Pengobatan limfohistiositosis

Dalam sebagian besar kasus, penyakit ini berakibat fatal. Salah satu ulasan pertama tentang limfohistiositosis hemofagosit melaporkan bahwa median kelangsungan hidup sejak timbulnya gejala penyakit adalah sekitar 6-8 minggu. Sebelum diperkenalkannya protokol terapi kemoterapi dan imunosupresif modern serta BMT/HSCT, median kelangsungan hidup adalah 2-3 bulan.

Menurut data G. Janka yang disajikan dalam tinjauan pustaka tahun 1983, 40 dari 101 pasien meninggal pada bulan pertama sakit, 20 lainnya pada bulan kedua sakit, hanya 12% pasien yang bertahan hidup lebih dari enam bulan, dan hanya 3 anak yang bertahan hidup.

Keberhasilan terapi nyata pertama dalam limfohistiositosis hemofagosit adalah penggunaan epipodofilotoksin VP16-213 (VP-16) pada 2 anak, yang memungkinkan tercapainya remisi lengkap (1980). Akan tetapi, kemudian kedua anak tersebut mengalami kekambuhan dengan kerusakan SSP, yang berakhir dengan kematian 6 bulan dan 2 tahun setelah diagnosis. Berdasarkan fakta bahwa VP-16 tidak menembus sawar darah-otak. A. Fischer dkk. pada tahun 1985 melakukan pengobatan gabungan terhadap empat anak dengan VP-16, steroid dalam kombinasi dengan metotreksat intratekal, atau iradiasi kranial. Keempat anak tersebut berada dalam remisi pada saat publikasi dengan tindak lanjut selama 13-27 bulan.

Penggunaan dosis tinggi turunan epipodophyllotoxin karena kemungkinan berkembangnya tumor sekunder merupakan subjek diskusi, namun hingga saat ini hanya ada satu laporan dalam literatur tentang perkembangan sindrom myelodysplastic (MDS) pada anak dengan limfohistiositosis hemofagosit primer yang menerima total 6,9 g / m2 etoposide yang diberikan secara intravena dan 13,6 g / m2 secara oral, serta 3,4 g / m2 ^teniposide. Selain itu, risiko kematian akibat limfohistiositosis hemofagosit jauh lebih tinggi daripada kemungkinan berkembangnya tumor sekunder di masa mendatang, sehingga etoposide tetap menjadi obat dasar untuk pengobatan limfohistiositosis.

Pada tahun 1993, JL Stephan melaporkan keberhasilan penggunaan obat imunosupresif angiotensin-deficient globulin (ATG) dan siklosporin A pada pasien dengan limfohistiositosis primer. Remisi dicapai pada 5 dari 6 anak yang menerima ATG dan siklosporin A, satu pasien meninggal karena kerusakan sistem saraf pusat progresif yang parah. Perbaikan lebih lanjut dari protokol pengobatan dikaitkan dengan dimasukkannya obat imunosupresif - siklosporin A dan ATG, termasuk yang terakhir - sebagai salah satu komponen (bersama dengan busulfan dan siklofosfamid) dari rejimen pengkondisian pratransplantasi.

Perlu dicatat bahwa, meskipun kemungkinan besar mencapai remisi klinis dengan penggunaan terapi imunosupresif gabungan, tanda-tanda klinis atau biologis penyakit selalu ada (hepato- atau splenomegali, anemia, hipertrigliseridemia, penurunan aktivitas sel NK, peningkatan kadar limfosit aktif dalam darah, dll.), yang tidak memungkinkan kita untuk berbicara tentang remisi lengkap, tetapi hanya sebagian dari limfohistiositosis hemofagositosis. Satu-satunya metode pengobatan radikal adalah transplantasi sumsum tulang dari donor alogenik.

Saat ini, dua pilihan terapi diusulkan untuk induksi remisi pada limfohistiositosis hemofagosit primer: protokol HLH-94, termasuk etoposide, deksametason, siklosporin A dan metotreksat intratekal, atau protokol yang diusulkan pada tahun 1997 oleh N. Oabado dari Rumah Sakit Necker, Paris (protokol yang direkomendasikan oleh Kelompok Kerja ESID/EBMT), termasuk metilprednisolon, siklosporin A, ATG dan metotreksat intratekal dan depomedrol. Kedua protokol menyiratkan BMT/HSCT alogenik wajib berikutnya dari donor terkait yang kompatibel atau alternatif - tidak kompatibel yang terkait atau kompatibel yang tidak terkait.

Protokol Terapi HLH (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Sejak diagnosis:

1. Metilprednisolon:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/hari untuk 2 pemberian (48 jam);
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/hari (48 jam);
• d 4: 2 mg/kg/hari,
• kemudian pengurangan bertahap sampai penghentian jika penyakitnya terkontrol (dalam waktu 1 bulan).

2. Kelinci ATG:

• 10 mg/kg/hari setiap hari selama 5 hari;
• sebagai infus intravena selama 6-8 jam (50 ml glukosa 5% per 25 mg ATG), dimulai pada D1.

3. Siklosporin A:

• timbul 48-72 jam setelah dimulainya ATG;
• 3 mg/kg/hari sebagai infus intravena terus menerus hingga kadar siklosporinemia tercapai 200 ng/ml; pengobatan oral jika memungkinkan.

4. MTX intratekal:

Dosis: Usia:

6 mg / 0-1 tahun

8 mg / 1-2 tahun

10 mg / 2-3 tahun

12 mg / 3 tahun

+ Depomedrol 20 mg atau dexa dalam dosis yang sesuai

4. Regimen terapi intratekal:

• ketika sistem saraf pusat terlibat:
  • 2 kali seminggu selama 2 minggu
  • 1 kali per minggu selama 1 minggu
  • Berikutnya, beradaptasi tergantung pada responnya: sebagai aturan, seminggu sekali hingga HSCT;
• jika tidak ada keterlibatan SSP:
  • Sekali setiap 6 minggu, hingga HSCT
  • Terapi intratekal dihentikan jika HSCT tidak direncanakan dalam waktu dekat.
  • Tidak lebih dari 8 suntikan IT.

Pada tahun 2002, International Society for the Study of Histiocytic Diseases merangkum hasil protokol tersebut. Pada 88 dari 113 pasien yang dianalisis, terapi tersebut efektif: pasien bertahan hidup hingga HSCT atau tetap dalam remisi pada saat observasi terakhir. Data yang mengesankan dipublikasikan pada tahun 2006 oleh Chardin M et al. (sekelompok peneliti Prancis yang dipimpin oleh A. Fischer dari rumah sakit Necker-Enfants Malades), mengenai analisis hasil HSCT pada 48 pasien dengan HLH dari donor terkait dan alternatif, yang dilakukan di pusat mereka. Kelangsungan hidup keseluruhan adalah 58,5% (tindak lanjut median 5,8 tahun, periode tindak lanjut maksimum 20 tahun). Menurut penulis, pasien dalam fase aktif penyakit yang menerima HSCT dari donor haploidentik memiliki prognosis yang lebih buruk, karena dalam kondisi ini HLH dikaitkan dengan frekuensi penolakan transplantasi yang lebih tinggi. Dua belas pasien menerima 2 transplantasi masing-masing karena penolakan (n = 7) atau kehilangan cangkokan sekunder yang menyebabkan kekambuhan HLH (n < 5). Remisi stabil dicapai pada semua pasien dengan chimerism donor >20% (oleh leukosit). Telah berulang kali ditekankan sebelumnya bahwa untuk pasien dengan HLH (tidak seperti kebanyakan indikasi lain untuk HSCT), chimerism campuran cukup untuk mempertahankan remisi dan mencegah kekambuhan sindrom aktivasi limfosit/makrofag. Mengenai efek akhir setelah HSCT, hanya 2 dari 28 pasien yang bertahan hidup (7%) yang memiliki gangguan neurologis ringan. Studi ini menegaskan pendapat dokter bahwa HSCT saat ini merupakan satu-satunya metode terapi HLH yang radikal, terlepas dari ada atau tidaknya donor terkait yang "ideal", yaitu yang kompatibel dengan HLA.