Diagnosis molekuler kanker prostat

Sejarah diagnostik biomarker kanker prostat (PC) telah berlangsung selama tiga perempat abad. Dalam penelitian mereka, AB Gutman dkk. (1938) mencatat peningkatan signifikan dalam aktivitas asam fosfatase dalam serum darah pria dengan metastasis PC. Kemudian, metode yang lebih akurat untuk menentukan subfraksi asam fosfatase (PAP) khusus prostat dikembangkan. Meskipun sensitivitas dan spesifisitasnya rendah (peningkatan PAP pada 70-80% kasus menyertai kanker prostat metastasis dan hanya pada 10-30% - terlokalisasi), penanda biologis ini merupakan yang utama dalam "gudang senjata" ahli urologi selama hampir setengah abad.

MS Wong dkk. (1979) mendeskripsikan protein yang spesifik terhadap kelenjar prostat dan selanjutnya diberi nama antigen spesifik prostat (PSA). Mereka menunjukkan bahwa PSA secara eksklusif terlokalisasi pada prostat, dan kadarnya meningkat pada hiperplasia jinak dan kanker prostat. Pengenalan program skrining menggunakan PSA menghasilkan hasil positif: frekuensi deteksi penyakit meningkat sebesar 82%, mortalitas spesifik menurun dari 8,9 menjadi 4,9%, dan kejadian metastasis jauh menurun dari 27,3 menjadi 13,4%.

Ketidaksempurnaan metode penentuan kadar PSA ini disebabkan oleh spesifisitasnya yang rendah, banyaknya hasil negatif palsu pada nilai ambang batas bawah (4 ng/ml). Saat ini, banyak penanda kanker prostat lainnya yang telah ditemukan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

E-kadherin

Kaderin adalah glikoprotein membran yang berperan penting dalam adhesi antarsel yang bergantung pada Ca+. Diketahui bahwa hilangnya "jembatan" antarsel dan koneksi dengan sel epitel di sekitarnya merupakan salah satu tahap awal perkembangan tumor. Ekspresi E-kaderin yang berkurang, yang sering diamati pada kanker prostat, berkorelasi dengan kelangsungan hidup, stadium klinis dan morfologis penyakit.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kolagenase tipe IV (MMP-2 dan MMP-9)

Sebagaimana telah ditunjukkan oleh banyak penelitian, enzim utama yang diproduksi oleh tumor dan komponen penghancur matriks interseluler adalah kolagenase tipe IV (metaloproteinase-2, -9; MMP-2 dan MMP-9). Dalam hal ini, diyakini bahwa tingkat peningkatan produksi kolagenase mencerminkan agresivitas tumor dan kemampuannya untuk menyebar lebih jauh secara lokal.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Gen p53 dan p63

Gen p53, yang terlokalisasi di inti sel, dianggap sebagai penekan pertumbuhan tumor. Gen ini mencegah sel dengan DNA yang rusak memasuki fase sintetis dari siklus pembelahan dan menginduksi apoptosis. Hilangnya p53 yang berfungsi normal menyebabkan pembelahan sel yang tidak terkendali. Gen p63 adalah homolog fungsional dari p53. Produksinya merupakan karakteristik khusus dari lapisan basal epitel prostat, yang dalam pembentukannya gen ini memainkan peran penting. Pada kanker prostat, ekspresi p63 berkurang secara signifikan, yang dideteksi dengan pemeriksaan imunohistokimia.

P21Cip1 dan p27Kip1

Protein p21Cip1 dan p27Kip1 merupakan penekan tumor yang menghambat semua jenis kinase yang bergantung pada siklin (CDK) dan mencegah sel memasuki fase berikutnya dari siklus pembelahan. Mutasi pada gen yang mengkode p21 (CDKN1A) dan p27 (CDKN1B) cukup sering ditemukan pada kanker prostat, yang menunjukkan prognosis yang buruk untuk penyakit tersebut.

Telomerase

Sebagian besar sel manusia memiliki jumlah pembelahan yang terprogram, setelah itu sel-sel tersebut mengalami apoptosis atau memasuki fase G0 dari siklus sel. Telomer, bagian ujung kromosom yang berisi bagian nukleotida pendek yang berulang (TTAGGG), dianggap sebagai "penghalang" pembelahan sel. Telomer memendek setiap kali terjadi pembelahan sel. Namun, telomer juga dapat diperpanjang dengan bantuan ribonukleoprotein telomerase. Terdapat hubungan antara aktivitas telomerase, tingkat diferensiasi adenokarsinoma menurut skala Gleason, dan agresivitas lokal tumor. Saat ini, kemungkinan untuk menciptakan penghambat telomerase untuk pengobatan kanker prostat sedang dipelajari secara aktif.

DDZ/RSAZ

Diasumsikan bahwa gen ini memengaruhi perkembangan dan diferensiasi jaringan, tetapi fungsinya belum ditetapkan secara andal. Ekspresi gen dalam jaringan adenokarsinoma prostat merupakan indikator yang sangat spesifik. Dalam berbagai jenis patologi kelenjar, kandungan normalnya dilampaui hingga 34 kali lipat. Ekspresi DD3/PC3A yang tidak signifikan hanya terlihat pada jaringan ginjal. Hingga saat ini, metode untuk menilai ekspresi DD3/PC3A yang ditentukan dalam urin telah dikembangkan. Sensitivitasnya adalah 82%, spesifisitasnya adalah 76%, signifikansi prognostik hasil negatif dan positif masing-masing adalah 67 dan 87% (indikator yang sesuai untuk PSA adalah 98, 5, 40 dan 83%).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ki-67 (MIB-1) dan PCNA (antigen nuklir sel proliferasi)

Ki-67 dan PCNA terdeteksi dalam inti sel selama pemeriksaan imunohistokimia dalam setiap fase aktif siklus sel (G1, S, G2, M), tetapi tidak ada dalam fase G0, yang memungkinkannya digunakan sebagai penanda proliferasi sel yang efektif dan penentuan fraksi pertumbuhan populasi sel. Penelitian telah menunjukkan bahwa Ki-67 dan PCNA memungkinkan diferensiasi dengan akurasi tinggi dari neoplasia prostat dan intraepitelial grade II-III dan adenokarsinoma. Korelasi ditemukan antara indikator ini dan skor Gleason, stadium PCa, dan kadar PSA, tetapi data mengenai signifikansi prognostiknya saling bertentangan. Saat ini, tidak ada bukti yang meyakinkan tentang efektivitas deteksi Ki-67 dan PCNA untuk menilai risiko invasi lokal, metastasis, atau kekambuhan biokimia setelah prostatektomi radikal.

CD44

Mekanisme yang mendasari pembentukan metastasis tulang dari kanker prostat masih kurang dipahami. Diasumsikan bahwa sel adenokarsinoma menggunakan mekanisme yang sama seperti limfosit dan sel progenitor yang bersirkulasi untuk menembus endotelium pembuluh sumsum tulang. Salah satu syarat yang diperlukan untuk adhesi ke endotelium dan ekstravasasi adalah adanya reseptor CD44 pada permukaan sel. Ekspresi CD44 ditemukan pada 77,8% kasus adenokarsinoma prostat, yang berkorelasi dengan frekuensi metastasis,

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

α-Metil asil-CoA racemase (AMACR)

Racemase adalah enzim yang mengkatalisis transisi asam lemak bercabang dari R- ke S-stereoisomer. Ketika oksidase peroksisomal bekerja pada mereka, proses radikal bebas ditingkatkan dan DNA sel rusak. Penentuan aktivitas α-methylacyl-CoA racemase dalam studi imunohistokimia memungkinkan kita untuk membedakan kanker dari proses lain dan lebih akurat menentukan stadium penyakit (termasuk saat memeriksa biopsi).