Barbiturat

Barbiturat merupakan turunan asam barbiturat. Sejak diciptakan dan diperkenalkan ke dalam praktik pada tahun 1903, obat ini telah digunakan secara luas di seluruh dunia sebagai hipnotik dan antikonvulsan. Dalam praktik anestesiologi, obat ini telah digunakan lebih lama daripada anestesi intravena lainnya.

Dalam beberapa tahun terakhir, obat-obatan ini telah digantikan oleh obat hipnotis yang dominan yang telah mereka pegang selama beberapa dekade. Saat ini, daftar barbiturat yang digunakan untuk anestesi terbatas pada natrium tiopental, methohexital, dan heksobarbital. Natrium tiopental merupakan obat hipnotis standar untuk induksi anestesi dari tahun 1934 hingga diperkenalkannya propofol pada tahun 1989. Fenobarbital (lihat Bagian III), yang diberikan secara oral, dapat digunakan sebagai premedikasi.

Klasifikasi barbiturat berdasarkan durasi kerja tidak sepenuhnya benar, karena bahkan setelah penggunaan obat yang bekerja sangat singkat, konsentrasi plasma residual dan efeknya bertahan selama beberapa jam. Selain itu, durasi kerja berubah secara signifikan dengan pemberian infus. Oleh karena itu, klasifikasi barbiturat hanya berdasarkan sifat substitusi kimia atom karbon dalam asam barbiturat dapat dibenarkan. Oksibarbiturat (heksobarbital, metoheksital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital) mempertahankan atom oksigen pada posisi atom karbon ke-2. Dalam tiobarbiturat (natrium tiopental, tiamilal), atom ini digantikan oleh atom sulfur.

Efek dan aktivitas barbiturat sangat bergantung pada strukturnya. Misalnya, tingkat percabangan rantai pada posisi 2 dan 5 atom karbon dalam cincin barbiturat menentukan kekuatan dan durasi efek hipnotis. Itulah sebabnya thiamylal dan secobarbital lebih kuat daripada natrium thiopental dan bekerja lebih lama. Mengganti atom karbon ke-2 dengan atom sulfur (sulfurisasi) meningkatkan kelarutan lemak, dan karenanya membuat barbiturat menjadi hipnotis yang kuat dengan onset yang cepat dan durasi kerja yang lebih pendek (natrium thiopental). Gugus metil pada atom nitrogen menentukan durasi kerja obat yang pendek (methoheksital), tetapi menyebabkan kemungkinan reaksi eksitatori yang lebih tinggi. Kehadiran gugus fenil pada posisi 5 atom memberikan aktivitas antikonvulsan yang meningkat (fenobarbital).

Kebanyakan barbiturat memiliki stereoisomer karena rotasi di sekitar atom karbon ke-5. Dengan kemampuan yang sama untuk menembus sistem saraf pusat dan farmakokinetik yang serupa, 1-isomer natrium tiopental, tiamilal, pentobarbital dan sekobarbital hampir 2 kali lebih kuat daripada d-isomer. Methohexital memiliki 4 stereoisomer. Isomer beta-1 4-5 kali lebih kuat daripada isomer a-1. Namun isomer beta menentukan aktivitas motorik yang berlebihan. Oleh karena itu, semua barbiturat diproduksi sebagai campuran rasemat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barbiturat: tempat dalam terapi

Saat ini, barbiturat digunakan terutama untuk menginduksi anestesi. Heksobarbital dan methohexital biasanya diberikan sebagai larutan 1%, dan natrium tiopental diberikan sebagai larutan 1-2,5%. Kehilangan kesadaran berdasarkan tanda-tanda klinis dan EEG tidak mencerminkan kedalaman anestesi dan dapat disertai dengan hiperrefleksia. Oleh karena itu, manipulasi traumatis, termasuk intubasi trakea, harus dilakukan dengan penggunaan tambahan obat lain (opioid). Keuntungan methohexital adalah pemulihan kesadaran yang lebih cepat setelah pemberiannya, yang penting untuk pengaturan rawat jalan. Namun, obat ini lebih sering menyebabkan mioklonus, cegukan, dan tanda-tanda kegembiraan lainnya daripada natrium tiopental.

Barbiturat kini jarang digunakan sebagai komponen untuk mempertahankan anestesi. Hal ini ditentukan oleh adanya efek samping dan farmakokinetik yang tidak sesuai. Barbiturat dapat digunakan sebagai monoanestesi dalam kardioversi dan terapi elektrokonvulsif. Dengan munculnya BD, penggunaan barbiturat sebagai agen premedikasi telah dibatasi secara drastis.

Di unit perawatan intensif (ICU), barbiturat digunakan untuk mencegah dan meredakan kejang, untuk mengurangi tekanan intrakranial pada pasien bedah saraf, dan lebih jarang sebagai obat penenang. Penggunaan barbiturat untuk mencapai sedasi tidak dibenarkan dalam kondisi nyeri. Dalam beberapa kasus, barbiturat digunakan untuk meredakan agitasi psikomotorik.

Percobaan pada hewan telah menunjukkan bahwa dosis tinggi barbiturat menyebabkan penurunan tekanan arteri rata-rata, MC, dan PM02. Methohexital memiliki efek yang lebih rendah pada metabolisme dan vasokonstriksi daripada natrium tiopental, dan juga bekerja lebih singkat. Saat menyebabkan penyumbatan arteri serebral, barbiturat mengurangi zona infark, tetapi tidak bermanfaat pada stroke atau serangan jantung.

Pada manusia, natrium tiopental dengan dosis 30-40 mg/kg berat badan memberikan perlindungan selama operasi katup jantung dengan sirkulasi buatan (AC) normothermik. Natrium tiopental melindungi area otak yang perfusinya buruk pada pasien dengan peningkatan ICP akibat endarterektomi karotis dan aneurisma aorta toraks. Namun, dosis barbiturat yang tinggi tersebut menyebabkan hipotensi sistemik yang parah, memerlukan dukungan inotropik yang lebih besar, dan disertai dengan periode terjaga yang lama.

Kemampuan barbiturat untuk meningkatkan kelangsungan hidup otak setelah iskemia umum dan hipoksia akibat trauma kranial atau henti peredaran darah belum dikonfirmasi.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Mekanisme depresi susunan saraf pusat oleh obat anestesi intravena belum sepenuhnya jelas. Menurut konsep modern, tidak ada mekanisme universal untuk semua anestesi umum. Teori lipid dan protein telah digantikan oleh teori saluran ion dan neurotransmiter. Seperti diketahui, fungsi susunan saraf pusat terjadi dalam kondisi keseimbangan sistem yang mengaktifkan dan menghambat konduksi impuls saraf. GABA dianggap sebagai neurotransmiter penghambat utama dalam susunan saraf pusat mamalia. Tempat kerja utamanya adalah reseptor GABA, yang merupakan kompleks glikoprotein heterooligomerik yang terdiri dari sedikitnya 5 tempat yang digabungkan di sekitar apa yang disebut saluran klorida. Aktivasi reseptor GABA menyebabkan peningkatan masuknya ion klorida ke dalam sel, hiperpolarisasi membran, dan penurunan respons neuron postsinaptik terhadap neurotransmiter eksitatori. Selain reseptor GABA, kompleks tersebut mengandung benzodiazepin, barbiturat, steroid, pikrotoksin, dan tempat pengikatan lainnya. Anestesi IV dapat berinteraksi secara berbeda dengan berbagai lokasi kompleks reseptor GABAA.

Barbiturat, pertama-tama, mengurangi laju disosiasi GABA dari reseptor yang diaktifkan, sehingga memperpanjang pembukaan saluran ion. Kedua, dalam konsentrasi yang agak lebih tinggi, mereka, meniru GABA bahkan saat tidak ada, secara langsung mengaktifkan saluran klorida. Tidak seperti BD, barbiturat tidak begitu selektif dalam aksinya, mereka dapat menekan aktivitas neurotransmiter rangsang, termasuk di luar sinapsis. Ini mungkin menjelaskan kemampuan mereka untuk menyebabkan tahap pembedahan anestesi. Mereka secara selektif menekan konduksi impuls di ganglia sistem saraf simpatik, yang, misalnya, disertai dengan penurunan tekanan darah.

Efek barbiturat pada sistem saraf pusat

Barbiturat memiliki efek sedatif, hipnotik, dan antikonvulsan yang bergantung pada dosis.

Bergantung pada dosisnya, barbiturat menyebabkan sedasi, tidur, dan dalam kasus overdosis, tahap pembedahan anestesi dan koma. Intensitas efek sedatif-hipnotik dan antikonvulsan bervariasi di antara berbagai barbiturat. Menurut kekuatan relatif efek pada sistem saraf pusat dan sistem saraf vagus, barbiturat disusun dalam urutan berikut: methohexital > thiamylal > sodium thiopental > hexobarbital. Selain itu, dalam dosis yang setara, methohexital kira-kira 2,5 kali lebih kuat daripada sodium thiopental dan efeknya 2 kali lebih pendek. Efek barbiturat lainnya kurang kuat.

Pada dosis subanestesi, barbiturat dapat menyebabkan peningkatan kepekaan terhadap nyeri - hiperalgesia, yang disertai dengan lakrimasi, takipnea, takikardia, hipertensi, dan agitasi. Atas dasar ini, barbiturat bahkan dianggap sebagai antianalgesik, yang tidak dikonfirmasi kemudian.

Sifat antikonvulsan barbiturat terutama dijelaskan oleh aktivasi postsinaptik GABA, perubahan konduktivitas membran untuk ion klorida, dan antagonisme eksitasi glutaminergik dan kolinergik. Selain itu, pemblokiran presinaptik terhadap masuknya ion kalsium ke ujung saraf dan penurunan pelepasan transmiter dimungkinkan. Barbiturat memiliki efek yang berbeda pada aktivitas kejang. Dengan demikian, natrium tiopental dan fenobarbital mampu menghentikan kejang dengan cepat ketika obat lain tidak efektif. Methohexital dapat menyebabkan kejang ketika digunakan dalam dosis tinggi dan infus yang lama.

Perubahan elektroensefalografi yang disebabkan oleh barbiturat bergantung pada dosisnya dan berbeda dalam fase: dari aktivitas cepat bertegangan rendah setelah pemberian dosis kecil, campuran, amplitudo tinggi dan frekuensi rendah 5- dan 9-gelombang selama anestesi yang semakin dalam hingga semburan supresi dan EEG datar. Gambaran setelah kehilangan kesadaran mirip dengan tidur fisiologis. Namun bahkan dengan gambaran EEG seperti itu, rangsangan nyeri yang intens dapat menyebabkan terbangun.

Efek barbiturat pada potensial yang ditimbulkan memiliki kekhasan tersendiri. Perubahan yang bergantung pada dosis pada potensial yang ditimbulkan somatosensori (SSEP) dan potensial yang ditimbulkan auditori (AEP) otak diamati. Namun, bahkan ketika EEG isoelektrik dicapai dengan latar belakang pemberian natrium tiopental, komponen SSEP tersedia untuk direkam. Natrium tiopental mengurangi amplitudo potensial yang ditimbulkan motorik (MEP) ke tingkat yang lebih besar daripada methohexital. Indeks bispektral (BIS) adalah kriteria yang baik untuk efek hipnotis barbiturat.

Barbiturat dianggap sebagai obat pelindung otak. Secara khusus, fenobarbital dan natrium tiopental menekan perubahan elektrofisiologis, biokimia, dan morfologis yang terjadi akibat iskemia, sehingga meningkatkan pemulihan sel piramidal di otak. Perlindungan ini mungkin disebabkan oleh sejumlah efek neuroprotektif langsung dan tidak langsung:

• penurunan metabolisme otak di area aktivitas otak tinggi;
• penekanan eksitasi dengan menonaktifkan oksida nitrat (NO), melemahkan aktivitas kejang glutamat (selama iskemia, K+ meninggalkan neuron melalui saluran reseptor kation glutamat, dan Na+ dan Ca2+ masuk, menyebabkan ketidakseimbangan potensial membran neuronal);
• vasokonstriksi area otak yang sehat dan pengalihan darah ke area yang terpengaruh;
• pengurangan tekanan intrakranial;
• peningkatan tekanan perfusi serebral (CPP);
• stabilisasi membran liposomal;
• mengurangi produksi radikal bebas.

Akan tetapi, perlu diingat bahwa dosis tinggi barbiturat, bersama dengan efek hemodinamik negatifnya, meningkatkan imunosupresi, yang dapat membatasi efektivitas klinisnya. Natrium tiopental dapat bermanfaat pada pasien bedah saraf dengan peningkatan ICP (mengurangi MBF dan konsumsi oksigen oleh otak - PM02), dengan oklusi pembuluh darah intrakranial, yaitu iskemia fokal.

Efek barbiturat pada sistem kardiovaskular

Efek kardiovaskular obat ditentukan oleh rute pemberian dan, dengan injeksi intravena, bergantung pada dosis yang digunakan, serta volume darah sirkulasi awal (CBV), keadaan sistem saraf kardiovaskular dan otonom. Pada pasien normovolemik, setelah pemberian dosis induksi, terjadi penurunan sementara tekanan darah sebesar 10-20% dengan peningkatan kompensasi denyut jantung sebesar 15-20/menit. Penyebab utamanya adalah venodilatasi perifer, yang merupakan akibat dari depresi pusat vasomotor medula oblongata dan penurunan rangsangan simpatis dari sistem saraf pusat. Dilatasi pembuluh kapasitansi dan penurunan aliran balik vena menyebabkan penurunan curah jantung (CO) dan tekanan darah. Kontraktilitas miokardium menurun pada tingkat yang lebih rendah dibandingkan dengan penggunaan anestesi inhalasi, tetapi lebih banyak dibandingkan dengan penggunaan anestesi intravena lainnya. Mekanisme yang mungkin termasuk efek pada arus kalsium transmembran dan penyerapan oksida nitrat. Barorefleks berubah sedikit, dan denyut jantung meningkat akibat hipotensi yang lebih signifikan dengan methohexital dibandingkan dengan natrium thiopental. Peningkatan denyut jantung menyebabkan peningkatan konsumsi oksigen miokard. OPSS biasanya tidak berubah. Jika tidak ada hipoksemia dan hiperkarbia, gangguan ritme tidak diamati. Dosis yang lebih tinggi memiliki efek langsung pada miokardium. Sensitivitas miokardium terhadap katekolamin menurun. Dalam kasus yang jarang terjadi, henti jantung dapat terjadi.

Barbiturat menyempitkan pembuluh darah otak, sehingga mengurangi CBF dan ICP. Tekanan darah menurun pada tingkat yang lebih rendah daripada tekanan intrakranial, sehingga perfusi otak tidak berubah secara signifikan (CPP biasanya malah meningkat). Hal ini sangat penting bagi pasien dengan peningkatan ICP.

Tingkat PM02 juga bergantung pada dosis dan mencerminkan penurunan kebutuhan oksigen neuronal, tetapi bukan metabolik. Konsentrasi laktat, piruvat, fosfokreatin, adenosin trifosfat (ATP), dan glukosa tidak berubah secara signifikan. Penurunan nyata dalam kebutuhan oksigen metabolik otak dicapai hanya dengan menciptakan hipotermia.

Setelah pemberian barbiturat selama induksi, tekanan intraokular menurun sekitar 40%. Hal ini membuat penggunaannya aman dalam semua intervensi oftalmologi. Penggunaan suksametonium mengembalikan tekanan intraokular ke tingkat awal atau bahkan melebihinya.

Barbiturat mengurangi laju metabolisme basal, yang menyebabkan hilangnya panas akibat vasodilatasi. Penurunan suhu tubuh dan gangguan termoregulasi dapat disertai dengan menggigil pascaoperasi.

Efek barbiturat pada sistem pernapasan

Efek obat bergantung pada dosis, kecepatan pemberian, dan kualitas premedikasi. Seperti obat bius lainnya, barbiturat menyebabkan penurunan sensitivitas pusat pernapasan terhadap stimulan alami aktivitasnya - CO2 dan O2. Akibat depresi sentral ini, kedalaman dan frekuensi pernapasan (RR) menurun hingga apnea. Normalisasi parameter ventilasi terjadi lebih cepat daripada pemulihan reaksi pusat pernapasan terhadap hiperkapnia dan hipoksemia. Batuk, cegukan, dan mioklonus mempersulit ventilasi paru.

Efek vagotonik yang menonjol dari barbiturat dalam beberapa kasus dapat menjadi penyebab hipersekresi lendir. Laringospasme dan bronkospasme mungkin terjadi. Komplikasi ini biasanya terjadi saat memasang saluran napas (tabung intubasi, masker laring) dengan latar belakang anestesi superfisial. Perlu dicatat bahwa saat menginduksi dengan barbiturat, refleks laring ditekan pada tingkat yang lebih rendah daripada setelah pemberian dosis propofol yang setara. Barbiturat menekan mekanisme perlindungan pembersihan mukosiliar dari pohon trakeobronkial (TBT).

[ 9 ], [ 10 ]

Efek pada saluran pencernaan, hati dan ginjal

Induksi anestesi dengan barbiturat tidak berdampak signifikan pada hati dan saluran pencernaan pasien sehat. Barbiturat, yang meningkatkan aktivitas saraf vagus, meningkatkan sekresi air liur dan lendir di saluran pencernaan. Heksobarbital menekan aktivitas motorik usus. Bila digunakan saat perut kosong, mual dan muntah jarang terjadi.

Dengan menurunkan tekanan darah sistemik, barbiturat dapat mengurangi aliran darah ginjal, filtrasi glomerulus, dan sekresi tubulus. Terapi infus yang adekuat dan koreksi hipotensi mencegah efek barbiturat yang signifikan secara klinis pada ginjal.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Efek pada respon endokrin

Natrium tiopental mengurangi konsentrasi kortisol plasma. Namun, tidak seperti etomidate, obat ini tidak mencegah stimulasi adrenokortikal akibat stres bedah. Pasien dengan miksedema menunjukkan peningkatan sensitivitas terhadap natrium tiopental.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Efek pada transmisi neuromuskular

Barbiturat tidak memengaruhi sambungan neuromuskular dan tidak menyebabkan relaksasi otot. Dalam dosis tinggi, obat ini mengurangi sensitivitas membran pascasinaps sinaps neuromuskular terhadap aksi asetilkolin dan mengurangi tonus otot rangka.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Toleransi

Barbiturat dapat menginduksi enzim mikrosomal hati yang terlibat dalam metabolismenya sendiri. Induksi diri tersebut merupakan mekanisme yang memungkinkan untuk mengembangkan toleransi terhadapnya. Namun, toleransi akut terhadap barbiturat lebih cepat daripada induksi enzim. Toleransi yang diekspresikan hingga tingkat maksimum menyebabkan peningkatan enam kali lipat dalam kebutuhan akan obat-obatan. Toleransi terhadap efek sedatif barbiturat berkembang lebih cepat dan lebih jelas daripada efek antikonvulsan.

Toleransi silang terhadap obat penenang-hipnotik tidak dapat dikesampingkan. Hal ini perlu diperhatikan sehubungan dengan penyalahgunaan obat-obatan ini di perkotaan dan prevalensi kecanduan multi-obat.

Farmakokinetik

Sebagai asam lemah, barbiturat diserap dengan sangat cepat di lambung dan usus halus. Garam natrium diserap lebih cepat daripada asam bebas seperti barbital dan fenobarbital.

Barbamil, heksobarbital, metohexital, dan natrium tiopental dapat diberikan secara intramuskular. Barbital juga dapat diberikan secara rektal sebagai enema (lebih disukai pada anak-anak). Metohexital, natrium tiopental, dan heksobarbital juga dapat diberikan secara rektal sebagai larutan 5%; onset aksinya lebih lambat.

Rute utama pemberian barbiturat adalah intravena. Kecepatan dan kelengkapan penetrasi obat melalui sawar darah-otak (BBB) ditentukan oleh karakteristik fisikokimianya. Obat dengan ukuran molekul lebih kecil, kelarutan lipid lebih besar, dan tingkat ikatan protein plasma yang lebih rendah memiliki kemampuan penetrasi yang lebih besar.

Kelarutan lipid barbiturat ditentukan hampir seluruhnya oleh kelarutan lipid dari bagian obat yang tidak terionisasi (tidak terdisosiasi). Derajat disosiasi bergantung pada kemampuannya untuk membentuk ion dalam media berair dan pada pH media ini. Barbiturat adalah asam lemah dengan konstanta disosiasi (pKa) sedikit lebih tinggi dari 7. Ini berarti bahwa pada nilai pH darah fisiologis, sekitar setengah dari obat berada dalam keadaan tidak terionisasi. Dalam asidosis, kemampuan asam lemah untuk terdisosiasi menurun, yang berarti bahwa bentuk obat yang tidak terionisasi meningkat, yaitu bentuk di mana obat mampu menembus BBB dan memberikan efek anestesi. Namun, tidak semua obat yang tidak terionisasi menembus SSP. Sebagian tertentu darinya mengikat protein plasma; kompleks ini, karena ukurannya yang besar, kehilangan kemampuan untuk melewati penghalang jaringan. Dengan demikian, penurunan disosiasi dan peningkatan simultan dalam pengikatan dengan protein plasma merupakan proses yang berlawanan.

Karena adanya atom sulfur, tiobarbiturat mengikat protein lebih kuat daripada oksibarbiturat. Kondisi yang menyebabkan penurunan pengikatan obat ke protein (sirosis hati, uremia, pada bayi baru lahir) dapat menyebabkan peningkatan kepekaan terhadap barbiturat.

Distribusi barbiturat ditentukan oleh kelarutannya dalam lemak dan aliran darah dalam jaringan. Thiobarbiturat dan methohexital mudah larut dalam lemak, sehingga efeknya pada sistem saraf pusat dimulai dengan sangat cepat - kira-kira dalam satu siklus sirkulasi otak-lengan bawah. Dalam waktu singkat, konsentrasi obat dalam darah dan otak menjadi seimbang, setelah itu terjadi redistribusi intensif lebih lanjut ke jaringan lain (Vdss - volume distribusi dalam keadaan setimbang), yang menentukan penurunan konsentrasi obat dalam sistem saraf pusat dan penghentian efek yang cepat setelah bolus tunggal. Karena kenyataan bahwa dengan hipovolemia, suplai darah ke otak berkurang tidak sebanyak ke otot dan jaringan adiposa, konsentrasi barbiturat di ruang sentral (plasma darah, otak) meningkat, yang menentukan tingkat depresi serebral dan kardiovaskular yang lebih besar.

Natrium tiopental dan barbiturat lainnya terakumulasi dengan baik di jaringan adiposa, tetapi proses ini berkembang lambat karena perfusi jaringan adiposa yang buruk. Dengan pemberian berulang atau infus yang berkepanjangan, jaringan otot dan adiposa sebagian besar jenuh dengan obat, dan kembalinya mereka ke darah tertunda. Akhir efek obat menjadi tergantung pada proses penyerapan obat yang lambat oleh jaringan adiposa dan pada pembersihannya. Hal ini menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam waktu paruh, yaitu waktu yang dibutuhkan untuk mengurangi konsentrasi plasma obat hingga setengahnya. Kehadiran deposit lemak yang besar membantu memperpanjang efek barbiturat.

Karena barbiturat adalah asam lemah, asidosis akan meningkatkan fraksi non-ionisasinya, yang lebih larut dalam lemak daripada fraksi terionisasi, dan karenanya menembus sawar darah-otak lebih cepat. Dengan demikian, asidosis meningkatkan, dan alkalosis mengurangi, efek barbiturat. Namun, perubahan pernapasan pada pH darah, tidak seperti perubahan metabolik, tidak disertai dengan perubahan signifikan dalam tingkat ionisasi dan kemampuan obat untuk menembus sawar darah-otak.

Oksibarbiturat hanya dimetabolisme di retikulum endoplasma hepatosit, sedangkan tiobarbiturat dimetabolisme sampai batas tertentu di luar hati (mungkin di ginjal dan sistem saraf pusat). Barbiturat mengalami oksidasi rantai samping pada atom karbon ke-5. Alkohol, asam, dan keton yang dihasilkan biasanya tidak aktif. Oksidasi terjadi jauh lebih lambat daripada redistribusi jaringan.

Melalui oksidasi rantai samping pada C5, desulfurisasi posisi C2, dan pembukaan hidrolitik cincin barbiturat, natrium tiopental dimetabolisme menjadi hidroksitiopental dan turunan asam karboksilat yang tidak stabil. Pada dosis tinggi, desulfurisasi dapat terjadi untuk membentuk pentobarbital. Laju metabolisme natrium tiopental setelah pemberian tunggal adalah 12-16% per jam.

Methohexital dimetabolisme melalui demetilasi dan oksidasi. Obat ini terdegradasi lebih cepat daripada natrium tiopental karena kelarutan lipidnya yang lebih rendah dan ketersediaannya yang lebih besar untuk metabolisme. Oksidasi rantai samping menghasilkan hidrometohexital yang tidak aktif. Pengikatan protein kedua obat ini cukup signifikan, tetapi pembersihan natrium tiopental lebih rendah karena tingkat ekstraksi hepatiknya yang lebih rendah. Karena T1/2p berbanding lurus dengan volume distribusi dan berbanding terbalik dengan klirens, perbedaan T1/2(3 antara natrium tiopental dan metohexital dikaitkan dengan laju eliminasinya. Meskipun ada perbedaan tiga kali lipat dalam klirens, faktor utama dalam penghentian efek dosis induksi masing-masing obat adalah proses redistribusi. Kurang dari 10% barbiturat ini tetap berada di otak 30 menit setelah pemberian. Sekitar 15 menit kemudian, konsentrasinya di otot menjadi seimbang, dan setelah 30 menit, kandungannya di jaringan adiposa terus meningkat, mencapai maksimum setelah 2,5 jam. Pemulihan lengkap fungsi psikomotorik ditentukan oleh laju metabolisme dan terjadi lebih cepat setelah pemberian metohexital daripada natrium tiopental. Selain itu, klirens hepatik metohexital, dibandingkan dengan natrium tiopental, lebih bergantung pada aliran darah sistemik dan hepatik. Farmakokinetik heksobarbital mendekati natrium tiopental.

Pembersihan barbiturat oleh hati dapat dipengaruhi oleh disfungsi hati akibat penyakit atau usia, penghambatan aktivitas enzim mikrosomal, tetapi tidak oleh aliran darah hati. Induksi enzim mikrosomal oleh faktor eksternal, seperti perokok dan penduduk kota, dapat mengakibatkan peningkatan kebutuhan akan barbiturat.

Barbiturat (kecuali fenobarbital) diekskresikan tanpa perubahan dalam jumlah kecil (tidak lebih dari 1%). Glukuronida metabolit yang larut dalam air diekskresikan terutama oleh ginjal melalui filtrasi glomerulus. Dengan demikian, disfungsi ginjal tidak secara signifikan mempengaruhi eliminasi barbiturat. Meskipun volume distribusi tidak berubah seiring bertambahnya usia, pada orang tua dan lansia, laju transisi natrium tiopental dari sektor sentral ke sektor perifer lebih lambat (sekitar 30%) dibandingkan dengan orang dewasa yang lebih muda. Perlambatan pembersihan intersektoral ini menciptakan konsentrasi obat yang lebih tinggi dalam plasma dan otak, memberikan efek anestesi yang lebih nyata pada orang tua.

Konsentrasi plasma barbiturat yang dibutuhkan untuk menyebabkan ketidaksadaran tidak berubah seiring bertambahnya usia. Pada anak-anak, pengikatan protein dan volume distribusi natrium tiopental tidak berbeda dengan orang dewasa, tetapi T1/2 lebih pendek karena pembersihan hati yang lebih cepat. Oleh karena itu, pemulihan kesadaran pada bayi dan anak-anak terjadi lebih cepat. Selama kehamilan, T1/2 meningkat karena pengikatan protein yang lebih baik. T1/2 memanjang pada pasien obesitas karena distribusi yang lebih besar ke dalam timbunan lemak berlebih.

Kontraindikasi

Barbiturat dikontraindikasikan dalam kasus intoleransi individu, penyakit hati dan ginjal organik yang disertai dengan insufisiensi berat, dan porfiria familial (termasuk porfiria laten). Obat ini tidak dapat digunakan dalam kasus syok, kolaps, atau kegagalan sirkulasi berat.

[ 28 ], [ 29 ]

Ketergantungan Barbiturat dan Sindrom Penarikan

Penggunaan obat penenang-hipnotik dalam jangka panjang dapat menyebabkan ketergantungan fisik. Tingkat keparahan sindrom ini bergantung pada dosis yang digunakan dan kecepatan eliminasi obat tertentu.

Ketergantungan fisik terhadap barbiturat berkaitan erat dengan toleransi terhadapnya.

Sindrom putus obat barbiturat menyerupai putus obat akibat alkohol (kecemasan, tremor, otot berkedut, mual, muntah, dll.). Dalam kasus ini, kejang merupakan manifestasi yang agak terlambat. Gejala putus obat dapat dikurangi dengan meresepkan barbiturat kerja pendek, klonidin, propranolol. Tingkat keparahan sindrom putus obat bergantung pada kecepatan eliminasi. Dengan demikian, barbiturat dengan eliminasi lambat akan memiliki gambaran klinis sindrom putus obat yang tertunda dan lebih ringan. Namun, penghentian tiba-tiba bahkan dosis kecil fenobarbital dalam pengobatan epilepsi dapat menyebabkan kejang hebat.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Toleransi dan efek samping

Barbiturat pada umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Terjadinya efek samping dan toksisitas barbiturat terutama terkait dengan overdosis dan pemberian larutan pekat. Efek samping barbiturat yang paling umum adalah depresi sirkulasi darah dan pernapasan yang bergantung pada dosis, serta eksitasi awal sistem saraf pusat selama induksi - efek paradoks. Yang kurang umum adalah nyeri saat pemberian dan reaksi anafilaksis.

Efek paradoks barbiturat berkembang ketika efek penghambatan sistem saraf pusat ditekan dan dimanifestasikan oleh eksitasi ringan dalam bentuk hipertonisitas otot, tremor atau kedutan, serta batuk dan cegukan. Tingkat keparahan gejala-gejala ini lebih tinggi dengan methohexital dibandingkan dengan natrium thiopental, terutama jika dosis yang pertama melebihi 1,5 mg/kg. Eksitasi dihilangkan dengan memperdalam anestesi. Selain itu, efek eksitasi diminimalkan dengan pemberian awal atropin atau opioid dan ditingkatkan setelah premedikasi dengan skopolamin atau fenotiazin.

Overdosis barbiturat dimanifestasikan dengan meningkatnya gejala depresi kesadaran hingga koma dan disertai dengan depresi sirkulasi darah dan pernapasan. Barbiturat tidak memiliki antagonis farmakologis khusus untuk pengobatan overdosis. Nalokson dan analognya tidak menghilangkan efeknya. Obat analeptik (bemegride, etimizol) digunakan sebagai penawar barbiturat, tetapi kemudian ditetapkan bahwa kemungkinan efek yang tidak diinginkan yang ditimbulkannya melebihi kegunaannya. Secara khusus, selain efek "kebangkitan" dan stimulasi pusat pernapasan, bemegride merangsang pusat vasomotor dan memiliki aktivitas kejang. Etimizol merangsang hemodinamik pada tingkat yang lebih rendah, tidak memiliki aktivitas kejang, tetapi tidak memiliki aktivitas "kebangkitan" dan bahkan meningkatkan efek anestesi.

Reaksi alergi terhadap oksibarbiturat jarang terjadi dan dapat meliputi gatal dan ruam urtikaria sementara di dada bagian atas, leher, dan wajah. Setelah induksi dengan tiobarbiturat, reaksi alergi lebih umum terjadi dan meliputi urtikaria, edema wajah, bronkospasme, dan syok. Selain reaksi anafilaksis, reaksi anafilaktoid juga terjadi, meskipun lebih jarang. Tidak seperti oksibarbiturat, natrium tiopental dan terutama tiamylal menyebabkan pelepasan histamin yang bergantung pada dosis (hingga 20%), tetapi hal ini jarang memiliki signifikansi klinis. Dalam kebanyakan kasus, pasien memiliki riwayat alergi.

Reaksi alergi parah terhadap barbiturat jarang terjadi (1 dari 30.000 pasien), tetapi dikaitkan dengan angka kematian yang tinggi. Oleh karena itu, pengobatan harus dilakukan secara intensif dan mencakup epinefrin (1 ml dengan pengenceran 1:10.000), infus cairan, dan teofilin untuk meredakan bronkospasme.

Menariknya, sekitar sepertiga pasien dewasa dari kedua jenis kelamin (terutama yang lebih muda) melaporkan bau dan rasa seperti bawang atau bawang putih saat menyuntikkan natrium tiopental. Barbiturat umumnya tidak menimbulkan rasa sakit saat disuntikkan ke vena besar di lengan bawah. Namun, saat disuntikkan ke vena kecil di punggung tangan atau pergelangan tangan, kejadian nyeri akibat methohexital kira-kira dua kali lipat dibandingkan dengan natrium tiopental. Risiko trombosis vena lebih tinggi dengan larutan pekat.

Yang sangat penting adalah masalah penyuntikan barbiturat intraarterial atau subkutan yang tidak disengaja. Jika larutan oksibarbiturat 1% disuntikkan secara intraarterial atau subkutan, ketidaknyamanan lokal sedang tanpa konsekuensi yang tidak diinginkan dapat diamati. Namun, jika larutan yang lebih pekat atau tiobarbiturat disuntikkan secara ekstravaskuler, nyeri, pembengkakan, dan kemerahan pada jaringan di tempat suntikan dan nekrosis yang meluas dapat terjadi. Tingkat keparahan gejala-gejala ini bergantung pada konsentrasi dan jumlah total obat yang disuntikkan. Penyuntikan intraarterial larutan tiobarbiturat pekat yang salah menyebabkan spasme arteri yang hebat. Hal ini segera disertai dengan nyeri terbakar yang hebat dari tempat suntikan ke jari-jari, yang dapat bertahan selama berjam-jam, serta pucat. Di bawah anestesi, sianosis berbintik dan penggelapan anggota tubuh dapat diamati. Hiperestesia, pembengkakan, dan mobilitas terbatas dapat diamati kemudian. Manifestasi di atas mencirikan endarteritis kimiawi dengan kedalaman kerusakan dari endotelium ke lapisan otot.

Dalam kasus yang paling parah, terjadi trombosis, gangren pada anggota tubuh, dan kerusakan saraf. Untuk menghentikan spasme vaskular dan mengencerkan barbiturat, papaverin (40-80 mg dalam 10-20 ml larutan fisiologis) atau 5-10 ml larutan lidokain 1% disuntikkan ke dalam arteri. Blokade simpatis (ganglion stellata atau pleksus brakialis) juga dapat mengurangi spasme. Adanya denyut nadi perifer tidak menyingkirkan kemungkinan terjadinya trombosis. Pemberian heparin dan GCS intra-arterial diikuti dengan pemberian sistemik dapat membantu mencegah trombosis.

Dengan pemberian jangka panjang, barbiturat merangsang peningkatan kadar enzim mikrosomal hati. Hal ini jelas terlihat saat meresepkan dosis pemeliharaan dan paling menonjol saat menggunakan fenobarbital. Enzim mitokondria juga dirangsang. Sebagai hasil dari aktivasi 5-aminolevulinat sintetase, pembentukan porfirin dan heme dipercepat, yang dapat memperburuk perjalanan porfiria intermiten atau familial.

Barbiturat, terutama dalam dosis besar, menghambat fungsi neutrofil (kemotaksis, fagositosis, dll.). Hal ini menyebabkan melemahnya imunitas seluler non-spesifik dan mekanisme antibakteri protektif.

Tidak ada data tentang efek karsinogenik atau mutagenik dari barbiturat. Tidak ada efek samping pada fungsi reproduksi yang telah diketahui.

Interaksi

Derajat depresi susunan saraf pusat saat penggunaan barbiturat meningkat bila dikombinasikan dengan depresan lain, seperti etanol, antihistamin, inhibitor MAO, isoniazid, dan lain-lain. Pemberian bersamaan dengan teofilin mengurangi kedalaman dan durasi efek natrium tiopental.

Sebaliknya, dengan penggunaan jangka panjang, barbiturat menyebabkan induksi enzim mikrosomal hati dan memengaruhi kinetika obat yang dimetabolisme dengan partisipasi sistem sitokrom P450. Dengan demikian, mereka mempercepat metabolisme halotan, antikoagulan oral, fenitoin, digoksin, obat yang mengandung propilen glikol, kortikosteroid, vitamin K, asam empedu, tetapi memperlambat biotransformasi antidepresan trisiklik.

Kombinasi yang menguntungkan

Barbiturat umumnya digunakan untuk menginduksi anestesi. Anestesi intravena dan/atau inhalasi lainnya dapat digunakan untuk mempertahankan anestesi. Barbiturat, bila digunakan dengan BD atau opioid, memberikan pengurangan timbal balik dalam kebutuhan masing-masing obat secara terpisah. Barbiturat juga cocok dikombinasikan dengan relaksan otot.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Kombinasi yang memerlukan perhatian khusus

Penggunaan gabungan anestesi dan opioid lain dengan barbiturat untuk induksi meningkatkan derajat depresi sirkulasi dan kemungkinan apnea. Hal ini harus diperhatikan pada pasien yang lemah, kelelahan, pasien lanjut usia, dengan hipovolemia dan penyakit kardiovaskular yang menyertai. Efek hemodinamik barbiturat ditingkatkan secara signifikan oleh aksi propranolol. Obat radiokontras dan sulfonamid, menggantikan barbiturat dari ikatannya dengan protein plasma, meningkatkan proporsi fraksi obat bebas, meningkatkan efeknya.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Kombinasi yang tidak diinginkan

Penggunaan barbiturat secara bersamaan dengan obat-obatan yang memiliki efek serupa pada hemodinamik (misalnya, propofol) tidaklah tepat. Natrium tiopental tidak boleh dicampur dengan larutan asam obat-obatan lain, karena dapat mengakibatkan pengendapan (misalnya, dengan suksametonium, atropin, ketamin, iodida).

Perhatian

Seperti semua obat bius lainnya, barbiturat tidak boleh digunakan oleh orang yang tidak terlatih dan tidak memiliki kemampuan untuk memberikan dukungan ventilasi dan mengelola perubahan kardiovaskular. Saat menggunakan barbiturat, faktor-faktor berikut harus diperhatikan:

• usia pasien. Pasien lanjut usia dan pikun lebih sensitif terhadap barbiturat karena redistribusi antarsektoral yang lebih lambat. Selain itu, reaksi eksitatori paradoks terhadap latar belakang penggunaan barbiturat lebih sering terjadi pada orang tua. Pada anak-anak, pemulihan dari dosis besar atau berulang natrium tiopental mungkin lebih cepat daripada pada orang dewasa. Pada bayi di bawah usia satu tahun, pemulihan dari penggunaan methohexital lebih cepat daripada setelah natrium tiopental;
• durasi intervensi. Dengan pemberian berulang atau infus yang berkepanjangan, efek kumulatif semua barbiturat, termasuk methohexital, harus diperhitungkan;
• Penyakit kardiovaskular yang menyertai. Barbiturat harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang tidak menginginkan peningkatan denyut jantung atau penurunan preload (misalnya, pada hipovolemia, perikarditis konstriktif, tamponade jantung, stenosis katup, gagal jantung kongestif, iskemia miokard, blokade, simpatikotonia awal). Pada pasien dengan hipertensi arteri, hipotensi lebih terasa dibandingkan pada pasien normotensi, terlepas dari terapi dasarnya. Dengan barorefleks yang berkurang dengan latar belakang penggunaan beta-blocker atau obat antihipertensi yang bekerja secara sentral, efeknya akan lebih terasa. Mengurangi laju pemberian dosis induksi tidak mengoptimalkan situasi. Heksobarbital merangsang saraf vagus, oleh karena itu, saat menggunakannya, pemberian profilaksis antikolinergik M disarankan;
• penyakit pernapasan yang menyertai. Sodium tiopental dan methohexital dianggap aman bagi pasien dengan asma bronkial, meskipun, tidak seperti ketamin, obat-obatan tersebut tidak menyebabkan bronkodilatasi. Namun, barbiturat harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan asma bronkial dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK);
• Penyakit hati yang menyertai. Barbiturat dimetabolisme terutama di hati, sehingga tidak direkomendasikan untuk digunakan dalam kasus disfungsi hati yang parah. Natrium tiopental juga dapat mengurangi aliran darah hati. Hipoproteinemia dengan latar belakang penyakit hati menyebabkan peningkatan proporsi fraksi yang tidak terikat dan peningkatan efek obat. Oleh karena itu, pada pasien dengan sirosis hati, barbiturat harus diberikan lebih lambat, dalam dosis yang dikurangi 25-50%. Pada pasien dengan gagal hati, durasi efeknya mungkin lebih lama;
• penyakit ginjal yang menyertai. Hipoalbuminemia dengan latar belakang uremia merupakan penyebab ikatan protein yang lebih rendah dan sensitivitas yang lebih tinggi terhadap obat-obatan. Penyakit ginjal yang menyertai memengaruhi eliminasi heksametonium;
• Pereda nyeri saat persalinan, efek pada janin. Natrium tiopental tidak mengubah tonus uterus hamil. Barbiturat menembus sawar plasenta, dan efeknya pada janin bergantung pada dosis yang diberikan. Pada dosis induksi 6 mg/kg selama operasi caesar, natrium tiopental tidak memiliki efek berbahaya pada janin. Namun pada dosis 8 mg/kg, aktivitas janin ditekan. Masuknya barbiturat yang terbatas ke dalam otak janin dijelaskan oleh distribusinya yang cepat dalam tubuh ibu, sirkulasi plasenta, pembersihan hati janin, serta pengenceran obat dalam darah janin. Penggunaan natrium tiopental dianggap aman bagi janin jika dikeluarkan dalam waktu 10 menit setelah induksi. T1/2 natrium tiopental pada neonatus setelah pemberian kepada ibu selama operasi caesar berkisar antara 11 hingga 43 jam. Penggunaan natrium tiopental disertai dengan depresi fungsi sistem saraf pusat yang lebih sedikit pada neonatus dibandingkan dengan induksi midazolam, tetapi lebih banyak dibandingkan dengan penggunaan ketamin; volume distribusi natrium tiopental berubah pada minggu ke 7-13 masa kehamilan, dan meskipun terjadi peningkatan SV, kebutuhan akan barbiturat pada wanita hamil menurun sekitar 20%. Penggunaan barbiturat pada ibu menyusui memerlukan kehati-hatian;
• patologi intrakranial. Barbiturat banyak digunakan dalam bedah saraf dan neuroanestesiologi karena efek menguntungkannya pada MC, CPP, PMOa, ICP, dan aktivitas antikonvulsan. Methohexital tidak boleh digunakan pada pasien dengan epilepsi;
• anestesi rawat jalan. Setelah satu dosis bolus methohexital, kesadaran terjadi lebih cepat daripada setelah pemberian natrium tiopental. Meskipun demikian, pemulihan tes psikofisiologis dan pola EEG dengan methohexital lebih lambat daripada dengan natrium tiopental. Ini adalah dasar untuk merekomendasikan agar pasien tidak mengemudikan kendaraan selama 24 jam setelah anestesi umum.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]