Hepatitis B kronis: patogenesis

Virus hepatitis B sendiri tidak bersifat sitopatogenik terhadap hepatosit. Perkembangan penyakit ini bergantung pada perubahan yang terjadi pada fase replikasi virus; sifat dan tingkat keparahan respons imun; tingkat keparahan mekanisme autoimun; aktivasi jaringan ikat di hati dan proses aktivasi peroksidasi lipid.

1. Perubahan pada hepatosit yang terjadi selama fase replikasi virus

Setelah virus hepatitis B masuk ke dalam aliran darah, ia menembus hepatosit dengan bantuan protein pre-Sl dan S2, di mana fase replikasi virus terjadi, yaitu sejumlah besar partikel virus baru diproduksi di dalam hepatosit.

Selama fase replikasi virus, hepatosit mengalami perubahan, dan dalam beberapa kasus muncul “hepatosit mutan”, yaitu neoantigen yang diinduksi virus dan virus muncul di permukaan hepatosit.

Sebagai respons terhadap hal ini, respons imun tubuh berkembang dengan kerusakan pada hepatosit, yang menentukan bentuk hepatitis kronis.

2. Sifat dan tingkat keparahan respon imun tubuh

Pada hepatitis kronis yang disebabkan oleh virus, timbul reaksi imun yang derajat ekspresinya sangat bergantung pada karakteristik genetik respon imun serta karakteristik sistem HLA; khususnya, keberadaan HLA B8 _merupakan predisposisi respon imun yang lebih nyata.

Dalam hepatologi, pertanyaan tentang antigen virus utama yang diekspresikan pada membran hepatosit dan berfungsi sebagai target bagi limfosit T efektor sitotoksik telah lama diperdebatkan. Setiap antigen virus hepatitis B dapat menjadi kandidat untuk peran ini. Untuk waktu yang lama, HBsAg dianggap sebagai antigen tersebut.

Saat ini, target utama agresi imun pada hepatitis virus kronis dikenali sebagai HBcAg, yang menjadi sasaran sitotoksisitas limfosit T dan sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi. Bersamaan dengan ini, peran besar dimainkan oleh antigen kedua HBeAg, yang sebenarnya merupakan subkomponen HBcAg.

Jenis utama reaksi imunopatologi yang berkembang dalam kaitannya dengan hepatosit adalah hipersensitivitas tipe tertunda (DTH) terhadap HBeAg, HBcAg.

Perkembangan satu atau beberapa varian hepatitis kronis bergantung pada tingkat keparahan DTH, serta pada rasio subpopulasi limfosit T yang berpartisipasi dalam reaksi ini.

Hepatitis persisten kronik (CPH) ditandai dengan respons imun tubuh yang lemah terhadap antigen virus hepatitis B. Pada CPH, terdapat sedikit penurunan fungsi sel T pembantu, pelestarian fungsi sel T penekan, rendahnya sensitisasi imunosit terhadap antigen virus dan lipoprotein hati, hipofungsi sel T pembunuh, dan fungsi normal sel pembunuh alami (NK). Dalam kasus ini, kondisi tercipta untuk persistensi virus hepatitis B (pembentukan antibodi antivirus yang tidak mencukupi), tidak ada proses autoimun yang nyata (sensitisasi rendah dan sementara terhadap lipoprotein hati tertentu, fungsi sel T penekan tetap terjaga), tidak ada sindrom sitolisis yang nyata (fungsi sel T pembunuh dan NK tidak meningkat).

Pada hepatitis B kronis aktif (CAH), terjadi penurunan fungsi T-suppressor, sensitisasi tinggi limfosit T terhadap antigen virus dan lipoprotein spesifik hati, peningkatan produksi antibodi terhadapnya, dan peningkatan fungsi T-killer dan NK. Keadaan ini menciptakan kondisi untuk pengembangan proses imun-inflamasi aktif di hati, sindrom sitolisis yang nyata. Pada CAH dengan aktivitas tinggi, respons imun tegang, RHT sangat nyata, dan nekrosis jaringan hati yang signifikan berkembang.

Dalam kasus ini, reaksi seluler makrofag yang nyata diamati, yang ditujukan pada peningkatan resorpsi hepatosit nekrotik. Namun, eliminasi virus secara tuntas tidak terjadi.

Pada CAH dengan aktivitas tinggi, reaksi kompleks imun yang luas juga berkembang: vaskulitis (venulitis, kapilaritis, arteriolitis, arteritis). Vaskulitis ini berkembang di berbagai organ dan jaringan akibat replikasi ekstrahepatik virus hepatitis B dan kerusakan kompleks imun pada pembuluh darah. Refleksi dari reaksi ini adalah perkembangan artritis, polimiositis, sindrom Sjogren, miokarditis, dan alveolitis fibrosa pada CAH.

Dengan demikian, pada CAH-B, respons imun patologis menimbulkan kerusakan pada hepatosit (diucapkan sindrom sitolisis), menyebabkan mutasi HBV (yakni munculnya virus mutan yang tidak dapat dihilangkan dan karenanya mendukung penghancuran hepatosit) dan perkembangan patologi kompleks imun, yang menimbulkan manifestasi ekstrahepatik dari CAH-B.

3. Ekspresi mekanisme autoimun

Reaksi autoimun memiliki signifikansi patologis terbesar pada hepatitis autoimun kronis, tetapi juga memainkan peran utama dalam hepatitis B virus kronis.

Pemicu perkembangan mekanisme autoimun adalah defisiensi fungsi penekan T, yang dapat berupa kelainan bawaan (lebih umum) atau didapat. Defisiensi aktivitas penekan T khususnya umum terjadi pada HIABg.

Pada CAH-B, yang terpenting adalah perkembangan reaksi autoimun terhadap lipoprotein spesifik hati (LSP) dan antigen membran hati. Lipoprotein spesifik hati pertama kali diisolasi oleh Meyer dan Buschenfeld pada tahun 1971.

LSP merupakan material heterogen dari membran hepatosit yang mengandung 7-8 determinan antigenik, beberapa di antaranya spesifik untuk hati, yang lainnya tidak spesifik. Biasanya, LSP tidak dapat diakses oleh limfosit, tetapi dapat diakses selama sitolisis. Antibodi terhadap LSP menyebabkan reaksi autoimun dengan perkembangan sitolisis seluler hepatosit yang bergantung pada antibodi.

Pada penyakit hati virus kronis, frekuensi sensitisasi terhadap LSP berada pada kisaran 48-97%.

Antibodi lain (antinuklear, otot polos, mitokondria) kurang umum pada CAH-B; mereka memainkan peran utama dalam CAH yang bersifat autoimun.

Dengan demikian, pada CAH-B, limfosit T yang peka terhadap antigen virus menganggap hepatosit yang dimodifikasi oleh virus dengan determinan LSP antigenik spesifik sebagai benda asing. Seiring dengan sitolisis sel T imun pada hepatosit, terjadi autosensitisasi terhadap LSP, yang mempertahankan proses inflamasi di hati.

4. Aktivasi jaringan ikat di hati

Pada hepatitis kronis, jaringan ikat di hati diaktifkan. Alasan aktivasi ini tidak jelas, tetapi diasumsikan disebabkan oleh kematian hepatosit dan parenkim hati.

Jaringan ikat yang aktif memiliki efek merusak pada hepatosit utuh, yang berkontribusi terhadap perkembangan nekrosis bertahap dan perkembangan hepatitis aktif.

5. Aktivasi proses peroksidasi lipid

Peroksidasi lipid (LPO) diaktifkan secara signifikan pada hepatitis B kronis, terutama pada hepatitis autoimun kronis.

Akibat pengaktifan LPO, terbentuklah radikal bebas dan peroksida yang merangsang proses pembentukan fibrosis pada hati dan mendorong sitolisis hepatosit.

Patogenesis manifestasi ekstrahepatik hepatitis B kronis adalah sebagai berikut:

• replikasi virus hepatitis B tidak hanya pada hepatosit, tetapi juga pada sel mononuklear perifer, sel pankreas, endotelium, leukosit dan jaringan lainnya;
• mikrotrombosis berbagai lokalisasi, berkembang sebagai akibat dari sirkulasi kompleks imun;
• Kompleks imun HBsAg-anti-HBs merupakan hal yang paling penting karena merupakan yang terbesar. Kompleks imun HBeAg-anti-HBe dan lainnya berukuran lebih kecil dan karenanya memiliki efek yang kurang merusak;
• efek penghambatan langsung HBV pada fungsi beberapa organ dan sistem.

Mekanisme kronisasi

Perkembangannya bergantung pada replikasi virus yang sedang berlangsung di hati dan status pasien (terutama sistem kekebalan tubuh). Virus tidak memiliki efek sitopatik langsung, dan lisis hepatosit yang terinfeksi ditentukan oleh respons kekebalan tubuh inang. Persistensi virus mungkin disebabkan oleh cacat sel T tertentu yang mencegah pengenalan antigen HBV.

Pasien dengan hepatitis kronis yang sudah ada memiliki respons imun seluler yang tidak memadai terhadap virus. Jika responsnya terlalu lemah, kerusakan hati hanya sedikit atau tidak ada, dan virus terus bereplikasi meskipun fungsi hati normal. Pasien tersebut cenderung menjadi pembawa yang sehat. Mereka memiliki sejumlah besar HBsAg di hati mereka tanpa nekrosis hepatoseluler. Pasien dengan respons imun seluler yang lebih jelas mengalami nekrosis hepatoseluler, tetapi responsnya tidak cukup untuk menghilangkan virus, yang mengakibatkan hepatitis kronis.

Gangguan imunitas humoral dan seluler menentukan hasil hepatitis B. Bila terdapat kelainan pada latar belakang replikasi virus yang sedang berlangsung, maka akan terjadi kondisi pembawa kronis dengan atau tanpa hepatitis kronis. Hal ini terutama penting bagi pasien leukemia, gagal ginjal, atau penerima transplantasi organ, serta bagi pasien yang menerima terapi imunosupresif, homoseksual dengan AIDS, dan bayi baru lahir.

Kegagalan melisiskan hepatosit yang terinfeksi virus dijelaskan oleh berbagai mekanisme. Hal ini mungkin disebabkan oleh peningkatan fungsi sel T penekan (pengatur), cacat pada limfosit sitotoksik (pembunuh), atau adanya antibodi penghambat pada membran sel. Pada neonatus, infeksi mungkin disebabkan oleh anti-HBc intrauterin ibu, yang diperoleh di dalam rahim, yang menghambat ekspresi antigen inti virus pada membran hepatosit.

Beberapa pasien yang mengembangkan hepatitis B kronis di masa dewasa memiliki penurunan kemampuan untuk memproduksi interferon (IFN), yang mengganggu ekspresi antigen HLA kelas I pada membran hepatosit.

Namun, defisiensi IFN-a belum terbukti. Ag virus pada membran hepatosit dapat berupa HBc, HBe atau HBs.

Keterlibatan sitokin mungkin terjadi. IFN-a, interleukin-1 (IL-1), dan tumor necrosis factor-a (TNF-a) diproduksi secara lokal di hati selama infeksi HBV aktif. Namun, ini mungkin hanya merupakan refleksi peradangan yang tidak spesifik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]