalam budidaya fibroblas dan limfoblas pada pasien dengan familial pyrophosphate arthropathy, peningkatan kandungan fosfat anorganik ditemukan, yang juga menegaskan asumsi peran gangguan metabolisme lokal pirofosfat dalam patogenesis penyakit ini.

Dalam beberapa tahun terakhir, upaya telah dilakukan untuk mengidentifikasi gen yang "bersalah" dalam terjadinya kasus keluarga dari arthropathy pirofosfat. Jadi, analisis materi genetik yang diperoleh dari anggota keluarga besar dengan arthropathy pirofosfat (Maine, USA), di mana kondrokalsinosis dikembangkan sekunder untuk parah osteoarthritis nedisplasticheskomu progresif cepat, mengesampingkan hubungan dengan penyakit locus COL ₂. Namun, penulis penelitian ini menemukan kaitan antara fenotip yang dipelajari dari arthropati pirofosfat dan lokus yang terletak pada lengan panjang kromosom ke-8 (simbol lokus CCA). AG Hughes et al (1995) menemukan hubungan antara fenotipe chondrocalcinosis primer pada keluarga Inggris dan lokus CCAL1, yang terletak pada lengan pendek kromosom ke-5 di wilayah 5p15. Menurut CJ Williams dan rekan penulis (1996), lokus CCAL1 dari anggota keluarga dari Argentina dengan arthropati pirofosfat terletak agak proksimal daripada pada kasus sebelumnya - di wilayah 5p15.1. Genotipe serupa ditemukan pada anggota keluarga dari Prancis.

Dengan demikian, data dari penelitian yang dijelaskan menunjukkan bahwa bentuk keluarga dari arthropati pirofosfat adalah penyakit klinis dan genetika heterogen, yang disebabkan oleh mutasi setidaknya tiga gen yang berbeda.