Exomesin

Exomesin adalah penghambat enzim, termasuk dalam kategori antagonis hormon, serta obat-obatan serupa.

Indikasi Exomesin

Diindikasikan sebagai terapi tambahan pada tahap awal perkembangan kanker payudara (dengan uji reseptor estrogen yang tidak ditentukan atau positif) pada pasien pascamenopause - untuk mengurangi risiko metastasis kontralateral, lokoregional, dan jauh.

Sebagai obat lini pertama dalam pengobatan kanker payudara stadium lanjut (dengan uji reseptor hormon positif) pada wanita dalam tahap pascamenopause induksi atau alami.

Sebagai obat lini kedua dalam pengobatan kanker payudara yang menyebar pada wanita selama pascamenopause yang diinduksi atau alami, yang juga menunjukkan perkembangan patologi setelah penggunaan monoterapi dengan antiestrogen.

Sebagai agen lini ketiga untuk pengobatan kanker payudara stadium lanjut pada wanita pascamenopause yang juga menunjukkan perkembangan penyakit setelah pengobatan polihormonal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Surat pembebasan

Obat ini diproduksi dalam bentuk tablet. Satu blister berisi 10 tablet, satu kemasan berisi 3 strip blister.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakodinamik

Exemestane adalah penghambat aromatase jenis steroid (bentuk ireversibel), yang strukturnya mirip dengan komponen alami androstenedione. Selama pascamenopause, estrogen dalam tubuh wanita sebagian besar diproduksi dengan mengubah androgen menjadi androgen - di bawah pengaruh enzim aromatase di jaringan perifer.

Blokade estrogen melalui penghambatan aromatase merupakan pendekatan hormonal yang efektif dan selektif untuk pengobatan kanker payudara pascamenopause.

Pemberian obat secara oral pada tahap pascamenopause secara signifikan menurunkan kadar estrogen dalam serum, bahkan dengan dosis 5 mg. Obat mencapai supresi puncak (>90%) dengan dosis 10-25 mg. Sebagai hasil dari penggunaan dosis harian 25 mg obat pada pasien kanker payudara, aktivitas total zat aromatase berkurang hingga 98%.

Exemestane tidak memiliki efek estrogenik atau progestogenik. Efek androgenik yang lemah kemungkinan besar disebabkan oleh turunan 17-hidro dan terutama terlihat saat menggunakan obat dalam dosis tinggi.

Sebagai hasil dari studi tentang efek obat pada tubuh selama penggunaan jangka panjang, tidak ditemukan efek signifikan dari kelenjar adrenal pada proses biosintesis aldosteron atau kortisol. Kadarnya diukur sebelum atau setelah pengambilan sampel dengan ACTH - ini menunjukkan selektivitas obat relatif terhadap enzim lain yang terlibat dalam metabolisme steroidogenik. Hal ini memungkinkan kita untuk menghentikan HRT menggunakan mineralokortikoid dan GCS.

Peningkatan sedikit kadar FSH, serta LH dalam serum, diamati bahkan saat mengonsumsi dosis kecil. Namun, efek ini diharapkan untuk kategori farmakologis ini, dan mungkin merupakan konsekuensi dari umpan balik pada tingkat hipofisis. Hal ini disebabkan oleh penurunan kadar estrogen, yang mengakibatkan pelepasan gonadotropin melalui kelenjar hipofisis terstimulasi (termasuk selama pascamenopause).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetik

Setelah penggunaan internal, obat ini cepat diserap. Sebagian besar dosis diserap dari saluran pencernaan. Indeks bioavailabilitas pada manusia tidak diketahui, tetapi ada dugaan bahwa hal itu dibatasi oleh efek lintas pertama yang signifikan di hati. Pada hewan, indeks ini adalah 5%.

Bila mengonsumsi obat dalam dosis tunggal, konsentrasi plasma puncak (18 ng/ml) tercapai setelah 2 jam. Ditemukan bahwa mengonsumsinya bersama makanan mempercepat penyerapan, dan indikator plasma meningkat hingga 40% dibandingkan dengan kadar yang sama setelah mengonsumsi obat dalam keadaan perut kosong.

Volume distribusi obat (tanpa koreksi indeks bioavailabilitas oral) adalah 20.000 l. Farmakokinetiknya linear, dan waktu paruh terminalnya adalah 24 jam. Sintesis dengan protein plasma adalah 90% tanpa memandang konsentrasi obat. Komponen aktif bersama dengan produk peluruhan disintesis dengan eritrosit.

Penggunaan exemestane yang berulang tidak mengakibatkan penumpukan zat yang tidak diharapkan di dalam tubuh.

Zat aktif dimetabolisme melalui oksidasi radikal metil pada posisi 6 menggunakan isoenzim CYP 3A4, atau melalui reduksi gugus 17-keto oleh aldo-keto reduktase dengan konjugasi berikutnya. Tingkat klirens exemestane adalah sekitar 500 l/jam (tanpa penyesuaian yang memungkinkan untuk bioavailabilitas oral).

Mengenai penghambatan aromatase, produk pemecahan exemestane sama sekali tidak aktif atau kurang aktif dibandingkan senyawa induknya. Pemberian dosis tunggal senyawa berlabel 14C menunjukkan bahwa eliminasi obat dan produk pemecahannya umumnya terjadi selama sekitar 1 minggu. Dosis tersebut diekskresikan dalam bagian yang sama (masing-masing 40%) dalam feses dan urin. Sekitar 0,1-1% dari dosis radioaktif dieliminasi tanpa perubahan (zat berlabel radioaktif) dalam urin.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dosis dan administrasi

Dosis harian yang dianjurkan adalah 25 mg (1 tablet). Minum sekali sehari, sebaiknya setelah makan.

Pada kanker payudara stadium awal, pengobatan sebaiknya berlangsung hingga akhir terapi hormonal kombinasi berurutan selama 5 tahun (tamoxifen, dan kemudian exemestane) atau kurang jika muncul metastasis jauh atau lokal atau tumor kontralateral.

Pasien dengan kanker payudara stadium lanjut perlu mengonsumsi obat tersebut hingga kankernya berkembang secara nyata.

Untuk pasien dengan gagal hati atau ginjal, tidak diperlukan penyesuaian dosis.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Gunakan Exomesin selama kehamilan

Tidak ada data klinis tentang penggunaan Exomesin pada wanita hamil. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa obat tersebut memiliki toksisitas reproduksi, oleh karena itu penggunaannya selama kehamilan dilarang.

Kontraindikasi

Kontraindikasi meliputi: intoleransi terhadap komponen aktif atau elemen tambahan obat, dan juga periode pramenopause.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Efek samping Exomesin

Secara keseluruhan, obat ini ditoleransi dengan baik selama uji klinis (digunakan pada dosis harian yang direkomendasikan sebesar 25 mg), dan reaksi yang merugikan umumnya sedang hingga ringan:

• proses metabolisme: sering terjadi anoreksia;
• gangguan mental: terutama insomnia, juga cukup sering terjadi perkembangan depresi;
• organ sistem saraf: sering – sakit kepala, cukup sering juga – munculnya pusing atau sindrom terowongan karpal, jarang – perasaan mengantuk;
• sistem kardiovaskular: rasa panas (sangat umum);
• organ sistem pencernaan: mual paling sering diamati, namun nyeri perut, gejala dispepsia, diare, sembelit dan muntah juga dapat terjadi;
• jaringan subkutan dan kulit: sangat sering keringat meningkat, alopecia dan ruam kulit juga cukup sering diamati;
• kerangka dan sistem tulang: sangat sering terjadi nyeri pada otot rangka, serta persendian (timbulnya artralgia dan, lebih jarang, osteoartritis, radang sendi, nyeri pada otot, tungkai atau punggung, dan sebagai tambahan, rasa kaku pada persendian), sering terjadi patah tulang atau osteoporosis;
• gangguan sistemik: terutama timbulnya kelelahan, lebih jarang muncul pembengkakan atau nyeri perifer, astenia berkembang sangat jarang.

[ 24 ], [ 25 ]

Overdosis

Studi klinis telah menunjukkan tolerabilitas obat yang baik setelah relawan yang sehat mengonsumsi dosis tunggal hingga 800 mg, serta setelah pasien dengan kanker payudara yang menyebar luas (selama menopause) mengonsumsi dosis hingga 600 mg. Ukuran dosis tunggal obat yang dapat menyebabkan timbulnya gejala yang membahayakan kesehatan dan kehidupan tidak diketahui. Kematian pada hewan terjadi setelah pemberian dosis tunggal, masing-masing 2000 dan 4000 kali melebihi dosis manusia yang direkomendasikan (dalam hal dosis per mg/m2 ⁾.

Obat ini tidak memiliki penawar khusus; terapi simtomatik diperlukan jika terjadi overdosis. Tindakan suportif juga diperlukan - pemantauan pasien secara terus-menerus, serta pemantauan cermat terhadap semua tanda vital.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Interaksi dengan obat lain

Pengujian in vitro telah menunjukkan bahwa obat tersebut dimetabolisme oleh hemoprotein 450 (CYP) 3A4 dan aldo-keto reduktase. Obat tersebut bukan penghambat isoenzim CYP utama mana pun. Penghambatan spesifik elemen CYP 3A4 oleh zat ketoconazole tidak memiliki efek nyata pada sifat farmakokinetik Exomesin.

Ketika mempelajari interaksi dengan zat rifampisin (penghambat elemen CYP 450 yang nyata), ditemukan bahwa kombinasinya (pada dosis harian 600 mg) dengan dosis tunggal Exomesin mengurangi kadar AUC yang terakhir sebesar 54%, dan indikator konsentrasi puncak sebesar 41%. Dipercayai bahwa kombinasi dengan antikonvulsan (misalnya, karbamazepin atau fenitoin), rifampisin, serta obat-obatan herbal yang mengandung St. John's wort (menginduksi elemen CYP3A4) dapat mengurangi efektivitas obat.

Exemestane harus dikombinasikan dengan hati-hati dengan obat-obatan dengan kisaran obat kecil yang juga memetabolisme elemen CYP3A4. Ada data tentang pengalaman klinis penggunaan gabungan Exomesin dan obat antitumor lainnya.

Obat ini dilarang dikombinasikan dengan obat yang mengandung estrogen, karena kombinasi keduanya menimbulkan efek farmakologis yang negatif.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Kondisi penyimpanan

Disimpan dalam kondisi standar untuk produk obat, jauhkan dari jangkauan anak kecil. Suhu – maksimum 25°C.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Kehidupan rak

Exomesin cocok untuk digunakan selama 3 tahun sejak tanggal pembuatan obat.

[ 42 ]