Gejala imunodefisiensi sel T dan sel B gabungan

Pada manusia, defisiensi imun gabungan berat pertama kali dideskripsikan pada tahun 1950 di Swiss pada beberapa bayi dengan limfopenia yang meninggal karena infeksi selama tahun pertama kehidupan. Itulah sebabnya ungkapan "SCID tipe Swiss" ditemukan dalam literatur selama bertahun-tahun. Pada tahun-tahun berikutnya, terungkap bahwa defisiensi imun gabungan berat mencakup banyak sindrom dengan asal genetik yang berbeda dan jenis pewarisan yang berbeda (terkait kromosom X pada 46% kasus dan resesif autosom pada 54%). Insiden SCID secara keseluruhan adalah 1:50.000 bayi baru lahir. Saat ini, asal genetik sekitar 15 bentuk SCID diketahui, yang, berdasarkan perbedaan fenotipe imunologis, dapat dibagi menjadi 5 kelompok: T-B+ NK+, TB- NK+, T-B+ NK-, T+B+ NK- dan TB-NK-.

Manifestasi klinis utama dari defisiensi imun gabungan yang parah secara praktis tidak bergantung pada defek genetik. Pasien dengan SCID ditandai dengan timbulnya manifestasi klinis penyakit secara dini, pada minggu-minggu dan bulan-bulan pertama kehidupan, berupa hipoplasia jaringan limfoid, diare persisten, malabsorpsi, infeksi kulit dan selaput lendir, kerusakan progresif pada saluran pernapasan. Agen penyebab infeksi adalah bakteri, virus, jamur, mikroorganisme oportunistik (terutama Pneumocyctis carini). Infeksi sitomegalovirus terjadi dalam bentuk pneumonia interstisial, hepatitis, enterovirus dan adenovirus menyebabkan meningoensefalitis. Kandidiasis pada selaput lendir dan kulit, onikomikosis sangat umum terjadi. Perkembangan infeksi BCG regional dan / atau umum setelah vaksinasi merupakan hal yang umum. Dengan latar belakang infeksi yang parah, terjadi keterlambatan dalam perkembangan fisik dan motorik. Perlu diingat bahwa bahkan pada kondisi defisiensi imun gabungan yang parah, bayi tidak langsung menunjukkan semua gejala di atas, dan selama 2-3 bulan mereka dapat tumbuh dan berkembang hampir secara normal, terutama jika vaksinasi BCG belum dilakukan. Pemindahan limfosit ibu melalui plasenta dapat menyebabkan gejala penyakit graft-versus-host (GVHD), dalam hal ini disebut GVHD ibu-janin. Penyakit ini terutama bermanifestasi dalam bentuk ruam kulit eritematosa atau papular dan kerusakan hati.

Pemeriksaan laboratorium dalam kebanyakan kasus menunjukkan limfopenia berat, hipogamaglobulinemia, dan penurunan aktivitas proliferatif limfosit. Jumlah limfosit yang mendekati normal mungkin merupakan hasil dari transfer limfosit transplasenta dari ibu. Seperti disebutkan di atas, limfosit T berkurang secara signifikan dalam semua bentuk defisiensi imun gabungan yang berat, tetapi jumlah dan fungsi limfosit B dan sel NK bergantung pada cacat genetik yang mendasari SCID. Dalam kasus yang jarang terjadi, konsentrasi imunoglobulin normal diamati, tetapi spesifisitasnya yang tidak memadai menyebabkan ketidakefektifan total hubungan humoral. Di bawah ini, kami akan mempertimbangkan beberapa fitur patogenesis berbagai bentuk defisiensi imun gabungan yang berat.

Ciri-ciri genetik molekuler dari berbagai bentuk defisiensi imun gabungan yang parah

T-B-NK-TKIN

• Disgenesis retikuler

Disgenesis retikuler merupakan bentuk langka dari defisiensi imun gabungan parah yang ditandai dengan gangguan pematangan prekursor limfoid dan myeloid pada tahap awal perkembangan di sumsum tulang. Diduga terjadi pewarisan resesif autosomal, tetapi karena kelangkaan penyakit ini, hal ini belum terbukti. Dasar genetik molekuler penyakit ini tidak diketahui. Penyakit ini ditandai dengan limfopenia parah, granulositopenia, trombositopenia, infeksi parah yang menyebabkan kematian dini pasien.

T- B+ NK- TKIN

• Defisiensi imun gabungan berat terkait kromosom X

SCID terkait kromosom X, atau defisiensi rantai g, merupakan bentuk yang paling umum (lebih dari 50% dari semua bentuk defisiensi imun gabungan yang parah). SCID berkembang sebagai akibat dari mutasi pada gen rantai g umum (CD132) pada reseptor interleukin 2, 4, 7, 9, 15. Mutasi pada rantai tersebut menyebabkan blokade reseptor, sehingga sel target tidak dapat merespons aksi interleukin yang sesuai. Gangguan imunologi yang berkembang pada pasien ini ditandai dengan tidak adanya sel T dan sel NK serta peningkatan jumlah sel B. Akibat kurangnya regulasi sel T, produksi imunoglobulin oleh sel B berkurang drastis.

• Kekurangan Jak3

Kinase tirosin keluarga Janus Jak3 diperlukan untuk mengirimkan sinyal aktivasi dari rantai umum IL2, 4, 7, 9, 15 ke inti sel. Defisiensi jak3 menyebabkan gangguan yang sama parahnya pada diferensiasi sel T dan NK seperti defisiensi rantai umum. Kelainan imunologi dan manifestasi klinis pada pasien dengan defisiensi Jak3 serupa dengan yang terjadi pada SCID terkait kromosom X.

• Defisiensi CD45

Protein transmembran tirosin kinase CD45, yang spesifik untuk sel hematopoietik, diperlukan untuk transduksi sinyal dari reseptor antigen sel T dan B. Mutasi pada gen CD45 menyebabkan perkembangan SCID, yang ditandai dengan penurunan tajam jumlah sel T, sel B normal, dan penurunan progresif konsentrasi imunoglobulin serum. Jumlah limfosit NK berkurang, tetapi tidak sepenuhnya.

T- B- NK+ TKIN

• Defisiensi RAG1/RAG2 lengkap

Produk protein dari gen pengaktif rekombinasi (RAG1 dan RAG2) memulai pembentukan imunoglobulin dan reseptor sel T yang diperlukan untuk diferensiasi sel B dan T. Dengan demikian, mutasi gen RAG menyebabkan pembentukan imunodefisiensi gabungan yang parah. Dalam bentuk imunodefisiensi ini, sel T dan B tidak ada, sedangkan jumlah sel NK normal. Jumlah imunoglobulin serum berkurang drastis.

• SCID Radiosensitif (defisiensi Artemis)

Pada tahun 1998, pasien dengan defisiensi imun gabungan berat TB-NK+ tanpa mutasi gen RAG1/RAG, sangat sensitif terhadap radiasi pengion, dan gangguan perbaikan kerusakan untai ganda DNA telah diidentifikasi. Limfosit T dan B mengenali antigen menggunakan molekul reseptor sel T (TCR) dan imunoglobulinosa. Daerah spesifik antigen dari reseptor ini terdiri dari tiga segmen: V (variabel), D (keanekaragaman), dan J (penyatuan). Polimorfisme daerah spesifik antigen TCR dan imunoglobulin disediakan oleh proses penataan ulang somatik dan rekombinasi V(D)J. Selama rekombinasi gen imunoglobulin dan TCR, protein RAG menginduksi kerusakan DNA untai ganda. Perbaikan kerusakan DNA spontan dan yang diinduksi radiasi memerlukan sejumlah protein kinase dan faktor yang baru diidentifikasi yang disebut Artemis. Artemis diperlukan untuk penangkapan siklus sel jika terjadi kerusakan DNA.

Mutasi pada gen Artemis mengakibatkan perkembangan defisiensi imun gabungan resesif autosomal yang parah dengan peningkatan radiosensitivitas, yang ditandai dengan tidak adanya limfosit T dan B serta ketidakstabilan kromosom. Ciri khas manifestasi klinis, selain yang menjadi ciri khas SCID scex, adalah adanya lesi mirip nomo pada mukosa mulut dan lokasi lainnya.

T- B+ NK+ TKИH

• Defisiensi IL-7R

Prekursor sel T dan B mengekspresikan IL7R fungsional yang terdiri dari rantai a dan rantai y yang umum. Ekspresi reseptor ini penting untuk pematangan limfosit T tetapi tidak untuk perkembangan limfosit B. Mutasi pada gen rantai alfa IL-7R mengakibatkan SCID, dengan fenotipe TB-NK+ dan konsentrasi imunoglobulin serum yang sangat berkurang.

T+ B+ NK- TKIN

Pada tahun 2001, Gilmour KC dkk. pertama kali menggambarkan seorang pasien dengan jumlah limfosit T absolut yang rendah, jumlah sel B normal, dan tidak adanya sel NK sama sekali. Meskipun tidak ditemukan mutasi pada rantai Y umum atau gen JAK3, studi fungsional menunjukkan gangguan fosforilasi JAK3 melalui kompleks IL2R. Analisis sitometri aliran berikutnya menunjukkan penurunan signifikan dalam ekspresi rantai beta reseptor IL15 (IL15Rbeta). Namun, tidak ada mutasi pada gen IL15Rbeta yang terdeteksi, yang menunjukkan adanya cacat transkripsi yang bertanggung jawab atas kurangnya ekspresi rantai IL15Rbeta.

• Defisiensi enzim metabolisme purin

Kekurangan dua enzim yang mengkatalisis metabolisme purin - adenosin deaminase (ADA) dan purin nukleosida fosforilase (PNP) - dikaitkan dengan perkembangan defisiensi imun gabungan. Karena tidak adanya enzim ini, produk toksik bagi sel terakumulasi - deoksiadenosin dan deoksiguanosin, yang sebagian difosforilasi dalam sel limfoid, berubah menjadi deoksinukleosida trifosfat yang sesuai. Toksisitas produk ini sangat penting dalam sel yang membelah dengan cepat dan terdiri dari penghambatan sintesis DNA, induksi apoptosis, gangguan metilasi, dll. Kedua kondisi ini heterogen dalam manifestasi klinis tergantung pada lokalisasi mutasi di sepanjang gen dan sejauh mana fungsi enzim yang sesuai menderita sebagai akibatnya.

• Defisiensi adenosin deaminase (ADA)

Defisiensi adenosin deaminase merupakan salah satu bentuk SCID yang pertama kali teridentifikasi. Gen adenosin deaminase terletak pada 20ql3.ll. Lebih dari 50 mutasi gen ADA telah diketahui. Terdapat hubungan antara aktivitas adenosin deaminase residual yang ditentukan secara genetik dan fenotipe metabolik dan klinis. ADA diekspresikan dalam berbagai jaringan, ekspresinya terutama tinggi pada timosit dan limfosit B yang belum matang, dengan ekspresi ADA menurun seiring dengan pematangan sel. Pada defisiensi adenosin deaminase, deoksiadenosin trifosfat dan S-adenosilhomosistein terakumulasi dalam sel. Metabolit ini menghambat proliferasi limfosit TT dan B.

Sebagian besar pasien dengan defisiensi adenosin deaminase memperlihatkan semua ciri SCID pada usia dini. Biasanya pasien ini adalah pasien dengan jumlah limfosit terendah dan manifestasi paling awal dan paling parah. Pasien ini tidak memperlihatkan pencangkokan limfosit maternal. Selain imunologi, gangguan metabolisme purin dapat menyebabkan gangguan rangka. Dengan demikian, pemeriksaan sinar-X menunjukkan sendi kostokondral yang membesar (seperti pada rakhitis), ujung tulang rusuk yang melebar, displasia pelvis. Perubahan neurologis berikut juga telah dijelaskan pada pasien: nistagmus, tuli sensorik, gangguan spastik, gangguan perkembangan psikomotorik (terlepas dari infeksi). Tanda umum defisiensi adenosin deaminase adalah peningkatan transaminase, yang mungkin menunjukkan adanya hepatitis toksik.

Dalam beberapa tahun terakhir, varian defisiensi ADA yang “bermula lambat” telah dideskripsikan, dan bahkan individu sehat dengan defisiensi enzim parsial telah teridentifikasi.

Penatalaksanaan pasien dengan manifestasi defisiensi ADA yang parah secara praktis tidak berbeda dengan terapi SCID lainnya. Namun, metode eksperimental adalah pemberian terapi substitusi dengan enzim PEG-ADA secara intramuskular dengan dosis 15-30 mg/kg/minggu. Koreksi defek memerlukan perawatan jangka panjang dan berkelanjutan. Jumlah dan fungsi limfosit T biasanya membaik setelah 6-12 minggu terapi, tetapi bahkan setelah pengobatan jangka panjang (10 tahun), limfopenia dan gangguan respons mitogenik tetap ada pada sebagian besar pasien.

• Defisiensi fosforilase nukleotida purin (PNP)

Gen PNP terletak pada 14ql3. Tidak seperti ADA, aktivitas fosforilase nukleosa purin meningkat seiring dengan pematangan limfosit T. Dengan defisiensi PNP, deoksiguanosin trifosfat terakumulasi dalam sel, menghambat proliferasi limfosit T.

Seperti halnya defisiensi adenosin deaminase, sebagian besar pasien dengan defisiensi purin nukleosa fosforilase mengalami manifestasi klinis SCID pada masa bayi, meskipun dalam beberapa kasus onsetnya lebih lambat telah dijelaskan. Sindrom terkait dengan defisiensi PNP adalah urisemia dan urikuria. Pasien dengan defisiensi purin nukleosa fosforilase sering kali mengalami manifestasi autoimun (anemia hemolitik, trombositopenia, neutrolenia, lupus eritematosus sistemik) dan neurologis (plegia, paresis, ataksia, tremor, retardasi mental). Pasien memiliki kecenderungan lebih tinggi terhadap kanker. Tes laboratorium menunjukkan penurunan tajam pada limfosit T dan, sebagai aturan, jumlah limfosit B yang normal. Manifestasi disregulasi limfosit B meliputi peningkatan kadar imunoglobulin, gammopati, dan adanya autoantibodi.

• Defisiensi MHC II

Sindrom limfosit telanjang adalah defisiensi imun bawaan yang berkembang karena tidak adanya ekspresi molekul kelas II dari kompleks histokompatibilitas mayor (MHC II) pada permukaan sel. Pada penyakit ini, karena adanya defek pada gen yang mengendalikan MHC II, tidak ada ekspresi molekulnya yang diperlukan untuk diferensiasi dan aktivasi sel CD4+, seleksi sel T di timus terganggu, dan terjadi defisiensi imun yang parah. Gen yang rusak mengkode empat faktor transkripsi yang sangat spesifik (RFXANK, RFX5, RFXAP, dan CITA) yang mengatur ekspresi MHC II. Tiga yang pertama adalah subunit RFX (Faktor Pengatur X), kompleks pengikat DNA trimerik yang mengatur semua promotor MHC II. CIITA (Aktivator Trans Kelas II) adalah ko-aktivator yang tidak mengikat DNA yang mengendalikan ekspresi MHC II.

Penyakit ini ditandai dengan tanda-tanda klinis khas SCID, yang, bagaimanapun, lebih ringan. Jadi, dalam kelompok 9 pasien yang tidak ditransplantasi dengan penyakit ini, harapan hidup rata-rata adalah 7 tahun.

Pemeriksaan laboratorium menunjukkan penurunan signifikan pada limfosit CD4+, dengan jumlah limfosit CD8+ yang umumnya normal. Beberapa pasien menunjukkan kurangnya ekspresi tidak hanya molekul MHC II, tetapi juga MHC I. Secara umum, terdapat defisiensi respons sel T yang nyata, dan produksi imunoglobulin juga berkurang tajam.

• Kekurangan TAP

TAP (Transporter Associated Protein) diperlukan untuk pengangkutan peptida antigen ke dalam retikulum endoplasma dan perlekatannya ke molekul MHC kelas I. Cacat subunit TAP 1 dan 2 (TAP1 dan TAP2) telah diidentifikasi. Manifestasi laboratorium yang khas pada pasien dengan defisiensi TAP adalah: kurangnya ekspresi MHC kelas I, kadar imunoglobulin yang hampir normal (defisiensi IgM selektif ditemukan pada beberapa pasien), dan kurangnya respons antibodi terhadap antigen polisakarida. Berbagai pasien memiliki jumlah limfosit T CD8 normal atau menurun secara progresif, sementara subpopulasi limfosit lainnya biasanya normal. Bentuk CIN ini dikaitkan dengan kerentanan tinggi terhadap infeksi bakteri pada mukosa saluran pernapasan, dan lesi kulit granulomatosa merupakan karakteristik. Infeksi virus dan infeksi yang disebabkan oleh patogen intraseluler jarang terjadi. Perjalanan penyakit asimtomatik dan timbulnya manifestasi klinis defisiensi imun yang lambat telah dijelaskan pada beberapa pasien.

• Defisiensi CD25

Mutasi pada gen rantai alfa reseptor IL-2 (IL2Rct) {CD25) mengakibatkan perkembangan CIN dengan penurunan jumlah dan gangguan proliferasi sel T perifer dan perkembangan normal sel B. Diferensiasi timosit tidak terganggu, tetapi meskipun ekspresi normal CD2, CD3, CD4 dan CD8, CD25, timosit kortikal tidak mengekspresikan CD1. Pasien memiliki kepekaan yang meningkat terhadap infeksi virus (CMV, dll.), dan sejak usia dini menderita infeksi bakteri dan jamur berulang, diare kronis. Pasien juga mengalami limfoproliferasi yang mirip dengan yang terjadi pada ALPS. Diasumsikan bahwa hal itu didasarkan pada gangguan regulasi apoptosis di timus, yang menyebabkan perluasan klon autoreaktif di berbagai jaringan.

• Kekurangan SVZ dan CD3e

Kompleks reseptor pengenalan antigen sel T terdiri dari reseptor sel T (TCR) itu sendiri dan molekul CD3. Ada dua jenis TCR, masing-masing terdiri dari dua rantai peptida - ab dan yv. Fungsi utama TCR adalah untuk mengikat peptida antigen yang terkait dengan produk kompleks histokompatibilitas utama, dan CD3 adalah untuk mengirimkan sinyal antigen ke sel. CD3 mencakup molekul dengan 4-5 jenis. Semua rantai kompleks CD3 (y, v, e, £, t) adalah protein transmembran. Mutasi pada gen rantai y, v atau £ menyebabkan penurunan jumlah sel T dewasa dengan ekspresi TCR rendah. Mutasi pada gen rantai e menyebabkan pelanggaran diferensiasi timosit pada tingkat CD4-CD8-. Pada manusia, defisiensi CD3 mengakibatkan penurunan limfosit T CD8+ dan CD4+CD45RA+, kandungan sel CD4+CD45R0+, sel B dan NK, serta konsentrasi imunoglobulin serum normal. Fenotipe klinis pada defisiensi CD3y dan CD3e bervariasi bahkan di antara anggota keluarga yang sama, mulai dari manifestasi klinis hingga perjalanan penyakit yang agak ringan.

• Kekurangan ZAP70

Protein tirosin kinase dari keluarga ZAP70/Syk berperan penting dalam transduksi sinyal dari reseptor pengenal antigen dan diperlukan untuk perkembangan limfosit T normal. ZAP70 diperlukan untuk diferensiasi limfosit T ab. Defisiensi ZAP70 mengakibatkan defisiensi selektif sel CD8+. Jumlah sel CD4+ yang bersirkulasi normal, tetapi sel-sel tersebut memiliki gangguan fungsional yang signifikan dalam bentuk kurangnya produksi IL-2 dan aktivitas proliferatif. Konsentrasi imunoglobulin serum berkurang.