Sertican

Certican memiliki efek imunosupresif. Bahan aktifnya adalah everolimus, penghambat aktivitas sinyal proliferatif.

Everolimus memiliki aktivitas imunosupresif, memperlambat proses proliferasi sel T, yang bersifat aktif terhadap antigen, dan bersamaan dengan ini, ekspansi klonal, yang berkembang di bawah pengaruh sel T IL khusus (misalnya, seperti IL-2 dengan IL-15). Zat tersebut memperlambat pergerakan sinyal di dalam sel, yang biasanya menyebabkan proliferasi sel, yang berkembang selama sintesis faktor pertumbuhan sel T ini dengan ujung yang sesuai. Ketika sinyal ini diblokir oleh everolimus, pembelahan sel berhenti pada tahap G1 dari siklus sel.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikasi Serticana

Digunakan untuk mencegah kemungkinan penolakan jantung atau ginjal yang ditransplantasikan pada individu dengan risiko imunologi sedang atau rendah yang sedang menjalani pengobatan imunosupresif dasar menggunakan mikroemulsi siklosporin dan GCS.

Surat pembebasan

Komponen ini tersedia dalam bentuk tablet 0,25, 0,5, dan 0,75 atau 1 mg - 10 lembar di dalam pelat sel. Dalam kotak - 5, 6, dan 10 atau 25 pelat.

[ 3 ], [ 4 ]

Farmakodinamik

Pada tingkat molekuler, everolimus membentuk ikatan dengan protein sitoplasma (FKBP-12). Everolimus memperlambat fosforilasi kinase-p70 S6 yang distimulasi oleh faktor pertumbuhan. Karena proses ini berada di bawah kendali elemen FRAP (disebut m-TOR), informasi ini menunjukkan bahwa ikatan everolimus-FKBP-12 disintesis dengan elemen FRAP.

Komponen FRAP merupakan protein pengatur utama yang mengendalikan pertumbuhan, proliferasi, dan metabolisme sel; gangguan pada FRAP dapat menjelaskan terhentinya siklus sel yang disebabkan oleh everolimus. Hal ini menunjukkan bahwa everolimus memiliki cara kerja yang berbeda dengan siklosporin. Dalam model alograf praklinis, everolimus ditemukan lebih efektif dalam kombinasi dengan siklosporin daripada keduanya secara terpisah.

Everolimus tidak terbatas pada aktivitas sel T. Obat ini menghambat proliferasi sel yang dirangsang oleh faktor pertumbuhan, baik hematopoietik maupun nonhematopoietik (misalnya, sel otot polos). Proliferasi sel otot polos intravaskular yang dirangsang oleh faktor pertumbuhan, yang dipicu oleh kerusakan sel endotel dan menyebabkan pembentukan neointima, merupakan elemen kunci dalam patogenesis penolakan kronis.

Uji coba eksperimental mengungkap adanya perlambatan pembentukan neointima pada tikus yang menjalani alotransplantasi aorta.

[ 5 ]

Farmakokinetik

Penyerapan.

Bila diberikan secara oral, kadar Cmax diamati setelah 1-2 jam. Pada orang setelah transplantasi, kadar everolimus dalam darah sebanding dengan dosis dalam kisaran dosis 0,25-15 mg. Dengan mempertimbangkan kadar AUC, bioavailabilitas relatif tablet yang dapat didispersikan dibandingkan dengan tablet konvensional adalah 90%.

Nilai Cmax dan AUC zat tersebut menurun masing-masing sebesar 60% dan 16%, ketika obat tersebut dikonsumsi bersama makanan berlemak. Untuk meminimalkan variabilitas parameter ini, Certican direkomendasikan untuk digunakan bersama atau tanpa makanan.

Proses distribusi.

Rasio nilai everolimus dalam darah terhadap plasma berada pada kisaran 17-73% dan ditentukan oleh nilai dalam kisaran 5-5000 ng/mL.

Pada relawan dan individu dengan gangguan fungsi hati sedang, sintesis protein plasma sekitar 74%. VSS akhir pada penerima transplantasi ginjal yang menjalani prosedur pemeliharaan adalah 342±107 l.

Proses pertukaran.

Everolimus merupakan substrat komponen CYP3A4 bersama dengan P-glikoprotein. Jalur metabolisme utamanya adalah monohidroksilasi dan O-dealkilasi. Unit metabolisme utama (ada 2 di antaranya) terbentuk selama hidrolisis lakton siklik. Unit-unit tersebut tidak memiliki efek imunosupresif yang nyata. Everolimus sebagian besar ditemukan di dalam sistem peredaran darah.

Pengeluaran.

Ketika satu dosis everolimus berlabel radioaktif diberikan kepada penerima transplantasi yang menerima siklosporin, sebagian besar radioaktivitas (80%) ditemukan dalam feses, dengan hanya 5% yang dikeluarkan dalam urin. Tidak ada unsur yang tidak berubah terdeteksi dalam urin maupun feses.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dosis dan administrasi

Obat ini digunakan secara oral - baik terus-menerus dengan makanan atau terus-menerus tanpa makanan.

Pada awalnya, orang dengan transplantasi ginjal atau jantung harus menggunakan 0,75 mg obat 2 kali sehari. Anda harus mulai menggunakannya sesegera mungkin setelah transplantasi. Dosis harian obat selalu dibagi menjadi 2 dosis. Obat harus diminum bersamaan dengan mikroemulsi siklosporin.

Mungkin perlu mengubah rejimen dosis obat dengan mempertimbangkan parameter plasma yang diperoleh, respons pribadi terhadap terapi, toleransi, serta perubahan dalam pengobatan obat bersamaan dan gambaran klinis. Mengubah rejimen dosis diperbolehkan dengan interval 4-5 hari.

Orang-orang yang mewakili ras Negroid.

Insidensi penolakan akut yang dikonfirmasi oleh biopsi lebih tinggi pada kelompok pasien ini (dibandingkan dengan yang lain). Berdasarkan informasi terbatas yang tersedia saat ini, pasien Negroid mungkin memerlukan dosis Certican yang lebih tinggi untuk mencapai efek yang serupa dengan yang terlihat pada pasien lain yang mengonsumsi obat tersebut dalam dosis standar orang dewasa. Informasi terkini mengenai keamanan dan kemanjuran obat tidak memungkinkan adanya rekomendasi khusus untuk penggunaan everolimus pada pasien Negroid.

Digunakan untuk masalah pada fungsi hati.

Pada pasien dengan defisiensi, kadar everolimus darah lengkap basal harus dipantau secara ketat.

Dalam kasus insufisiensi sedang atau ringan, dosis obat harus dikurangi sekitar setengahnya dalam kaitannya dengan dosis rata-rata dalam situasi di mana kombinasi dari 2 parameter berikut digunakan: bilirubin >34 μmol/L (atau >2 mg/dL); albumin <35 g/L (atau <3,5 g/dL); nilai INR >1,3 (perpanjangan PT >4 detik). Titrasi dosis selanjutnya dilakukan dengan mempertimbangkan informasi dari pemantauan obat.

Tidak ada penelitian tentang everolimus pada orang dengan penyakit parah.

Pemantauan medis.

Kadar everolimus dalam darah lengkap harus dipantau terus-menerus. Analisis paparan terhadap khasiat dan paparan terhadap keamanan menunjukkan bahwa individu dengan nilai C0 >3 ng/mL lebih kecil kemungkinannya mengalami penolakan jantung atau ginjal akut yang didiagnosis melalui biopsi dibandingkan individu dengan nilai C0 <3 ng/mL. Direkomendasikan agar kadar obat everolimus tidak lebih dari 8 ng/mL. Kadar yang lebih dari 12 ng/mL belum pernah diteliti. Kadar everolimus diukur melalui kromatografi.

Penting untuk memantau kadar everolimus dalam darah pada pasien dengan gangguan fungsi hati bila diberikan bersamaan dengan penginduksi atau penghambat CYP3A4 kuat, bila beralih ke formulasi terapi lain, atau bila mengurangi dosis siklosporin secara signifikan.

Kadar everolimus dalam darah sedikit lebih rendah selama pemberian tablet yang dapat didispersikan dibandingkan setelah pemberian tablet konvensional. Disarankan agar penyesuaian dosis dilakukan berdasarkan nilai C0 everolimus yang tercatat lebih dari 4-5 hari setelah penyesuaian sebelumnya. Karena siklosporin berinteraksi dengan everolimus, kadar everolimus dapat menurun jika terjadi penurunan kadar siklosporin yang signifikan (C0 < 50 ng/mL).

Regimen dosis untuk siklosporin bila dikombinasikan dengan Certican pada orang setelah transplantasi ginjal.

Obat ini dilarang digunakan dalam jangka panjang dalam dosis penuh bersama dengan siklosporin. Pengurangan dosis siklosporin pada pasien pascatransplantasi ginjal yang menggunakan Certican menghasilkan perbaikan fungsi ginjal. Dosis siklosporin perlu dikurangi segera setelah transplantasi. Dalam kasus ini, nilai residu siklosporin yang direkomendasikan dalam plasma darah setelah 12 jam sejak pemberian obat (observasi C0) sama dengan:

• untuk periode hingga 1 bulan – 100-200 ng/ml;
• hingga 2-3 bulan – 75-150 ng/ml;
• hingga 4-5 bulan – 50-100 ng/ml;
• hingga 0,5-1 tahun – 25-50 ng/ml.

Sebelum melakukan pengurangan dosis siklosporin, perlu dipastikan bahwa kadar darah Certican (C0) dalam kondisi stabil adalah ≥3 ng/mL.

Regimen dosis siklosporin yang tepat bila diberikan dengan Certican pada manusia setelah transplantasi jantung.

Pada pasien yang telah menjalani transplantasi jantung, selama fase pemeliharaan, dosis siklosporin harus dikurangi setelah 1 bulan sejak tanggal transplantasi untuk memperbaiki fungsi ginjal. Jika disfungsi ginjal berlanjut atau jika nilai kreatinin Cl yang dihitung <60 ml per menit, rejimen pengobatan harus diubah.

Data yang diperoleh dari uji klinis menunjukkan bahwa ketika everolimus digunakan pada kelompok pasien ini, target kadar siklosporin plasma berdasarkan pengamatan C0 seharusnya:

• 200-300 ng/ml pada bulan pertama setelah transplantasi;
• 150-250 ng/ml – setelah 2 bulan;
• 100-200 ng/ml – setelah 3-4 bulan;
• 75-150 ng/ml – setelah 5-6 bulan;
• 50-100 ng/ml – setelah 7-12 bulan.

Sebelum mengurangi dosis siklosporin, perlu dipastikan bahwa kadar everolimus (C0) dalam darah adalah 3 ng/mL atau lebih tinggi.

Dalam kasus transplantasi jantung, ada informasi terbatas mengenai dosis obat pada nilai C0 siklosporin 50-100 ng/mg setelah 1 tahun pasca-transplantasi.

Skema penggunaan obat bentuk tablet.

Tablet diminum utuh, tanpa dihancurkan, dan obatnya diminum dengan air putih (1 gelas).

Pemberian melalui spuit oral 10 ml.

Dalam kasus pemberian bentuk tablet yang dapat didispersikan, diperbolehkan menggunakan spuit oral – obat ditempatkan di dalamnya. Untuk menyiapkan dispersi dengan volume cairan di dalam spuit 10 ml (ini adalah kapasitas penuhnya), maksimal 1,25 mg obat dapat digunakan.

Setelah tablet dimasukkan, air ditambahkan ke dalam spuit hingga mencapai 5 ml, lalu tunggu 1,5 menit sambil mengocok spuit sedikit. Saat dispersi terbentuk, zat disuntikkan dari spuit langsung ke dalam mulut. Setelah itu, spuit dibilas, diisi 5 ml air putih, dan disuntikkan ke dalam mulut. Kemudian Anda perlu minum 10-100 ml air putih lagi.

Gunakan melalui gelas plastik.

Gelas plastik juga dapat digunakan untuk mengambil bentuk tablet yang dapat didispersikan. Dengan metode ini, tablet ditempatkan dalam gelas yang telah dituangkan 25 ml air putih. Dengan volume cairan ini, jumlah zat obat yang akan dibuat dispersinya tidak boleh melebihi 1,5 mg. Gelas yang berisi air dan tablet dibiarkan selama kurang lebih 120 detik untuk membentuk dispersi; sebelum diminum, cairan dalam gelas harus dikocok untuk melarutkan zat. Setelah itu, gelas dibilas, dituangkan lagi 25 ml air putih, lalu diminum.

Gunakan dengan tabung nasogastrik.

Tablet yang dapat didispersikan juga dapat diberikan melalui selang nasogastrik. Obat ditempatkan di dalam cangkir medis kecil, yang dituang dengan 10 ml air putih. Kemudian tunggu 1,5 menit, goyangkan cangkir sedikit. Setelah ini, dispersi disedot ke dalam spuit dan disuntikkan dengan kecepatan rendah (selama 40 detik) melalui selang nasogastrik. Spuit dengan cangkir dibilas 3 kali, setiap kali menyedot 5 ml air putih, dan kemudian dimasukkan melalui tabung. Kemudian tabung dicuci menggunakan 10 ml cairan. Setelah menggunakan obat, selang nasogastrik harus dijepit setidaknya selama setengah jam.

Bila mikroemulsi siklosporin diberikan melalui selang nasogastrik, prosedur ini harus dilakukan sebelum menggunakan Certican. Obat-obatan ini tidak boleh dicampur.

[ 12 ]

Gunakan Serticana selama kehamilan

Tidak ada informasi mengenai penggunaan Certican pada wanita hamil.

Selama uji coba, efek toksik pada reproduksi (fetotoksisitas dan embriotoksisitas) dicatat. Tidak ada informasi mengenai apakah ada risiko pada tubuh manusia. Dilarang menggunakan obat selama periode yang ditentukan, kecuali dalam situasi di mana manfaat pengobatan yang mungkin lebih diharapkan daripada risiko konsekuensi negatif bagi janin.

Pasien usia reproduksi diharuskan menggunakan kontrasepsi yang andal selama fase aktif terapi Certican dan selama 2 bulan setelah selesai.

Tidak diketahui apakah everolimus diekskresikan dalam ASI.

Dalam uji coba, ditemukan bahwa everolimus atau komponen metaboliknya cepat masuk ke dalam susu tikus. Karena alasan ini, menyusui dilarang selama pengobatan.

Kontraindikasi

Kontraindikasi untuk digunakan pada kasus intoleransi parah terhadap sirolimus dengan everolimus atau komponen obat lainnya.

Perhatian diperlukan saat menggunakan pada situasi berikut:

• gagal hati yang parah (karena kemanjuran dan keamanan everolimus pada orang dengan gagal hati belum diteliti, kadar plasmanya harus dipantau secara ketat);
• kelainan keturunan langka – galaktosemia, intoleransi laktosa parah atau malabsorpsi glukosa-galaktosa;
• kombinasi obat dengan obat lain yang berdampak negatif pada fungsi ginjal.

Semua pasien yang menjalani pengobatan harus dipantau fungsi ginjalnya secara terus-menerus. Jika kadar kreatinin serum meningkat, regimen imunosupresan harus dimodifikasi, misalnya dengan mengurangi dosis siklosporin.

[ 11 ]

Efek samping Serticana

Efek sampingnya meliputi:

• lesi yang bersifat menular: sering kali infeksi yang berasal dari bakteri, virus, atau jamur. Kadang-kadang timbul lesi luka;
• ^{gangguan yang berhubungan dengan fungsi limfatik dan hematopoietik: leukopenia 1} adalah yang paling umum. Koagulopati cukup umum, begitu pula anemia ¹ dengan trombositopenia ¹, TTP atau HUS. Kadang-kadang terjadi hemolisis;
• gangguan endokrin: terkadang pria mengalami hipogonadisme (peningkatan kadar LH dan penurunan kadar testosteron);
• masalah dengan fungsi metabolisme: terutama hiperlipidemia atau kolesterolemia. Hipertrigliseridemia juga cukup umum;
• Gangguan pembuluh darah: trombosis vena, peningkatan tekanan darah atau limfokel sering diamati ³;
• Kerusakan sistem pernapasan: sering terjadi pneumonia. Selain itu, terkadang dapat terjadi patologi paru interstisial atau proteinosis alveolar paru;
• gejala dari fungsi pencernaan: muntah, diare, nyeri di daerah perut, pankreatitis dan mual sering muncul;
• tanda-tanda yang berhubungan dengan aktivitas hepatobilier: kadang-kadang diamati hepatitis, penyakit kuning, disfungsi hati dan peningkatan AST dengan nilai ALT dan GGT;
• Gangguan pada jaringan subkutan dan epidermis: jerawat, edema Quincke ⁴ dan komplikasi pada area bekas luka operasi sering diamati. Ruam terkadang muncul;
• gangguan pada struktur muskuloskeletal: mialgia kadang-kadang diamati;
• Lesi yang menyerang saluran kemih: infeksi yang menyerang saluran kemih sering terjadi. Kadang-kadang terjadi pielonefritis atau nekrosis tubulus ginjal;
• lainnya: sering terasa nyeri atau bengkak.

¹ adanya efek yang bergantung pada dosis; atau efek seperti itu paling sering diamati pada orang yang menggunakan obat dengan dosis 3 mg per hari.

² pada orang dengan transplantasi jantung.

³ pada orang dengan transplantasi ginjal.

⁴ terutama pada individu yang menggabungkan Certican dengan ACE inhibitor.

Overdosis

Everolimus telah terbukti memiliki potensi toksisitas akut yang rendah dalam studi eksperimental. Tidak ada kematian atau toksisitas parah yang diamati pada tikus setelah dosis oral tunggal 2000 mg/kg.

Informasi tentang keracunan pada manusia sangat terbatas. Ada satu laporan tentang seorang anak berusia 2 tahun yang tidak sengaja menelan 1,5 mg obat, tetapi tidak ada efek samping yang terjadi. Setelah pemberian oral tunggal hingga 25 mg, toleransi normal terhadap obat diamati pada penerima transplantasi.

Jika terjadi overdosis, tindakan suportif umum diperlukan.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Interaksi dengan obat lain

Everolimus dimetabolisme terutama secara intrahepatik; sebagian prosesnya juga terjadi di dalam dinding usus melalui isoenzim CYP3A4. Selain itu, zat tersebut bertindak sebagai substrat untuk protein yang membawa glikoprotein P. Oleh karena itu, penyerapan dan eliminasi selanjutnya dari komponen ini dapat dipengaruhi oleh obat-obatan yang berinteraksi dengan elemen CYP3A4 atau glikoprotein P. Menggabungkan Certican dengan penginduksi atau penghambat kuat dari komponen CYP3A4 dilarang. Agen yang menghambat glikoprotein P dapat melemahkan proses pelepasan komponen obat dari sel-sel usus, serta meningkatkan kadarnya dalam serum.

Bila digunakan secara in vitro, komponen everolimus merupakan zat kompetitif yang menghambat aktivitas CYP3A4 dengan CYP2D6, yang berpotensi meningkatkan kadar plasma obat yang diekskresikan oleh enzim tersebut. Oleh karena itu, perlu sangat berhati-hati saat menggabungkan obat dengan substrat komponen CYP3A4 dan CYP2D6 yang memiliki indeks obat sempit. Semua uji interaksi in vivo dilakukan tanpa kombinasi dengan siklosporin.

Siklosporin, yang menghambat aktivitas CYP3A4 atau glikoprotein P.

Bioavailabilitas everolimus meningkat secara signifikan bila diberikan bersama siklosporin. Saat menguji dosis tunggal mikroemulsi siklosporin pada relawan, nilai AUC everolimus meningkat sebesar 168% (dari 46% menjadi 365%), dan pada saat yang sama nilai Cmax meningkat sebesar 82% (dari 25% menjadi 158%), dibandingkan dengan pemberian Certican saja. Jika terjadi koreksi rejimen dosis siklosporin, mungkin perlu mengubah nilai dosis everolimus.

Signifikansi terapeutik dari efek obat pada karakteristik farmakokinetik siklosporin pada orang dengan transplantasi ginjal atau jantung menggunakan mikroemulsi yang terakhir adalah minimal.

Rifampisin, yang merupakan penginduksi aktivitas elemen CYP3A4.

Pada relawan yang sebelumnya menggunakan rifampisin dalam beberapa dosis, dengan penggunaan Certican berikutnya dalam dosis tunggal, diamati peningkatan hampir tiga kali lipat pada nilai Cl everolimus, serta penurunan AUC sebesar 63% dan Cmax sebesar 58%. Oleh karena itu, menggabungkan obat dengan rifampisin dilarang.

Orang yang menggunakan zat yang menghambat aktivitas HMG-CoA reduktase harus dipantau terhadap terjadinya rhabdomyolysis dan efek samping lainnya sesuai dengan rekomendasi untuk obat yang dijelaskan di atas.

Kemungkinan interaksi terapeutik lainnya.

Zat yang menghambat aksi CYP3A4 dengan glikoprotein P secara sedang dapat meningkatkan kadar everolimus dalam darah (misalnya, antijamur - flukonazol; antibiotik makrolida - eritromisin; dan juga CCB - nicardipine dengan verapamil dan diltiazem; penghambat protease - indinavir dengan nelfinavir dan amprenavir).

Unsur-unsur yang menginduksi aktivitas CYP3A4 mampu meningkatkan proses metabolisme everolimus dan mengurangi kadarnya dalam darah (di antaranya adalah St. John's wort, antikonvulsan (fenobarbital dengan karbamazepin dan fenitoin) dan obat-obatan yang digunakan untuk HIV (nevirapine dengan efavirenz)).

Jus jeruk bali dan jeruk bali sendiri memengaruhi aktivitas hemoprotein P450, serta glikoprotein P, itulah sebabnya mengapa perlu untuk berhenti meminumnya selama pengobatan dengan Certican.

Vaksinasi.

Imunosupresan dapat memengaruhi respons tubuh terhadap vaksin, jadi saat menggunakan obat, efek vaksinasi dapat melemah. Pemberian vaksin hidup harus ditolak.

[ 17 ], [ 18 ]

Kondisi penyimpanan

Certican harus disimpan di tempat yang gelap dan kering, jauh dari jangkauan anak-anak. Nilai suhu tidak boleh melebihi 25°C.

[ 19 ]

Kehidupan rak

Certican disetujui untuk digunakan selama jangka waktu 36 bulan sejak tanggal penjualan obat.

[ 20 ]

Penggunaan pada anak-anak

Informasi mengenai penggunaan obat ini pada anak-anak masih sangat sedikit, sehingga biasanya tidak direkomendasikan untuk kelompok pasien ini. Meskipun informasi mengenai pemberian obat ini pada anak-anak selama transplantasi ginjal masih terbatas.

Analogi

Analog obat tersebut adalah Arava, Myfortic, Xeljanz dan Baxmun dengan Mofilet dan Zenapax, serta Panimun, Imusporin, Remicade dan Imufet dengan Neolem dan Lifemun. Yang juga ada dalam daftar adalah Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept dengan Ekvoral dan Raptiva dengan Tysabri.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]