Efek fisiologis hormon tiroid dan mekanisme kerjanya

Hormon tiroid memiliki spektrum aksi yang luas, tetapi pengaruhnya paling besar pada inti sel. Hormon tiroid dapat secara langsung memengaruhi proses yang terjadi di mitokondria, serta di membran sel.

Pada mamalia dan manusia, hormon tiroid sangat penting untuk perkembangan sistem saraf pusat dan pertumbuhan organisme secara keseluruhan.

Efek stimulasi hormon-hormon ini pada laju konsumsi oksigen (efek kalorigenik) oleh seluruh organisme, serta oleh jaringan individu dan fraksi subseluler, telah lama diketahui. Peran penting dalam mekanisme efek kalorigenik fisiologis T4 _dan T3 _dapat dimainkan oleh stimulasi sintesis protein enzimatik yang menggunakan energi adenosin trifosfat (ATP) dalam proses fungsinya, misalnya, membran natrium-kalium-ATPase yang sensitif terhadap oubain, yang mencegah akumulasi ion natrium intraseluler. Hormon tiroid dalam kombinasi dengan adrenalin dan insulin mampu secara langsung meningkatkan penyerapan kalsium oleh sel dan meningkatkan konsentrasi asam siklik adenosin monofosfat (cAMP) di dalamnya, serta pengangkutan asam amino dan gula melalui membran sel.

Hormon tiroid memainkan peran khusus dalam mengatur sistem kardiovaskular. Takikardia pada tirotoksikosis dan bradikardia pada hipotiroidisme merupakan tanda-tanda khas gangguan status tiroid. Manifestasi penyakit tiroid ini (serta banyak lainnya) telah lama dikaitkan dengan peningkatan tonus simpatis di bawah pengaruh hormon tiroid. Namun, kini telah terbukti bahwa kadar hormon tiroid yang berlebihan dalam tubuh menyebabkan penurunan sintesis adrenalin dan noradrenalin di kelenjar adrenal dan penurunan konsentrasi katekolamin dalam darah. Pada hipotiroidisme, konsentrasi katekolamin meningkat. Data tentang perlambatan degradasi katekolamin dalam kondisi kadar hormon tiroid yang berlebihan dalam tubuh juga belum dikonfirmasi. Kemungkinan besar, karena aksi langsung (tanpa partisipasi mekanisme adrenergik) hormon tiroid pada jaringan, sensitivitas hormon tiroid terhadap katekolamin dan mediator pengaruh parasimpatis berubah. Memang, pada hipotiroidisme, peningkatan jumlah reseptor beta-adrenergik telah dijelaskan di sejumlah jaringan (termasuk jantung).

Mekanisme penetrasi hormon tiroid ke dalam sel belum dipelajari secara memadai. Terlepas dari apakah terjadi difusi pasif atau transpor aktif, hormon-hormon ini menembus ke dalam sel target dengan cukup cepat. Tempat pengikatan untuk T3 _dan T4 tidak hanya _ditemukan di sitoplasma, mitokondria, dan nukleus, tetapi juga pada membran sel; namun, kromatin nukleus sellah yang mengandung tempat yang paling memenuhi kriteria reseptor hormonal. Afinitas protein yang sesuai dengan berbagai analog T4 _biasanya sebanding dengan aktivitas biologis yang terakhir. Tingkat okupansi tempat tersebut dalam beberapa kasus sebanding dengan besarnya respons seluler terhadap hormon tersebut. Pengikatan hormon tiroid (terutama T3) di dalam nukleus dilakukan oleh protein kromatin non-histon, yang berat molekulnya setelah dilarutkan kira-kira 50.000 dalton. Aksi nukleus hormon tiroid mungkin tidak memerlukan interaksi sebelumnya dengan protein sitosolik, seperti yang dijelaskan untuk hormon steroid. Konsentrasi reseptor nuklir biasanya sangat tinggi pada jaringan yang diketahui sensitif terhadap hormon tiroid (kelenjar pituitari anterior, hati) dan sangat rendah pada limpa dan testis, yang dilaporkan tidak responsif terhadap _T4 dan _T3.

Setelah interaksi hormon tiroid dengan reseptor kromatin, aktivitas RNA polimerase meningkat agak cepat dan pembentukan RNA molekul tinggi meningkat. Telah ditunjukkan bahwa, selain pengaruh umum pada genom, T3 secara selektif dapat merangsang sintesis RNA yang mengkode pembentukan protein spesifik, misalnya, alfa2-makroglobulin di hati, hormon pertumbuhan di pituicytes dan, mungkin, enzim mitokondria alfa-gliserofosfat dehidrogenase dan enzim malat sitoplasma. Pada konsentrasi hormon fisiologis, reseptor nuklir lebih dari 90% terikat dengan T3 _, sementara T4 hadir dalam kompleks dengan reseptor dalam jumlah yang sangat kecil. Ini membenarkan pendapat tentang T4 sebagai prohormon dan T3 _sebagai hormon tiroid sejati.

Pengaturan sekresi. T4 _dan T3 _mungkin bergantung tidak hanya pada TSH hipofisis, tetapi juga pada faktor-faktor lain, khususnya konsentrasi iodida. Namun, pengatur utama aktivitas tiroid tetap TSH, yang sekresinya berada di bawah kendali ganda: oleh TRH hipotalamus dan hormon tiroid perifer. Dalam kasus peningkatan konsentrasi yang terakhir, reaksi TSH terhadap TRH ditekan. Sekresi TSH dihambat tidak hanya oleh T3 _dan T4 _, tetapi juga oleh faktor hipotalamus - somatostatin dan dopamin. Interaksi semua faktor ini menentukan regulasi fisiologis yang sangat baik dari fungsi tiroid sesuai dengan kebutuhan tubuh yang berubah.

TSH adalah glikopeptida dengan berat molekul 28.000 dalton. Terdiri dari 2 rantai peptida (subunit) yang dihubungkan oleh gaya nonkovalen dan mengandung 15% karbohidrat; subunit alfa TSH tidak berbeda dengan subunit hormon polipeptida lainnya (LH, FSH, human chorionic gonadotropin). Aktivitas biologis dan spesifisitas TSH ditentukan oleh subunit beta-nya, yang disintesis secara terpisah oleh tirotrof hipofisis dan kemudian bergabung dengan subunit alfa. Interaksi ini terjadi cukup cepat setelah sintesis, karena butiran sekretori pada tirotrof terutama mengandung hormon yang sudah jadi. Namun, sejumlah kecil subunit individual dapat dilepaskan di bawah aksi TRH dalam rasio yang tidak seimbang.

Sekresi TSH hipofisis sangat sensitif terhadap perubahan konsentrasi T4 dan T3 dalam serum. Penurunan atau peningkatan konsentrasi ini bahkan sebesar 15-20% menyebabkan perubahan timbal balik dalam sekresi TSH dan responsnya terhadap TRH eksogen. Aktivitas T4-5 deiodinase _dikelenjar hipofisis sangat tinggi, sehingga T4 serum _diubah menjadi T3 lebih aktif di sana _daripada di organ lain. Ini mungkin mengapa penurunan kadar T3 ₍ sambil mempertahankan konsentrasi T4 normal _dalam serum), yang tercatat pada penyakit non-tiroid yang parah, jarang menyebabkan peningkatan sekresi TSH. Hormon tiroid mengurangi jumlah reseptor TRH di kelenjar hipofisis, dan efek penghambatannya pada sekresi TSH hanya diblokir sebagian oleh inhibitor sintesis protein. Penghambatan maksimum sekresi TSH terjadi lama setelah mencapai konsentrasi maksimum T4 _dan T3 _dalam serum. Sebaliknya, penurunan tajam kadar hormon tiroid setelah tiroidektomi mengakibatkan pemulihan sekresi TSH basal dan responsnya terhadap TRH hanya setelah beberapa bulan atau bahkan lebih lama. Hal ini harus diperhitungkan saat menilai kondisi sumbu hipofisis-tiroid pada pasien yang menjalani perawatan penyakit tiroid.

Stimulator hipotalamus sekresi TSH, tiroliberin (tripeptida piroglutamil histidil prolinamid), terdapat dalam konsentrasi tertinggi di eminensia median dan nukleus arkuata. Namun, ia juga ditemukan di area otak lainnya, serta di saluran pencernaan dan pulau pankreas, tempat fungsinya masih sedikit dipelajari. Seperti hormon peptida lainnya, TRH berinteraksi dengan reseptor membran pituisit. Jumlahnya berkurang tidak hanya di bawah pengaruh hormon tiroid, tetapi juga dengan peningkatan kadar TRH itu sendiri ("downregulation"). TRH eksogen merangsang sekresi tidak hanya TSH, tetapi juga prolaktin, dan pada beberapa pasien dengan akromegali dan disfungsi hati dan ginjal kronis, pembentukan hormon pertumbuhan. Namun, peran TRH dalam regulasi fisiologis sekresi hormon-hormon ini belum ditetapkan. Waktu paruh TRH eksogen dalam serum manusia sangat pendek - 4-5 menit. Hormon tiroid mungkin tidak memengaruhi sekresinya, tetapi masalah pengaturannya hampir tidak diteliti.

Selain efek penghambatan somatostatin dan dopamin yang disebutkan di atas pada sekresi TSH, hal itu dimodulasi oleh sejumlah hormon steroid. Dengan demikian, estrogen dan kontrasepsi oral meningkatkan reaksi TSH terhadap TRH (mungkin karena peningkatan jumlah reseptor TRH pada membran sel kelenjar hipofisis anterior), membatasi efek penghambatan agen dopaminergik dan hormon tiroid. Dosis farmakologis glukokortikoid mengurangi sekresi basal TSH, reaksinya terhadap TRH dan peningkatan kadarnya di malam hari. Namun, signifikansi fisiologis dari semua modulator sekresi TSH ini tidak diketahui.

Dengan demikian, dalam sistem pengaturan fungsi tiroid, tempat utama ditempati oleh tirotrof kelenjar hipofisis anterior, yang mengeluarkan TSH. Yang terakhir mengendalikan sebagian besar proses metabolisme dalam parenkim tiroid. Efek akut utamanya berkurang menjadi stimulasi produksi dan sekresi hormon tiroid, dan efek kronisnya berkurang menjadi hipertrofi dan hiperplasia kelenjar tiroid.

Pada permukaan membran tirosit terdapat reseptor khusus untuk subunit alfa TSH. Setelah hormon berinteraksi dengan reseptor tersebut, serangkaian reaksi yang kurang lebih standar untuk hormon polipeptida pun terjadi. Kompleks hormon-reseptor mengaktifkan adenilat siklase, yang terletak pada permukaan bagian dalam membran sel. Protein yang mengikat nukleotida guanin kemungkinan besar berperan sebagai penggandeng dalam interaksi kompleks hormon-reseptor dan enzim. Faktor yang menentukan efek stimulasi reseptor pada siklase mungkin adalah subunit β dari hormon tersebut. Banyak efek TSH yang tampaknya dimediasi oleh pembentukan cAMP dari ATP di bawah aksi adenilat siklase. Meskipun TSH yang diberikan kembali terus mengikat reseptor tirosit, kelenjar tiroid refrakter terhadap pemberian hormon berulang untuk jangka waktu tertentu. Mekanisme autoregulasi respons cAMP terhadap TSH ini tidak diketahui.

CAMP yang terbentuk di bawah aksi TSH berinteraksi di sitosol dengan subunit pengikat cAMP dari protein kinase, yang menyebabkan pemisahannya dari subunit katalitik dan aktivasi yang terakhir, yaitu fosforilasi sejumlah substrat protein, yang mengubah aktivitasnya dan dengan demikian metabolisme seluruh sel. Kelenjar tiroid juga mengandung fosfoprotein fosfatase yang memulihkan keadaan protein yang sesuai. Tindakan kronis TSH menyebabkan peningkatan volume dan tinggi epitel tiroid; kemudian jumlah sel folikel juga meningkat, yang menyebabkan penonjolannya ke dalam ruang koloid. Dalam kultur tirosit, TSH mendorong pembentukan struktur mikrofolikel.

TSH awalnya mengurangi kapasitas konsentrasi iodida pada kelenjar tiroid, mungkin karena peningkatan permeabilitas membran yang dimediasi oleh cAMP yang menyertai depolarisasi membran. Namun, tindakan kronis TSH secara tajam meningkatkan penyerapan iodida, yang tampaknya secara tidak langsung dipengaruhi oleh peningkatan sintesis molekul pembawa. Dosis besar iodida tidak hanya menghambat transportasi dan pengaturan molekul pembawa, tetapi juga mengurangi respons cAMP terhadap TSH, meskipun tidak mengubah efeknya pada sintesis protein di kelenjar tiroid.

TSH secara langsung merangsang sintesis dan iodinasi tiroglobulin. Di bawah pengaruh TSH, konsumsi oksigen oleh kelenjar tiroid meningkat dengan cepat dan tajam, yang mungkin tidak terkait dengan peningkatan aktivitas enzim oksidatif, tetapi dengan peningkatan ketersediaan asam adenin difosfat - ADP. TSH meningkatkan kadar total nukleotida piridina dalam jaringan tiroid, mempercepat sirkulasi dan sintesis fosfolipid di dalamnya, meningkatkan aktivitas fosfolipase A1, yang memengaruhi jumlah prekursor prostaglandin - asam arakidonat.

Katekolamin merangsang aktivitas adenilat siklase tiroid dan protein kinase, tetapi efek spesifiknya (stimulasi pembentukan tetesan koloid dan sekresi T4 _dan T3 ₎ hanya terlihat jelas dengan latar belakang kadar TSH yang rendah. Selain efeknya pada tirosit, katekolamin memengaruhi aliran darah di kelenjar tiroid dan mengubah metabolisme hormon tiroid di perifer, yang pada gilirannya dapat memengaruhi fungsi sekresinya.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]