Hepatitis Autoimun - Penyebab dan Patogenesis

Penyebab hepatitis autoimun tidak diketahui. Perubahan imun terlihat jelas. Kadar gamma globulin serum sangat tinggi. Hasil tes sel LE positif pada sekitar 15% pasien menyebabkan istilah "hepatitis lupoid". Antibodi jaringan ditemukan pada sebagian besar pasien.

Hepatitis kronis (lupoid) dan lupus eritematosus sistemik klasik bukanlah penyakit yang identik, karena lupus klasik jarang menunjukkan perubahan apa pun di hati. Selain itu, pasien dengan lupus eritematosus sistemik tidak memiliki antibodi terhadap otot polos dan mitokondria dalam darah mereka.

Dalam patogenesis hepatitis autoimun, peran penting dimiliki oleh defek pada regulasi imun, khususnya, penurunan fungsi penekan T limfosit dan munculnya berbagai autoantibodi. Antibodi ini menempel pada membran hepatosit, sehingga tercipta kondisi untuk pengembangan reaksi sitotoksik yang bergantung pada antibodi yang merusak hati dan menyebabkan perkembangan peradangan imun.

Mekanisme imun dan autoantibodi

Hepatitis kronis autoimun adalah penyakit dengan gangguan regulasi imun, yang ditandai dengan cacat pada sel T supresor (pengatur). Hal ini mengakibatkan produksi autoantibodi terhadap antigen permukaan hepatosit. Tidak diketahui apakah cacat pada aparatus pengatur imun tersebut bersifat primer atau akibat perubahan yang didapat pada struktur antigen jaringan.

Infiltrat mononuklear di zona portal terdiri dari limfosit B dan sel T helper dengan sel sitotoksik/supresor yang relatif jarang. Hal ini konsisten dengan pandangan bahwa sitotoksisitas yang bergantung pada antibodi merupakan mekanisme efektor utama.

Pasien memiliki kadar antibodi virus campak yang terus-menerus tinggi, mungkin karena hiperfungsi imun daripada reaktivasi virus persisten.

Sifat antigen target membran hepatosit masih harus dijelaskan. Satu antigen yang mungkin, protein membran hati (LMP), tampaknya memainkan peran penting dalam perkembangan nekrosis bertahap. Imunitas yang diperantarai sel terhadap protein membran telah dibuktikan. Sel T darah tepi yang diaktifkan ke membran hati mungkin penting untuk serangan autoimun pada hepatitis kronis.

Sejumlah besar autoantibodi terdeteksi dalam serum pasien. Peran mereka dalam patogenesis dan perjalanan penyakit tidak diketahui, tetapi mereka memiliki nilai diagnostik yang besar. Tidak ada data yang jelas yang mendukung fakta bahwa antibodi terhadap antigen seluler dapat secara independen memediasi serangan autoimun.

Antibodi antinuklear terdapat dalam serum sekitar 80% pasien. Pola imunofluoresensi homogen (difus) dan "berbintik" adalah sama. Pola "berbintik" lebih umum terjadi pada pasien muda dengan kadar transaminase serum yang tinggi.

Kandungan DNA untai ganda meningkat pada semua jenis hepatitis kronis, dan titer tertinggi diamati pada pasien dengan hepatitis autoimun, yang menghilang setelah terapi kortikosteroid. Ini adalah manifestasi non-spesifik dari aktivitas inflamasi.

Antibodi terhadap otot polos (aktin) terdapat pada sekitar 70% pasien dengan hepatitis autoimun dan terdeteksi pada sekitar 50% pasien dengan PBC. Antibodi ini juga terdeteksi dalam titer rendah pada hepatitis A dan B akut atau mononukleosis infeksiosa. Titer yang melebihi 1:40 jarang terdeteksi, kecuali pada hepatitis kronis autoimun tipe I. Antibodi tersebut termasuk dalam kelas IgM, antigennya adalah S-aktin otot polos dan rangka. Antibodi ini juga terdapat pada membran sel dan sitoskeleton sel hati. Oleh karena itu, munculnya antibodi terhadap otot polos dapat dianggap sebagai akibat dari kerusakan sel hati.

Antibodi terhadap reseptor asialoglikoprotein manusia. Antigen tersebut merupakan komponen protein khusus hati (LSP). Keberadaannya terkait erat dengan peradangan dan aktivitas hepatitis.

Antibodi antimitokondria biasanya tidak ada atau titernya sangat rendah.

Genetika

Seperti halnya penyakit autoimun lainnya, pasiennya didominasi oleh wanita (8:1). Penyakit ini bisa bersifat familial.

Limfosit T efektor mengenali antigen hanya jika antigen tersebut disajikan oleh molekul HLA autologus pada permukaan hepatosit yang rusak. Interaksi antara molekul HLA, peptida antigenik yang disajikan di daerah tempat tidurnya, dan reseptor sel T sangat menentukan. Beberapa alel pada lokus HLA menunjukkan kecenderungan individu terhadap penyakit yang sesuai. Hanya kecenderungan yang diwariskan, bukan penyakit itu sendiri, yang dapat "dipicu" oleh antigen.

Kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) terletak pada lengan pendek kromosom 6. Gen MHC kelas I dan II sangat polimorfik. Hepatitis autoimun tipe I pada orang kulit putih dikaitkan dengan HLA-A1-B8-DR3 atau HLA-DR4. Pada orang Jepang, penyakit ini terutama dikaitkan dengan HLA-DR4. Informasi tentang hepatitis autoimun tipe II terbatas. Analisis daerah hipervariabel HLA kelas II telah menunjukkan bahwa pada orang kulit putih, lisin pada posisi 71 sangat penting untuk perkembangan hepatitis autoimun tipe I, sedangkan posisi 13 penting pada orang Jepang.

Gen yang mengkode komplemen juga bersifat polimorfik dan dikenal sebagai gen HLA kelas III. Alel C4A-QO dari HLA kelas III meningkat tajam pada hepatitis autoimun tipe I dan II. Di masa mendatang, pengetikan HLA dapat digunakan untuk menentukan kerentanan terhadap hepatitis kronis autoimun. Namun, untuk kemajuan lebih lanjut, penting untuk menjelaskan sifat peptida antigenik dalam lapisan HLA yang disajikan kepada limfosit.

Perubahan morfologi di hati

Gambaran morfologisnya sesuai dengan hepatitis kronis yang parah. Aktivitas prosesnya diekspresikan secara tidak merata, dan beberapa area mungkin secara praktis normal.

Pada zona 1, infiltrat seluler terlihat, terutama limfosit dan sel plasma, yang menembus di antara sel-sel hati. Peningkatan pembentukan septum mengisolasi kelompok sel hati dalam bentuk roset. Degenerasi lemak tidak ada. Zona kolaps dapat terlihat. Jaringan ikat dimasukkan ke dalam parenkim. Sirosis berkembang dengan cepat, biasanya tipe makronodular. Tampaknya, hepatitis kronis dan sirosis berkembang hampir bersamaan.

Seiring berjalannya waktu, aktivitas proses menurun, infiltrasi sel dan jumlah nekrosis bertahap menurun, dan jaringan fibrosa menjadi lebih padat. Pada otopsi, pada kasus lanjut, gambaran sirosis yang tidak aktif terlihat. Namun, pada sebagian besar kasus, pencarian menyeluruh memungkinkan kita untuk mengidentifikasi zona nekrosis bertahap dan pembentukan roset di pinggiran nodus.

Meskipun peradangan dan nekrosis dapat menghilang sepenuhnya selama remisi dan penyakit tetap tidak aktif selama periode waktu yang bervariasi, regenerasi tidak memadai karena arsitektur perilobular tidak kembali normal dan pola kerusakan masih dapat dideteksi pada tahap selanjutnya.

Pada awal penyakit, sirosis hanya berkembang pada sepertiga pasien, tetapi biasanya terdeteksi 2 tahun setelah timbulnya penyakit. Episode nekrosis berulang yang diikuti oleh kolaps stroma dan fibrosis memperburuk sirosis. Seiring berjalannya waktu, hati menjadi kecil dan mengalami perubahan sirosis yang parah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]