Diagnosis limfohistiositosis

Karakteristik laboratorium yang paling penting dari limfohistiositosis adalah: perubahan pada gambaran darah tepi, beberapa parameter biokimia dan pleositosis sedang pada cairan serebrospinal yang bersifat limfositik-monositik. Anemia dan trombositopenia paling sering terdeteksi. Anemia biasanya normositik, dengan retikulositosis yang tidak memadai, yang disebabkan oleh penghancuran sel darah merah intrameduler dan efek penghambatan TNF. Trombositopenia adalah elemen yang lebih signifikan secara diagnostik, yang memungkinkan kita untuk menilai tingkat aktivitas sindrom dan aktivitas pengobatan. Jumlah leukosit dapat bervariasi, tetapi leukopenia dengan kadar neutrofil kurang dari 1.000 per μl paling sering terdeteksi; limfosit atipikal dengan sitoplasma hiperbasofilik sering terdeteksi dalam formula leukosit.

Sitopenia darah tepi biasanya tidak terkait dengan hiposelularitas atau displasia sumsum tulang. Sebaliknya, sumsum tulang kaya akan unsur seluler, tidak termasuk stadium lanjut penyakit. Menurut G. Janka, 2/3 dari 65 pasien tidak menunjukkan perubahan pada sumsum tulang atau perubahan spesifik tanpa gangguan pematangan dan hiposelularitas. Fenomena hemofagositosis tidak terdeteksi pada semua pasien, dan seringkali hanya penelitian berulang pada sumsum tulang dan organ lain yang terkena yang memungkinkan pendeteksian sel hemofagosit.

Perubahan dalam komposisi biokimia darah lebih beragam. Yang dominan di antaranya adalah indikator yang mencirikan gangguan metabolisme lipid dan fungsi hati. Dengan demikian, gangguan metabolisme lipid, yang terdeteksi pada 90-100% pasien, ditunjukkan oleh hiperlipidemia karena peningkatan kadar trigliserida, peningkatan fraksi prelipoprotein densitas sangat rendah tipe IV atau V dan penurunan lipoprotein densitas tinggi, yang mungkin terkait dengan penekanan sintesis TMF dari lipoprotein lipase, yang diperlukan untuk pelaksanaan hidrolisis lipid trigliserida. Peningkatan kadar trigliserida merupakan kriteria yang dapat diandalkan untuk aktivitas penyakit.

Frekuensi hipertransaminasemia (5-10 kali lipat dari normal) dan hiperbilirubinemia (hingga 20 kali lipat dari normal), meningkat seiring perkembangan penyakit, terdeteksi pada 30-90% anak-anak. Perubahan umum yang menjadi ciri berbagai proses inflamasi sering kali muncul, seperti peningkatan kadar feritin, laktat dehidrogenase (LDH), hiponatremia, dan hipoproteinemia/hipoalbuminemia.

Dari parameter sistem hemostasis, penurunan kadar fibrinogen merupakan hal yang signifikan secara diagnostik, terdeteksi pada tahap awal penyakit pada 74-83% anak. Hipofibrinogenemia diduga terkait dengan peningkatan produksi aktivator plasmagen oleh makrofag. Pada saat yang sama, kelainan pada parameter koagulogram yang memungkinkan seseorang untuk mencurigai sindrom DIC atau defisiensi faktor kompleks protrombin biasanya tidak terdeteksi. Sindrom hemoragik pada limfohistiositosis hemofagosit disebabkan oleh trombositopenia dan hipofibrinogenemia.

Gangguan imunologi ditunjukkan dengan penurunan aktivitas sitotoksisitas seluler, terutama karena penurunan aktivitas sel NK. Selama remisi, fungsinya sebagian dapat kembali normal, tetapi baru pulih sepenuhnya setelah BMT. Pada fase aktif penyakit, peningkatan jumlah limfosit aktif (CD25+HLA-DR+) dan sitokin (IFNy, TNF, reseptor larut IL-2, 1L-J, C-6) ditentukan dalam darah.

Perubahan Patomorfologi

Substrat morfologi limfohistiositosis adalah infiltrasi limfohistiosit difus dengan hemofagositosis, terutama pada sumsum tulang, limpa, kelenjar getah bening, sistem saraf pusat, hati, dan timus.

Histiosit membawa penanda makrofag normal yang matang dan tidak memiliki tanda-tanda sitologi keganasan atau peningkatan aktivitas mitosis. Hemofagositosis merupakan tanda patomorfologi utama namun tidak spesifik dari limfohistiositosis hemofagosit. Penilaian histopatologi sulit dilakukan pada 30-50% pasien karena tidak adanya hemofagositosis pada tahap awal penyakit atau menghilang di bawah pengaruh terapi. Beberapa penulis mengaitkan tingkat infiltrasi limfohistiosit dan keberadaan hemofagositosis dengan usia pasien dan durasi penyakit.

Sebagai aturan, mengingat adanya sitopenia dan splenomegali, yang merupakan tanda wajib limfohistiositosis hemofagosit, sumsum tulang diperiksa tepat waktu. Selama pemeriksaan awal sumsum tulang, hemofagositosis hanya terdeteksi pada 30-50% pasien. Trepanobiopsi wajib dilakukan jika hasil tusukan sumsum tulang negatif, tetapi kemampuan diagnostiknya juga terbatas. Pada stadium "lanjut" penyakit, selularitas sumsum tulang berkurang secara nyata, yang dapat secara keliru ditafsirkan sebagai penyakit darah regeneratif atau dianggap sebagai efek samping kemoterapi.

Hemofagositosis juga jarang terdeteksi di kelenjar getah bening, kecuali pada stadium lanjut penyakit. Kemampuan diagnostik pemeriksaan morfologi hati cukup terbatas: hemofagositosis jarang terdeteksi, proliferasi sel Kupffer sedang, tetapi gambaran histologis umum, yang mengingatkan pada hepatitis kronis persisten, dengan adanya manifestasi penyakit lainnya, dapat menjadi kriteria tambahan yang penting untuk limfohistiositosis hemofagosit. Aktivitas hemofagosit hampir selalu terdeteksi di limpa, tetapi karena kesulitan teknis, biopsi limpa sangat jarang dilakukan.

Dengan gejala neurologis yang cukup jelas dan sering, dasar morfologisnya biasanya diwakili oleh infiltrasi limfohistiosit pada meningen dan materi otak. Pada dirinya sendiri, hal itu tidak memiliki tanda-tanda khusus. Hemofagositosis tidak selalu jelas; dalam kasus yang sangat parah, beberapa fokus nekrosis materi otak terdeteksi tanpa oklusi vaskular yang jelas.

Pada organ lain, gambaran hemofagositosis jarang terdeteksi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnostik

Seperti yang ditunjukkan di atas, sangat sulit untuk mengobjektifkan diagnosis dugaan limfohistiositosis hemofagosit. Kesulitan diagnosis dikaitkan dengan kurangnya gejala klinis dan laboratorium yang spesifik. Menegakkan diagnosis memerlukan penilaian menyeluruh yang cermat terhadap semua data anamnesis, klinis, laboratorium, dan morfologis.

Mengingat kurangnya tanda-tanda patognomonik penyakit ini, Masyarakat Internasional untuk Studi Penyakit Histiosit mengusulkan kriteria diagnostik berikut (1991).

Kriteria diagnostik untuk limfohistiositosis hemofagositosis, 1991.

Kriteria klinis:

1. Demam selama 7 hari > 38,5 derajat.
2. Splenomegali 3 cm atau lebih dari bawah batas kosta.

Kriteria laboratorium:

1. 1. Sitopenia darah tepi dengan kerusakan setidaknya 2 kuman tanpa adanya hiposelularitas atau perubahan mielodisplastik di sumsum tulang: (hemoglobin kurang dari 90 g/l, trombosit kurang dari 100 x 109 ^/ l, neutrofil kurang dari 1,0 x 109 ^/ l).
2. 2. Hipertrigleciridemia dan/atau hipofibrinogenemia (trigleciridemia > 2,0 mmol/l; fibrinogen < 1,5 g/l).

Kriteria histopatologi:

1. Hemofagositosis pada sumsum tulang, limpa, atau kelenjar getah bening.
2. Tidak ada tanda-tanda keganasan.

Catatan: Diagnosis limfohistiositosis hemofagositosis familial hanya ditegakkan bila ada riwayat keluarga atau pada perkawinan sedarah.

Komentar: adanya pleositosis mononuklear dalam cairan serebrospinal, gambaran histologis di hati dari jenis hepatitis persisten kronis dan penurunan aktivitas pembunuh alami dapat digunakan sebagai kriteria tambahan. Tanda-tanda klinis dan laboratorium lainnya, yang dikombinasikan dengan gejala lain dapat menunjukkan diagnosis limfohistiositosis hemofagosit, adalah sebagai berikut: gejala neurologis jenis meningoensefalitis, limfadenopati, penyakit kuning, ruam, peningkatan enzim hati, hiperferritinemia, hipoproteinemia, hiponatremia. Jika manifestasi hemofagositosis tidak ditemukan, perlu untuk melanjutkan pencarian konfirmasi morfologis. Pengalaman yang terakumulasi menunjukkan bahwa jika biopsi tusukan dan/atau trephine sumsum tulang tidak diagnostik, perlu untuk melakukan biopsi tusukan organ lain (limfa atau kelenjar getah bening), dan studi sumsum tulang berulang dibenarkan untuk mengkonfirmasi diagnosis.

Berdasarkan kriteria diagnostik ini, 5 kriteria diperlukan untuk mendiagnosis limfohistiositosis hemofagositosis primer: demam, sitopenia (pada 2 dari 3 baris), splenomegali, hipertrigliseridemia, dan/atau hipofibrinogenemia, dan hemofagositosis. Riwayat keluarga yang positif atau pernikahan sedarah diperlukan untuk memastikan bentuk familial penyakit ini.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostik diferensial

Kisaran penyakit yang dibedakan dari limfohistiositosis hemofagosit cukup luas. Penyakit-penyakit tersebut adalah infeksi virus, infeksi bakteri, leishmaniasis; penyakit darah - anemia hemolitik dan aplastik, sindrom mielodisplastik, defisiensi imun gabungan. Limfohistiositosis hemofagosit juga dapat terjadi dengan kedok lesi SSP yang parah.

Dalam diagnosis banding dengan histiositosis dan jenis lainnya, perhatian terbesar harus diberikan pada varian histiositosis sel Langerhans, yang terjadi dengan lesi multisistem. Baik limfohistiositosis hemofagosit dan varian multisistem limfohistiositosis hemofagosit mempengaruhi bayi dan anak kecil, tetapi tidak selalu ada riwayat keluarga dengan limfohistiositosis hemofagosit. Dari perbedaan klinis, yang paling khas adalah lesi tulang pada limfohistiositosis hemofagosit, yang tidak pernah ditemukan pada limfohistiositosis hemofagosit, dan ruam khas (seperti seborrhea), yang juga tidak terjadi pada limfohistiositosis. Kerusakan SSP, yang terjadi pada 80% kasus dengan limfohistiositosis hemofagosit, sangat jarang terjadi pada limfohistiositosis hemofagosit. Salah satu perbedaan yang paling dapat diandalkan dalam PHHLH dan LCH adalah karakteristik morfologi dan imunohistokimia. Pada infiltrat pada limfohistiositosis hemofagositosis terdapat proliferasi monoklonal CL, tidak terdapat campuran limfosit dan histiosit, serta tanda-tanda atrofi limfoid dan hemofagositosis. Sel-sel tersebut mengandung antigen CDla, protein S-100, granul Brenbek.

[ 14 ], [ 15 ]