Demensia pada Penyakit Alzheimer - Pengobatan

Sampai saat ini, FDA telah menyetujui empat penghambat asetilkolinesterase—tacrine, donepezil, rivastigmine, dan galantamine—untuk penyakit Alzheimer ringan hingga sedang, dan antagonis reseptor glutamat NMDA memantine untuk demensia parah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Tacrine (9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine) merupakan inhibitor kolinesterase pertama yang disetujui untuk digunakan pada penyakit Alzheimer. Obat ini merupakan inhibitor asetilkolinesterase yang bekerja secara sentral, nonkompetitif, dan reversibel. Meskipun obat ini disintesis pada tahun 1945, kemampuannya untuk menghambat asetilkolinesterase baru diketahui pada tahun 1953. Tacrine memperlambat perkembangan gejala pada beberapa pasien dengan penyakit Alzheimer, tetapi diperlukan titrasi selama beberapa bulan untuk mencapai dosis terapeutik. Penggunaan tacrine pada penyakit Alzheimer dibatasi oleh kebutuhan untuk pemberian dosis empat kali sehari dan pemantauan kadar obat dalam serum secara berkala, serta risiko hepatotoksisitas dan efek samping gastrointestinal.

Farmakokinetik

Tacrine diserap dengan baik dari usus, tetapi bioavailabilitasnya dapat menurun hingga 30-40% jika dikonsumsi bersama makanan. Konsentrasi obat dalam plasma mencapai puncaknya 1-2 jam setelah pemberian oral. Konsentrasi steady-state dicapai 24-36 jam setelah dimulainya pemberian rutin. Volume distribusi tacrine adalah 300 L/kg, dan waktu paruhnya 2 hingga 3 jam. Obat ini dimetabolisme di hati oleh isoenzim CYP1A2 HCYP2D6. Obat ini mengalami hidroksilasi dan konjugasi untuk membentuk 1-hidroksitacrine. Karena hanya sejumlah kecil tacrine yang diekskresikan oleh ginjal, tidak diperlukan penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal.

Farmakodinamika

Berdasarkan tindakan farmakologis takrin, dapat diasumsikan bahwa efek terapeutiknya dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi asetilkolin di otak. Hubungan antara konsentrasi plasma takrin dan dosis obat yang ditelan bersifat nonlinier. Konsentrasi takrin plasma dua kali lebih tinggi pada wanita daripada pada pria, mungkin karena aktivitas CYP1A2 yang lebih rendah. Karena komponen asap tembakau menginduksi CYP1A2, kadar takrin serum pada perokok sepertiga lebih rendah daripada pada bukan perokok. Klirens takrin tidak dipengaruhi oleh usia.

Uji klinis

Yang perlu diperhatikan adalah variabilitas signifikan dalam kemanjuran metodologis berbagai uji klinis yang mengevaluasi kemanjuran tacrine pada penyakit Alzheimer. Studi pertama menunjukkan hasil yang menjanjikan, tetapi tidak terkontrol. Hasil studi berikutnya pada tahun 1980-an beragam, karena kelemahan metodologis, termasuk dosis yang tidak memadai atau durasi pengobatan yang tidak memadai. Hanya setelah dua studi 12 dan 30 minggu yang dirancang dengan baik menunjukkan kemanjuran tacrine, obat tersebut disetujui untuk digunakan.

Masalah yang berhubungan dengan penggunaan obat

Untuk mencapai efek terapeutik, dosis harian takrin harus setidaknya 80 mg dan biasanya lebih dari 120 mg. Periode titrasi minimum yang diperlukan untuk mencapai dosis 120 mg/hari harus setidaknya 12 minggu. Jika terjadi efek samping gastrointestinal atau peningkatan aktivitas transaminase, periode titrasi dapat diperpanjang. Takrin harus dihentikan jika aktivitas transaminase hati melebihi batas atas normal sebanyak 5 kali. Namun, obat dapat dilanjutkan setelah kadar transaminase kembali normal, karena dalam kasus ini sejumlah besar pasien dapat mencapai dosis yang lebih tinggi dari dosis awal dengan titrasi yang lebih lambat. Tidak ada hasil fatal akibat hepatitis yang dicatat selama uji klinis. Takrin harus digunakan dengan hati-hati pada aritmia jantung supraventrikular dan tukak lambung, karena obat tersebut meningkatkan aktivitas parasimpatis.

Efek samping

Paling sering, tacrine menyebabkan efek samping dari saluran pencernaan. Ini termasuk dispepsia, mual, muntah, diare, anoreksia, dan nyeri perut. Saat mengonsumsi obat, perlu untuk memantau aktivitas transaminase secara teratur untuk mendeteksi patologi hati secara tepat waktu, tetapi sering kali tetap asimtomatik. Meskipun frekuensi banyak efek samping pada pasien yang mengonsumsi tacrine serupa dengan frekuensinya pada kelompok kontrol yang mengonsumsi plasebo, penarikan dari penelitian secara signifikan lebih sering diamati pada kelompok yang menerima obat uji.

Interaksi obat

Bila takrin dikombinasikan dengan teofilin atau simetidin, konsentrasi serum kedua obat tersebut meningkat karena keduanya dimetabolisme oleh enzim CYP1A2. Takrin menghambat aktivitas butilkolinesterase, enzim yang memastikan degradasi suksinilkolin, sehingga efek relaksan otot dapat diperpanjang.

[ 4 ]

Dosis

Takrin harus diresepkan hanya setelah pemeriksaan fisik menyeluruh dan penentuan aktivitas transaminase hati. Pengobatan dimulai dengan dosis 10 mg 4 kali sehari, kemudian ditingkatkan setiap 6 minggu sebesar 10 mg hingga dosis 40 mg 4 kali sehari. Titrasi dapat dibatasi oleh efek samping gastrointestinal, peningkatan kadar transaminase, atau efek samping lainnya. Tolerabilitas dapat ditingkatkan dengan mengonsumsi obat bersama makanan, tetapi bioavailabilitas berkurang hingga 30-40%. Jika kadar transaminase meningkat, dosis tidak boleh ditingkatkan lagi dan mungkin memerlukan pengurangan dosis. Jika takrin dihentikan selama lebih dari 4 minggu, pengobatan dilanjutkan dengan dosis 10 mg 4 kali sehari.

Pemantauan hati dan pemberian kembali

Jika pasien mentoleransi tacrine dengan baik, tanpa peningkatan signifikan kadar transaminase hati (kadar alanine aminotransferase (ALT) tidak melebihi batas atas normal lebih dari 2 kali), dianjurkan untuk menentukan aktivitas ALT 1 kali setiap 2 minggu selama 16 minggu, kemudian 1 kali sebulan selama 2 bulan, dan kemudian 1 kali setiap 3 bulan. Jika kadar ALT melebihi batas atas normal sebanyak 2-3 kali, dianjurkan untuk melakukan studi ini setiap minggu. Jika kadar ALT melebihi batas atas normal sebanyak 3-5 kali, maka dosis tacrine harus dikurangi menjadi 40 mg per hari dan aktivitas enzim harus dipantau setiap minggu. Ketika kadar ALT normal, titrasi dosis dapat dilanjutkan, sementara aktivitas transaminase harus ditentukan 1 kali setiap 2 minggu. Jika kadar ALT melebihi batas atas normal sebanyak 5 kali, obat harus dihentikan dan pemantauan terus dilakukan untuk kemungkinan tanda-tanda hepatitis toksik. Jika penyakit kuning (dengan kadar bilirubin total biasanya melebihi 3 mg/dL) atau gejala hipersensitivitas (misalnya, demam) berkembang, pengobatan takrin harus dihentikan secara permanen tanpa memulai kembali pengobatan. Dalam studi tentang efek hepatotoksik takrin, 88% pasien mampu melanjutkan pengobatan dengan obat tersebut, dan dalam 72% kasus, dosis yang lebih tinggi tercapai daripada dosis saat obat harus dihentikan.

Saat kembali mengonsumsi tacrine, kadar enzim serum harus diukur setiap minggu. Setelah aktivitas transaminase kembali normal, tacrine dilanjutkan dengan dosis 10 mg 4 kali sehari. Setelah 6 minggu, dosis dapat ditingkatkan jika tidak ada efek samping yang serius dan kadar transaminase tidak melebihi tiga kali atau lebih batas atas normal. Setelah kadar transaminase kembali normal, pengobatan dapat dilanjutkan bahkan jika kadar ALT mencapai 10 kali batas atas normal. Namun, dalam kasus hipersensitivitas terhadap tacrine, yang dimanifestasikan oleh eosinofilia atau hepatitis granulomatosa, pemberian kembali obat tidak diperbolehkan.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tindakan terapeutik takrin

Tacrine dapat memperpanjang harapan hidup pada pasien dengan penyakit Alzheimer dan mengurangi kebutuhan untuk dirawat di rumah sakit. Tindak lanjut selama dua tahun terhadap 90% dari 663 pasien dalam uji klinis tacrine selama 30 minggu menunjukkan bahwa mereka yang mengonsumsi lebih dari 80 mg tacrine per hari lebih kecil kemungkinannya untuk meninggal atau dirawat di rumah sakit daripada mereka yang mengonsumsi obat dengan dosis lebih rendah (rasio peluang > 2,7). Meskipun tidak adanya kelompok kontrol membuat sulit untuk menggeneralisasikan hasil, hubungan dosis-respons membuatnya menjanjikan.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepezil hidroklorida (2,3-dihidro-5,6-demetoksi-2[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-indena-1-monohidroklorida) merupakan penghambat asetilkolinesterase kedua yang disetujui di Amerika Serikat untuk digunakan pada penyakit Alzheimer. Keunggulannya dibandingkan takrin meliputi kemampuan untuk diberikan sekali sehari, tidak adanya hepatotoksisitas yang signifikan, dan perlunya pemantauan aktivitas enzim serum secara teratur. Selain itu, tidak diperlukan titrasi dosis yang lama, dan pengobatan dapat segera dimulai pada dosis terapeutik. In vitro, donepezil relatif selektif dalam memblokir asetilkolinesterase dan memiliki efek yang lebih rendah pada butilkolinesterase.

Farmakokinetik

Bila diminum secara oral, bioavailabilitas donepezil mencapai 100%, dan tidak terpengaruh oleh asupan makanan. Konsentrasi obat dalam plasma mencapai puncaknya 3-4 jam setelah pemberian oral dengan volume distribusi steady-state 12 L/kg. Donepezil 96% terikat pada protein plasma, terutama albumin (75%) dan asam alfa-1-glikoprotein (21%). Kadar plasma steady-state dicapai setelah 15 hari, sementara peningkatan konsentrasi donepezil 4-7 kali lipat dimungkinkan. Periode setengah eliminasi adalah 70 jam. Donepezil dimetabolisme di hati oleh enzim CYP3D4 dan CYP2D6 dan mengalami glukuronidasi. Akibatnya, dua metabolit aktif, dua metabolit tidak aktif dan banyak metabolit kecil terbentuk - semuanya diekskresikan dalam urin. Menurut produsen, pada penyakit hati (misalnya, sirosis alkoholik non-progresif), pembersihan obat di hati berkurang 20% dibandingkan dengan orang sehat. Pada penyakit ginjal, pembersihan donepezil tidak berubah.

Farmakodinamika

Donepezil adalah penghambat hidrolisis asetilkolin yang bersifat non-kompetitif dan reversibel. Dengan demikian, obat ini terutama meningkatkan konsentrasi sinaptik neurotransmitter ini di otak. Donepezil adalah penghambat asetilkolinesterase yang lebih aktif daripada takrin dan 1250 kali lebih efektif dalam memblokir asetilkolinesterase daripada butilkolinesterase. Ada korelasi linier antara dosis oral (1-10 mg/hari) dan konsentrasi plasma obat.

Uji klinis

Kemanjuran dalam memperlambat perkembangan gejala AD telah dibuktikan dalam beberapa uji klinis. Dalam studi double-blind terkontrol plasebo selama 12 minggu pada pasien dengan kemungkinan diagnosis penyakit Alzheimer, donepezil 5 mg/hari menyebabkan perbaikan signifikan pada ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) dibandingkan dengan plasebo. Tidak ada efek signifikan yang diamati dengan dosis yang lebih rendah (1 mg dan 3 mg per hari). Dalam studi double-blind terkontrol plasebo selama 12 minggu lainnya, donepezil 5 mg dan 10 mg menyebabkan perbaikan signifikan pada ADAS-Cog dibandingkan dengan plasebo. Perbedaan antara kelompok 5 mg dan 10 mg tidak signifikan secara statistik. Pada pemeriksaan lanjutan setelah periode washout selama 3 minggu, tidak terdeteksi efek terapeutik donepezil. Pada akhir minggu ke-12, pasien yang mengonsumsi donepezil juga menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik (bila dibandingkan dengan kelompok plasebo) pada skala CIВIC-Plus, yang memungkinkan penilaian kesan klinis dokter berdasarkan hasil percakapan dengan pasien dan pengasuhnya.

Khasiat donepezil juga ditunjukkan dalam studi 30 minggu yang menilai kondisi pasien menggunakan skala ADAS dan CIВIC-Plus. 24 minggu pertama studi mencakup pengobatan aktif dan diatur menurut prinsip double-blind, terkontrol plasebo; 6 minggu terakhir adalah periode washout yang diatur menurut prinsip blind, terkontrol plasebo. Pasien secara acak dimasukkan ke dalam tiga kelompok, salah satunya menerima donepezil dengan dosis 5 mg/hari, yang lain - 10 mg/hari (setelah seminggu mengonsumsi 5 mg/hari), dan yang ketiga - plasebo. Pada akhir 24 minggu, perbaikan yang signifikan secara statistik (dibandingkan dengan plasebo) dicatat menurut skala ADAS-Cog dan CIВIC-Plus pada kedua kelompok pasien yang mengonsumsi donepezil. Tidak ada perbedaan signifikan antara pasien yang mengonsumsi donepezil 5 mg dan 10 mg. Namun, pada akhir periode washout buta selama 6 minggu, tidak ada perbedaan signifikan dalam ADAS-Cog antara pasien yang mengonsumsi donepezil dan plasebo. Hal ini menunjukkan bahwa donepezil tidak memengaruhi perjalanan penyakit. Tidak ada studi perbandingan langsung antara tacrine dan donepezil yang telah dilakukan, tetapi tingkat perbaikan tertinggi dalam ADAS-Cog dengan donepezil lebih rendah daripada dengan tacrine.

Masalah yang berhubungan dengan penggunaan obat

Donepezil tidak memiliki efek hepatotoksik. Karena donepezil meningkatkan aktivitas sistem parasimpatis, kehati-hatian harus dilakukan saat meresepkan obat ini kepada pasien dengan aritmia jantung supraventrikular, termasuk sindrom sinus sakit. Karena efek parasimpatomimetiknya, donepezil dapat menyebabkan disfungsi gastrointestinal dan meningkatkan keasaman cairan lambung. Selama pengobatan dengan donepezil, pasien yang mengonsumsi obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dan memiliki riwayat penyakit tukak lambung harus dipantau secara ketat karena risiko perdarahan gastrointestinal. Saat mengonsumsi 10 mg per hari, mual, diare, dan muntah lebih sering terjadi daripada saat mengonsumsi 5 mg per hari.

Efek samping

Efek samping donepezil yang paling umum meliputi diare, mual, insomnia, muntah, kram, kelelahan, dan anoreksia (Tabel 9.6). Efek samping ini biasanya ringan dan membaik dengan pengobatan yang berkelanjutan. Efek samping lebih umum terjadi pada wanita dan lansia. Mual, diare, dan muntah merupakan efek samping donepezil yang paling umum yang menyebabkan penghentian pengobatan. Dalam salah satu penelitian yang dikutip, pasien yang mengonsumsi 10 mg setiap hari (setelah seminggu mengonsumsi 5 mg setiap hari) lebih mungkin menghentikan pengobatan dibandingkan mereka yang mengonsumsi 5 mg setiap hari. Dalam fase penelitian label terbuka, ketika dosis ditingkatkan menjadi 10 mg setiap hari setelah 6 minggu, efek samping ini lebih jarang terjadi dibandingkan dengan titrasi yang lebih cepat; kejadiannya sama seperti pada pasien yang mengonsumsi 5 mg setiap hari.

Interaksi obat

Studi in vitro menunjukkan bahwa sebagian besar obat yang dikonsumsi berikatan dengan protein plasma dan dapat menggantikan obat lain (furosemide, warfarin, digoxin) dari ikatan proteinnya. Namun, apakah fenomena ini memiliki signifikansi klinis masih belum jelas. Pertanyaan ini sangat penting, karena banyak pasien dengan penyakit Alzheimer mengonsumsi beberapa obat secara bersamaan. Meskipun produsen melaporkan bahwa pengikatan donepezil ke albumin tidak dipengaruhi oleh furosemide, warfarin atau digoxin, masih belum jelas bagaimana efek donepezil berubah pada pasien dengan defisiensi nutrisi atau cachexia. Produsen juga melaporkan bahwa donepezil tidak memiliki efek farmakokinetik yang signifikan terhadap aksi warfarin, teofilin, simetidin, digoxin, meskipun tidak ada data yang diberikan untuk mengonfirmasi hal ini. Karena blokade butilkolinesterase, efek suksinilkolin dapat ditingkatkan. Obat yang menghambat CYP2D6 atau CYP3A4 dapat menghambat metabolisme donepezil, yang mengakibatkan peningkatan kadar serum kedua senyawa tersebut. Sebaliknya, penginduksi CYP2D6 atau CYP3A4 dapat meningkatkan eliminasi donepezil.

Dosis dan Cara Pemberian

Donepezil tersedia dalam bentuk tablet yang mengandung donepezil hidroklorida 5 mg dan 10 mg. Dianjurkan agar pengobatan dimulai dengan dosis 5 mg sekali sehari. Untuk meminimalkan efek samping yang terjadi selama konsentrasi obat puncak, obat biasanya diberikan pada malam hari, dengan konsentrasi plasma puncak terjadi saat tidur. Hasil uji klinis tidak memungkinkan jawaban pasti untuk diberikan mengenai apakah dianjurkan untuk meningkatkan dosis donepezil dari 5 menjadi 10 mg per hari. Meskipun tidak ditemukan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kemanjuran kedua dosis ini, tren ke arah kemanjuran yang lebih tinggi dari dosis 10 mg/hari dibandingkan dengan dosis 5 mg/hari dicatat. Pasien dan dokter harus bersama-sama memutuskan apakah tepat untuk meningkatkan dosis menjadi 10 mg/hari. Waktu paruh adalah 70 jam, tetapi indikator ini ditentukan pada orang muda, dan penelitian serupa belum dilakukan pada orang tua. Karena perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik pada pasien lanjut usia dapat menyebabkan peningkatan periode setengah eliminasi obat, lebih baik menggunakan dosis 5 mg/hari pada pasien dalam kategori usia ini. Pengalaman menunjukkan bahwa peningkatan dosis dari 5 mg menjadi 10 mg per hari harus dilakukan tidak lebih awal dari 4-6 minggu, dengan memantau efek samping terapeutik dan efek samping yang mungkin terjadi.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamin

Inhibitor asetilkolinesterase reversibel kompetitif yang tidak memengaruhi butirilkolinesterase. Selain itu, karena efek alosteriknya, obat ini mampu meningkatkan sensitivitas reseptor kolinergik nikotinik. Uji coba multisenter yang dilakukan di Amerika Serikat dan Eropa menunjukkan bahwa obat dalam dosis 16 mg/hari dan 24 mg/hari meningkatkan skor ADAS yang mencerminkan keadaan bicara, memori, dan fungsi motorik. Efek samping dicatat pada 13% pasien yang mengonsumsi 16 mg/hari dan pada 17% pasien yang mengonsumsi 24 mg/hari. Saat ini, penggunaan obat pada penyakit Alzheimer telah disetujui oleh FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmin

Inhibitor kolinesterase karbamat "pseudo-ireversibel" dengan aksi selektif di hipokampus dan korteks serebral. Dalam studi double-blind terkontrol plasebo selama 26 minggu, obat tersebut lebih efektif daripada plasebo, memberikan efek menguntungkan pada memori dan fungsi kognitif lainnya, serta aktivitas harian pasien. Dosis yang lebih tinggi (6-12 mg/hari) memiliki efek yang lebih signifikan daripada dosis yang lebih rendah (1-4 mg). Yang terakhir tidak berbeda dalam efektivitas dari plasebo dalam satu studi. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 1,5 mg dua kali sehari, kemudian, dengan mempertimbangkan efeknya, dapat ditingkatkan secara berturut-turut menjadi 3 mg dua kali sehari, 4,5 mg dua kali sehari, 6 mg dua kali sehari. Interval antara peningkatan dosis harus setidaknya 2-4 minggu. Efek samping (termasuk penurunan berat badan) terjadi pada sekitar setengah dari pasien yang mengonsumsi obat dalam dosis tinggi, dan dalam 25% kasus memerlukan penghentiannya.

Memantine adalah turunan amantadine, antagonis reseptor NMDA non-kompetitif berafinitas rendah dan modulator transmisi glutamatergik. Studi double-blind yang dikontrol plasebo telah menunjukkan bahwa pada pasien dengan penyakit Alzheimer dengan demensia sedang hingga berat, pengobatan memantine memperlambat perkembangan gangguan kognitif, meningkatkan motivasi, aktivitas motorik, dan kemandirian dalam kehidupan sehari-hari, serta mengurangi beban pada pengasuh. Dosis awal memantine adalah 5 mg/hari, yang ditingkatkan menjadi 10 mg/hari setelah seminggu dan menjadi 20 mg/hari setelah 2-3 minggu jika efeknya tidak mencukupi. Selanjutnya, dosis dapat ditingkatkan menjadi 30 mg/hari jika perlu.

Pendekatan Farmakologi Eksperimental untuk Mengobati Penyakit Alzheimer

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Penghambat kolinesterase

Fisostigmin adalah penghambat kolinesterase reversibel yang bekerja singkat yang memerlukan dosis yang sering. Penggunaannya dibatasi oleh efek kolinergik perifer yang sering terjadi seperti mual dan muntah. Formulasi oral fisostigmin yang bekerja lama telah dikembangkan dan telah terbukti efektif dalam uji klinis fase III, tetapi tidak lagi digunakan karena efek samping yang sering terjadi.

Eptastigmine adalah bentuk fisostigmine (heptylphysostigmine) yang bekerja lama dan telah menunjukkan beberapa manfaat pada penyakit Alzheimer, meskipun kurva dosis-respons berbentuk U terbalik. Karena efek samping gastrointestinal yang sering terjadi dan kasus agranulositosis yang dilaporkan, obat ini tidak direkomendasikan untuk digunakan pada penyakit Alzheimer.

Metrifonat adalah penghambat asetilkolinesterase ireversibel, yang struktur kimianya mirip dengan gas beracun. Metrifonat menghambat asetilkolinesterase jauh lebih besar daripada butilkolinesterase. Saat ini, obat ini digunakan untuk mengobati skistosomiasis. Secara in vivo, obat ini diubah menjadi diklorvos, penghambat kolinesterase organik yang bekerja lama. Penelitian pada hewan dan uji klinis awal telah menunjukkan hasil yang menjanjikan, tetapi karena toksisitasnya, obat ini saat ini tidak disetujui untuk digunakan pada penyakit Alzheimer.

[ 27 ], [ 28 ]

Agonis reseptor muskarinik

Hingga saat ini, lima jenis reseptor muskarinik (M1–M5) telah diidentifikasi yang terlibat dalam pengendalian fungsi kognitif dan postural. Reseptor ini merupakan gabungan protein G dan ditemukan di otak dan sistem saraf otonom. Reseptor M1 paling umum di area otak yang bertanggung jawab untuk memori dan pembelajaran dan tidak terpengaruh oleh perkembangan penyakit Alzheimer. Reseptor M4 sangat menarik karena kepadatannya di korteks serebral meningkat pada penyakit Alzheimer. Ketika diberikan secara sistemik, agonis reseptor muskarinik tidak dapat meniru stimulasi denyut normal reseptor, yang kemungkinan menjadi alasan penurunan sensitivitasnya (desensitisasi). Namun, menurut beberapa data, stimulasi tonik reseptor mungkin penting dalam proses perhatian dan pemeliharaan kewaspadaan. Studi klinis agonis reseptor muskarinik telah menunjukkan bahwa mereka dapat memiliki efek positif. Ada kemungkinan bahwa obat-obatan ini mungkin lebih berguna pada tahap akhir penyakit, ketika jumlah neuron kolinergik presinaptik berkurang secara signifikan, atau dalam kombinasi dengan inhibitor kolinesterase.

Milamelin. Agonis parsial non-spesifik reseptor muskarinik yang meningkatkan fungsi kognitif dalam model laboratorium. Obat ini ditoleransi dengan baik oleh orang sehat dan pasien dengan penyakit Alzheimer. Meskipun dosis milamelin yang diperlukan untuk merangsang sistem kolinergik sentral lebih rendah daripada dosis yang memastikan aktivasi sistem kolinergik perifer, efek samping seperti mual, muntah, dan kram perut yang menyakitkan mungkin terjadi saat menggunakan obat ini. Sebuah studi multisenter tentang milamelin pada penyakit Alzheimer saat ini sedang berlangsung.

Xanomelin. Agonis parsial reseptor M1 dan M4. Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa obat ini secara umum dapat ditoleransi dengan baik, tetapi dalam beberapa kasus obat ini harus dihentikan karena efek samping dari saluran pencernaan dan hipotensi arteri. Uji coba fase III menunjukkan beberapa efek positif xanomelin terhadap gejala "non-kognitif". Bentuk obat transdermal juga telah diteliti.

Nikotin

Reseptor asetilkolin nikotinik juga berperan penting dalam fungsi kognitif. Dengan mengikat reseptor presinaptik, nikotin memfasilitasi pelepasan asetilkolin dan neurotransmiter lain yang terlibat dalam pembelajaran dan memori. Berdasarkan hal ini, dapat diasumsikan bahwa agonis reseptor nikotinik mungkin efektif dalam penyakit Alzheimer.

Studi patomorfologi dan neuroimaging fungsional telah mengungkap penurunan jumlah reseptor nikotinik pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Ketika nikotin diresepkan kepada pasien dengan penyakit Alzheimer, jumlah kesalahan intrusi menurun. Ketika diobati dengan nikotin, efek sampingnya pada status afektif dicatat. Nikotin dapat diberikan secara transdermal atau intravena. Dapat diasumsikan bahwa seiring perkembangan penyakit, efektivitas nikotin akan menurun - seiring dengan penurunan jumlah dan sensitivitas reseptor nikotinik.

Mekanisme kematian neuron. Prospek pengobatan penyakit Alzheimer dikaitkan dengan pengembangan obat yang dapat memengaruhi mekanisme kerusakan dan kematian neuron.

Agen lain yang mempengaruhi transmisi glutamat

Seperti disebutkan, peningkatan transmisi glutamatergik dapat memicu apoptosis dan kematian sel. Karena alasan ini, aniracetam dan ampakine dapat bermanfaat dalam penyakit Alzheimer.

Aniracetam adalah turunan pirolidin yang memengaruhi reseptor glutamat metabotropik dan sensitif AMPA. Modulasi positif reseptor ini dapat memfasilitasi transmisi kolinergik. Pada hewan laboratorium dan manusia dengan gangguan kognitif yang diinduksi secara eksperimental, aniracetam meningkatkan kinerja pengujian. Kemampuan aniracetam untuk memengaruhi fungsi kognitif secara positif juga telah ditunjukkan dalam beberapa studi klinis, tetapi hasil ini belum dikonfirmasi oleh penulis lain. Kebingungan, kelelahan, kecemasan, kegelisahan, insomnia, dan beberapa efek samping lainnya dicatat saat mengonsumsi obat tersebut, tetapi efek samping tersebut tidak mengharuskan penghentian obat. Obat tersebut tidak memiliki efek signifikan pada fungsi hati.

Ampakine. Penurunan jumlah reseptor glutamat AMPA yang ditemukan di otak pasien dengan penyakit Alzheimer dapat menyebabkan gangguan homeostasis kalsium dan kerusakan neuron. Ampakine dapat meningkatkan aktivitas reseptor AMPA dan memfasilitasi proses pembelajaran dan memori dengan meningkatkan potensiasi jangka panjang. Uji klinis fase II terkontrol plasebo dari ampakine yang dilakukan pada pria dewasa yang sehat mengungkapkan kemampuan obat untuk meningkatkan daya ingat segera. Saat ini, keamanan dan kemanjuran ampakine CX-516 sedang dipelajari.

Agen pengurang stres oksidatif

Oksidasi radikal bebas dapat menjadi penyebab kerusakan saraf pada AD dan penyakit neurodegeneratif lainnya. Selain itu, radikal bebas dapat memediasi efek toksik beta-amiloid pada penyakit Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Oleh karena itu, obat antioksidan mungkin efektif untuk AD.

Vitamin E dan selegiline. Vitamin E dan selegiline memiliki efek antioksidan. Sebuah studi double-blind terkontrol plasebo selama dua tahun menunjukkan bahwa pada pasien dengan penyakit Alzheimer sedang hingga berat (seperti yang diukur dengan Clinical Dementia Rating Scale), vitamin E (2000 IU/hari) dan selegiline (10 mg/hari), baik sendiri maupun dalam kombinasi, menunda beberapa kejadian yang menjadi tolok ukur untuk menilai kemanjuran: kematian, penempatan di panti jompo, dan hilangnya fungsi perawatan diri. Namun, tidak ada peningkatan efek yang diamati dengan kombinasi selegiline dan vitamin E. Baik obat maupun kombinasi tidak meningkatkan fungsi kognitif dibandingkan dengan kondisi awal atau plasebo.

Idebenon. Idebenon secara kimiawi mirip dengan ubikuinon, produk antara dari fosforilasi oksidatif. Dalam studi double-blind yang dikontrol plasebo, idebenon pada dosis hingga 360 mg/hari memiliki efek positif pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Pasien yang mengonsumsi idebenon menunjukkan skor ADAS yang lebih baik (termasuk subskala kognitif ADAS-Cog) dan skor Clinical Global Impression yang lebih tinggi setelah 6 dan 12 bulan pengobatan dibandingkan pasien yang mengonsumsi plasebo. Uji klinis fase III idebenon saat ini sedang berlangsung di Amerika Serikat.

Ekstrak tanaman Ginkgo biloba, yang mungkin memiliki aktivitas antioksidan dan antikolesterase, telah diuji secara luas pada penyakit Alzheimer. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa ekstrak tersebut dapat memiliki efek positif sedang pada beberapa fungsi kognitif, tetapi memiliki efek yang relatif kecil pada kondisi umum. Diperlukan penelitian lebih lanjut tentang efektivitas obat-obatan ini. Penghambat saluran kalsium. Karena gangguan homeostasis kalsium dapat menjadi salah satu mekanisme kerusakan dan kematian neuron, uji klinis penghambat saluran kalsium (antagonis kalsium) telah dilakukan pada penyakit Alzheimer.

Nimodipine. Nimodipine dilaporkan dapat meningkatkan pembelajaran dan memori pada manusia dan hewan laboratorium, meskipun hasil ini belum dikonfirmasi oleh penulis lain. Ada kemungkinan bahwa neuron secara selektif sensitif terhadap dosis nimodipine tertentu, tergantung pada kadar kalsium optimal dalam sel. Jadi, dalam satu penelitian pada pasien dengan penyakit Alzheimer, kinerja memori (tetapi tidak fungsi kognitif lainnya) membaik saat mengonsumsi nimodipine pada dosis yang relatif rendah (90 mg/hari), sementara pada dosis yang lebih tinggi (180 mg/hari) efek obat tidak berbeda dengan efek plasebo.

Faktor pertumbuhan saraf

Faktor pertumbuhan saraf (NGF) adalah zat yang diperlukan untuk kelangsungan hidup, regenerasi, dan fungsi neuron kolinergik. NGF diangkut oleh neuron dalam arah retrograde dan mengikat reseptor di daerah basal anterior otak, hipokampus, dan korteks serebral. Hal ini menyebabkan peningkatan sintesis asetilkolin karena peningkatan produksi asetilkolin transferase, enzim yang memastikan sintesis neurotransmitter ini. Sifat neuroprotektif NGF terungkap pada primata dalam percobaan dengan kerusakan neuronal. Dalam salah satu studi klinis, peningkatan aliran darah otak, peningkatan memori verbal, dan peningkatan kepadatan reseptor nikotinik dicatat pada 3 pasien yang menerima NGF secara intraventrikular. Rupanya, NGF mengatur keadaan reseptor nikotinik dan mampu meningkatkan metabolisme glukosa di otak. Namun, karena tidak dapat menembus sawar darah-otak, penggunaan klinisnya terbatas. Penggunaan zat yang dapat menembus penghalang darah-otak dan memperkuat aksi NGF endogen mungkin efektif pada penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lainnya.

Estrogen

Estrogen dapat mencegah pengendapan amiloid di otak dan meningkatkan kelangsungan hidup dan pertumbuhan neuron kolinergik. Sebuah studi kecil yang dikontrol plasebo menunjukkan bahwa mengonsumsi 17-P-estradiol selama 5 minggu meningkatkan perhatian dan memori verbal. Data epidemiologi secara tidak langsung mengonfirmasi bahwa estrogen dapat menunda timbulnya penyakit Alzheimer. Dalam sebuah studi prospektif terhadap sekelompok besar wanita, 12,5% di antaranya mengonsumsi estrogen sebagai terapi penggantian setelah menopause, tercatat bahwa wanita yang mengonsumsi estrogen mengembangkan penyakit Alzheimer pada usia yang lebih tua daripada wanita yang tidak mengonsumsi hormon. Risiko relatif terkena penyakit Alzheimer pada wanita yang tidak mengonsumsi estrogen setelah menopause tiga kali lebih tinggi daripada wanita yang mengonsumsi estrogen sebagai terapi penggantian, bahkan setelah memperhitungkan etnis, pendidikan, dan genotipe ALOE. Konfirmasi tambahan tentang efek positif estrogen diperoleh dalam sebuah studi terhadap wanita yang sudah pensiun: tercatat bahwa wanita yang mengonsumsi estrogen memiliki risiko lebih rendah terkena penyakit Alzheimer daripada mereka yang tidak menerima terapi penggantian hormon. Hasil positif bergantung pada durasi penggunaan dan dosis estrogen. Pada wanita penderita Alzheimer, saat mengonsumsi estrogen, penurunan tingkat keparahan aktivitas gelombang lambat pada EEG dan peningkatan aliran darah otak di korteks motorik dan korteks frontal basal dicatat menurut data SPECT. Pada wanita penderita Alzheimer, skor Mini-Mental State Examination (MMSE) meningkat pada 3 dan 6 minggu setelah memulai estrogen. Namun, dua uji coba double-blind terkontrol plasebo baru-baru ini gagal mengonfirmasi bahwa estrogen memperlambat perkembangan penyakit Alzheimer.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Perawatan kombinasi

Karena patogenesis penyakit Alzheimer tampaknya multifaktorial, tampaknya logis untuk menggunakan kombinasi beberapa obat untuk pengobatannya. Ada kemungkinan bahwa di masa mendatang, pendekatan gabungan (multimodal) akan digunakan untuk mengobati penyakit Alzheimer, serupa dengan yang saat ini digunakan dalam pengobatan hipertensi arteri, penyakit jantung, kanker, dan AIDS. Analisis retrospektif dari hasil uji coba tacrine selama 30 minggu menunjukkan bahwa peningkatan yang lebih signifikan dalam indikator fungsional dan kognitif dicatat pada wanita yang mengonsumsi estrogen secara bersamaan. Ada bukti efek positif dari kombinasi inhibitor kolinesterase dan obat glutamatergik memantine. Namun, hanya studi prospektif tentang kombinasi inhibitor kolinesterase dengan estrogen, memantine, atau obat lain yang akan memungkinkan kita untuk menetapkan efektivitasnya dan merekomendasikannya sebagai terapi standar. Kombinasi dua atau lebih obat tidak selalu menghasilkan efek yang meningkat. Misalnya, uji coba vitamin E dan selegiline menunjukkan bahwa masing-masing obat lebih unggul daripada plasebo pada sejumlah ukuran "nonkognitif", tetapi tidak ada manfaat tambahan yang diamati ketika obat-obatan tersebut dikombinasikan. Terapi kombinasi untuk penyakit Alzheimer tidak hanya melibatkan penggabungan beberapa obat, tetapi juga menggabungkan terapi obat dengan intervensi psikososial untuk memperbaiki gangguan kognitif dan perilaku yang terjadi pada penyakit Alzheimer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]