Mieloma multipel

Mieloma multipel (mielomatosis; mieloma sel plasma) adalah tumor sel plasma yang menghasilkan imunoglobulin monoklonal yang menyerang dan menghancurkan tulang di dekatnya.

Manifestasi penyakit yang paling umum adalah nyeri tulang, gagal ginjal, hiperkalsemia, anemia, dan infeksi berulang. Diagnosis memerlukan keberadaan protein-M (sering kali terdapat dalam urin dan tidak ada dalam serum), perubahan destruktif pada tulang, penentuan rantai ringan dalam urin, dan peningkatan jumlah sel plasma dalam sumsum tulang. Biopsi sumsum tulang biasanya diperlukan. Terapi spesifik meliputi kemoterapi standar (biasanya dengan agen alkilasi, glukokortikoid, antrasiklin, talidomida) dan melfalan dosis tinggi dengan transplantasi sel induk darah tepi autologus.

Insiden multiple myeloma adalah 2 hingga 4 per 100.000 populasi. Rasio pria dan wanita adalah 6:1, dan sebagian besar pasien berusia di atas 40 tahun. Insiden pada orang kulit hitam dua kali lebih tinggi daripada pada orang kulit putih. Etiologinya tidak diketahui, meskipun faktor kromosom dan genetik, radiasi, dan senyawa kimia berperan.

[ 1 ], [ 2 ]

Patofisiologi mieloma multipel

Tumor sel plasma (plasmasitoma) menghasilkan IgG pada sekitar 55% dan IgA pada sekitar 20% pasien dengan mieloma multipel. Proteinuria Bence Jones, yaitu adanya rantai ringan monoklonal K atau X dalam urin, ditemukan pada 40% pasien ini. Pada 15-20% pasien, sel plasma hanya mengeluarkan protein Bence Jones. Pasien-pasien ini memiliki insiden kerusakan tulang, hiperkalsemia, gagal ginjal, dan amiloidosis yang lebih tinggi daripada pasien lain dengan mieloma. Mieloma IgD terjadi pada sekitar 1% kasus.

Osteoporosis difus atau kerusakan jaringan tulang lokal paling sering terjadi pada tulang panggul, tulang belakang, tulang rusuk, dan tengkorak. Lesi disebabkan oleh penggantian jaringan tulang oleh plasmasitoma yang menyebar atau oleh aktivasi osteoklas oleh sitokin yang disekresikan oleh sel plasma ganas. Lesi osteolitik biasanya multipel, tetapi terkadang ditemukan tumor intraoseus soliter. Plasmasitoma ekstraoseus jarang terjadi, tetapi dapat ditemukan di jaringan mana pun, terutama saluran pernapasan bagian atas.

Hiperkalsemia dan anemia biasanya terjadi. Gagal ginjal (mieloma ginjal) sering terjadi, yang disebabkan oleh terisinya tubulus ginjal dengan massa protein, atrofi sel epitel tubulus, dan perkembangan fibrosis interstisial.

Meningkatnya kerentanan terhadap infeksi bakteri disebabkan oleh penurunan produksi imunoglobulin normal dan faktor-faktor lainnya. Amiloidosis sekunder terjadi pada 10% pasien dengan mieloma, paling sering pada pasien dengan proteinuria Bence Jones.

Gejala Mieloma Multipel

Nyeri tulang yang terus-menerus (terutama di tulang belakang dan dada), gagal ginjal, dan infeksi bakteri yang berulang merupakan manifestasi paling umum dari multiple myeloma. Fraktur patologis sering terjadi. Kerusakan vertebra dapat mengakibatkan kompresi sumsum tulang belakang dan paraplegia. Gejala yang dominan sering kali adalah anemia, yang mungkin menjadi satu-satunya alasan untuk memeriksa pasien; beberapa pasien memiliki manifestasi sindrom hiperviskositas (lihat di bawah). Neuropati perifer, sindrom terowongan karpal, perdarahan abnormal, dan gejala hiperkalsemia (misalnya, poliuria, polidipsia) sering terjadi. Limfadenopati dan hepatosplenomegali jarang terjadi pada pasien dengan multiple myeloma.

Diagnosis mieloma multipel

Mieloma multipel dicurigai pada pasien berusia di atas 40 tahun dengan nyeri tulang yang tidak dapat dijelaskan (terutama pada malam hari atau saat istirahat), gejala khas lainnya, atau kelainan laboratorium seperti peningkatan kadar protein dalam darah dan urin, hiperkalsemia, gagal ginjal, atau anemia. Evaluasi meliputi hitung darah rutin, elektroforesis protein, pemeriksaan radiografi, dan pemeriksaan sumsum tulang.

Varian manifestasi multiple myeloma

Membentuk	Ciri
Plasmasitoma ekstrameduler	Plasmasitoma ditemukan di luar sumsum tulang.
Plasmasitoma tulang soliter	Lesi tulang tunggal plasmacytoma, yang biasanya menghasilkan protein M
Mieloma osteosklerotik (sindrom POEMS)	Polineuropati (polineuropati inflamasi kronis), organomegali (hepatomegali, splenomegali, limfadenopati), endokrinopati (misalnya, ginekomastia, atrofi testis), protein-M, perubahan kulit (misalnya, hiperpigmentasi, peningkatan pertumbuhan rambut)
Mieloma non-sekretori	Tidak adanya protein M dalam serum dan urin, adanya protein M dalam sel plasma

Tes darah standar meliputi hitung darah lengkap, LED, dan kimia darah. Anemia terjadi pada 80% pasien, biasanya normositik-normokromik dengan pembentukan beberapa aglutinat, biasanya meliputi 3 hingga 12 sel darah merah.

Jumlah sel darah putih dan trombosit biasanya normal. Kadar BUN, kreatinin serum, dan asam urat sering meningkat, dan LED dapat melebihi 100 mm/jam. Kesenjangan anion terkadang rendah. Hiperkalsemia terjadi saat diagnosis pada 10% pasien.

Elektroforesis protein serum dilakukan dan, jika tidak ada hasil pasti yang diperoleh, elektroforesis protein konsentrat urin 24 jam dilakukan. Elektroforesis protein serum mendeteksi protein M pada 80-90% pasien. Sisanya 10-20% pasien biasanya mendeteksi rantai ringan monoklonal bebas (protein Bence Jones) atau IgD. Pada pasien ini, elektroforesis protein urin hampir selalu mendeteksi protein M. Elektroforesis imunofiksasi mengidentifikasi kelas imunoglobulin dari protein M dan sering mendeteksi protein rantai ringan jika imunoelektroforesis protein serum negatif palsu. Elektroforesis imunofiksasi direkomendasikan jika elektroforesis protein serum negatif dan ada kecurigaan kuat terhadap mieloma.

Pemeriksaan radiografi meliputi gambaran umum tulang rangka. Pada 80% kasus, terdapat osteoporosis difus atau perubahan litik pada tulang bulat. Pemindaian tulang radionuklida biasanya tidak informatif. MRI dapat memberikan gambaran yang lebih rinci dan direkomendasikan jika terdapat nyeri dan gejala neurologis serta tidak ada data pada radiografi konvensional.

Aspirasi dan biopsi sumsum tulang juga dilakukan, yang menunjukkan distribusi atau akumulasi sel plasma yang menyebar, yang menunjukkan adanya tumor sumsum tulang. Kerusakan sumsum tulang biasanya tidak merata dan lebih sering ditemukan peningkatan jumlah sel plasma dengan berbagai tingkat pematangan. Terkadang jumlah sel plasma normal. Morfologi sel plasma tidak bergantung pada kelas imunoglobulin yang disintesis.

Pada pasien dengan protein M serum, ada alasan untuk mencurigai mieloma jika kadar proteinuria Bence Jones lebih besar dari 300 mg/24 jam, lesi osteolitik (tanpa bukti kanker metastasis atau penyakit granulomatosa), dan adanya peningkatan sel plasma dalam sumsum tulang.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Pengobatan mieloma multipel

Pasien memerlukan perawatan suportif yang ekstensif. Perawatan suportif rawat jalan membantu menjaga kepadatan tulang. Analgesik dan dosis paliatif terapi radiasi (18-24 Gy) dapat meredakan nyeri tulang. Namun, terapi radiasi dapat mengganggu kemoterapi. Semua pasien juga harus menerima bifosfonat, yang mengurangi risiko komplikasi tulang, meredakan nyeri tulang, dan memiliki aktivitas antitumor.

Hidrasi yang adekuat merupakan pencegahan kerusakan ginjal. Bahkan pasien dengan proteinuria Bence Jones jangka panjang dan masif (10-30 g/hari) dapat mempertahankan fungsi ginjal jika mereka mempertahankan produksi urin lebih dari 2000 ml/hari. Pada pasien dengan proteinuria Bence Jones, dehidrasi yang menyertai pemberian kontras intravena osmolar tinggi dapat menyebabkan gagal ginjal akut.

Hiperkalsemia diobati dengan hidrasi yang cukup dan bifosfonat, terkadang dengan prednisolon 60-80 mg per oral setiap hari. Meskipun sebagian besar pasien tidak memerlukan allopurinol, 300 mg setiap hari diindikasikan jika terjadi gagal ginjal atau gejala hiperurisemia.

Vaksinasi profilaksis terhadap infeksi pneumokokus dan influenza diindikasikan. Antibiotik diresepkan untuk infeksi bakteri yang terdokumentasi dan antibiotik profilaksis rutin tidak direkomendasikan. Imunoglobulin intravena profilaksis dapat mengurangi risiko komplikasi infeksi dan biasanya diresepkan untuk pasien dengan infeksi berulang yang sering.

Eritropoietin rekombinan (40.000 U subkutan 3 kali seminggu) digunakan pada pasien anemia yang tidak dapat diatasi dengan kemoterapi. Jika anemia menyebabkan gangguan kardiovaskular, transfusi sel darah merah digunakan. Jika sindrom hiperviskositas berkembang, plasmaferesis dilakukan. Kemoterapi diindikasikan untuk mengurangi protein M serum atau urin. Neutropenia pasca sitostatik dapat menyebabkan perkembangan komplikasi infeksi.

Kemoterapi standar biasanya terdiri dari rangkaian melphalan oral [0,15 mg/(kg x hari) secara oral] dan prednisolon (20 mg 3 kali sehari) setiap 6 minggu, dengan respons yang dinilai setelah 3-6 bulan. Polikemoterapi dapat dilakukan menggunakan berbagai regimen dengan pemberian obat intravena. Regimen ini tidak meningkatkan kelangsungan hidup jangka panjang dibandingkan dengan kombinasi melphalan dan prednisolon, tetapi dapat memberikan respons yang lebih cepat pada pasien dengan disfungsi ginjal. Transplantasi sel punca hematopoietik autolog diindikasikan untuk pasien yang berusia di bawah 70 tahun dengan fungsi jantung, hati, paru, dan ginjal yang memadai dengan penyakit yang stabil atau respons yang baik setelah beberapa rangkaian kemoterapi standar. Pasien-pasien ini menerima kemoterapi awal dengan vincristine, doxorubicin, dan deksametason atau deksametason dengan thalidomide. Ketika pemberian faktor pertumbuhan myeloid diperlukan, obat-obatan yang menekan fungsi sumsum tulang, agen alkilasi, dan nitrosourea tidak diresepkan. Transplantasi alogenik dengan regimen pengondisian non-mieloablatif (misalnya, siklofosfamid dosis rendah dan fludarabin atau radioterapi) dapat meningkatkan kelangsungan hidup bebas penyakit hingga 5-10 tahun pada beberapa pasien karena penurunan toksisitas dan adanya efek anti-mieloma alogenik imun. Metode ini diindikasikan untuk pasien di bawah usia 55 tahun dengan cadangan fisiologis yang baik. Pada mieloma kambuh atau refrakter, obat baru (thalidomide, obat imunomodulator, inhibitor proteasom) digunakan; kemanjuran obat ini sebagai terapi lini pertama sedang dipelajari.

Terapi pemeliharaan dilakukan dengan obat-obatan non-kemoterapi, termasuk interferon, yang memberikan efek jangka panjang tetapi memiliki beberapa efek samping. Penggunaan glukokortikoid sebagai terapi pemeliharaan sedang dipelajari.

Prognosis untuk mieloma multipel

Mieloma multipel merupakan penyakit progresif dengan median kelangsungan hidup sekitar 3-4 tahun dengan kemoterapi standar dan sekitar 4-5 tahun dengan kemoterapi dosis tinggi dan transplantasi sel punca. Perawatan meningkatkan kualitas hidup dan harapan hidup pada 60% pasien. Tanda-tanda prognosis yang tidak baik saat diagnosis meliputi kadar protein-M serum atau urin yang tinggi, kadar beta ₂ -mikroglobulin serum yang meningkat (> 6 μg/ml), lesi tulang difus, hiperkalsemia, anemia, dan gagal ginjal.