Hepatitis D - Penyebab dan Patogenesis

Pada tahun 1977, sekelompok peneliti Italia menemukan antigen yang sebelumnya tidak diketahui dalam hepatosit pasien dengan virus hepatitis B. Diasumsikan bahwa ini adalah antigen ke-4 dari virus B (dengan analogi dengan antigen yang sudah dikenal HBs, HBc, HBe), dan dalam hal ini dinamai menurut huruf ke-4 alfabet Yunani - delta. Selanjutnya, infeksi eksperimental simpanse dengan serum darah yang mengandung antigen delta membuktikan bahwa ini adalah virus baru. Atas saran WHO, agen penyebab virus hepatitis D diberi nama virus hepatitis delta - HDV. Sebagian besar peneliti tidak memasukkannya ke dalam salah satu kategori taksonomi yang diketahui, menganggapnya sebagai satu-satunya perwakilan dari genus baru - Deltavirus. Keunikan HDV dikaitkan dengan fakta bahwa genom partikel delta tidak mengandung bagian yang mengkode protein selubung virus. Fitur HDV ini, bersama dengan ketidakmampuan untuk menyebabkan infeksi tanpa infeksi dengan virus lain (HBV), memungkinkannya untuk diklasifikasikan sebagai viroid atau virusoid pada tahun-tahun awal mempelajari agen infeksius ini.

HDV (virus hepatitis D) adalah partikel bulat dengan diameter sekitar 36 nm (28 hingga 39 nm), virus hewan terkecil yang diketahui. Virus ini terdiri dari nukleokapsid (18 nm) yang terbentuk dari sekitar 70 subunit antigen delta (HDAg) dan RNA HDV. Cangkang luarnya dibentuk oleh antigen permukaan HBV. Cangkang luar HDV diwakili oleh HBsAg.

Ada dua jenis HDAg dengan berat molekul 24 kDa (HDAg-S) dan 27 kDa (HDAg-L) dengan perbedaan fungsional yang jelas dalam aktivitas vital virus. Saat ini, diyakini bahwa bentuk kecil - HDAg-S diperlukan untuk replikasi HDV dan meningkatkan laju replikasi RNA HDV (transaktivator replikasi virus), dan yang besar (HDAg-L) terlibat dalam perakitan partikel virus dan mengurangi laju replikasi HDV. Selain itu, HDAg-L terlibat dalam pergerakan protein virus intraseluler. Antigen Delta terlokalisasi di nukleus hepatosit yang terinfeksi, di nukleolus dan, atau nukleoplasma. HDAg memiliki aktivitas pengikatan RNA yang jelas. Spesifisitas pengikatan ini menentukan tidak adanya interaksi dengan RNA virus dan seluler lainnya. Genom HDV diwakili oleh molekul RNA siklik untai tunggal dengan polaritas negatif dengan panjang sekitar 1700 nukleotida.

Interaksi HBV dan HDV tidak hanya menentukan pembentukan selubung luar HDV dengan bantuan HB-Ag, tetapi juga, mungkin, mekanisme lain yang belum sepenuhnya dipahami. Saat ini, tidak ada keraguan tentang kemampuan HDV untuk menghambat replikasi HBV, yang menyebabkan penurunan ekspresi HBeAg dan HBsAg dan penekanan aktivitas DNA polimerase selama infeksi akut - koinfeksi.

Terdapat tiga genotipe dan beberapa subtipe HDV. Genotipe I umum ditemukan di semua wilayah di dunia dan terutama beredar di Eropa, Rusia, Amerika Utara, wilayah Pasifik Selatan, dan Timur Tengah. Genotipe II umum ditemukan di Taiwan dan kepulauan Jepang. Genotipe III ditemukan terutama di Amerika Selatan dan Republik Afrika Tengah. Semua genotipe HDV tergolong dalam satu serotipe.

HDV tahan terhadap suhu tinggi, asam dan radiasi UV tidak memengaruhinya. Virus dapat dinonaktifkan oleh alkali dan protease. Pembekuan dan pencairan berulang tidak memengaruhi aktivitasnya.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenesis hepatitis D

Begitu berada di dalam tubuh pembawa HBV, virus delta menemukan kondisi yang menguntungkan untuk replikasinya, karena virus itu segera mengelilingi dirinya dengan cangkang antigen HBs dan kemudian menembus ke dalam hepatosit karena adanya albumin terpolimerisasi pada permukaannya, yang memiliki afinitas terhadap HBsAg, yang membentuk cangkang luar HDV. Reproduksi ekstrahepatik HDV belum terbentuk.

Virus Delta memiliki aksi sitopatik langsung dan aksi yang diperantarai imun yang mirip dengan HBV. Salah satu bukti aksi sitopatik adalah dominasi signifikan perubahan nekrotik dibandingkan perubahan inflamasi, yang terungkap selama pemeriksaan morfologi jaringan hati pasien dengan hepatitis D virus. Pada saat yang sama, data telah diperoleh tentang tidak adanya aksi sitopatik HDV pada gangguan imun yang parah, yang menunjukkan adanya mekanisme kerusakan hepatosit yang diperantarai secara imunologis.

Bila terinfeksi virus delta, ada dua jenis infeksi delta yang mungkin terjadi: koinfeksi dan superinfeksi. Yang pertama terjadi bila HDV masuk ke dalam tubuh orang sehat bersamaan dengan HBV. Superinfeksi terjadi pada mereka yang sebelumnya terinfeksi virus B (pada pasien dengan hepatitis B virus atau pembawa HBsAg) bila mereka juga terinfeksi virus delta.

Hepatitis yang terjadi akibat koinfeksi biasanya disebut hepatitis akut etiologi campuran HBV, HDV atau hepatitis B akut dengan agen delta, yang menekankan partisipasi kedua virus dalam patogenesis penyakit. Produksi HDV terjadi bersamaan dengan HBV, tetapi kemungkinan replikasi aktif virus delta mengikuti perkembangan komponen struktural HBV (HBsAg), dan durasinya dibatasi oleh durasi antigenemia HBs. Hepatitis etiologi campuran berakhir setelah eliminasi kedua virus dari tubuh. Dalam kasus superinfeksi, hepatitis delta virus akut berkembang, yang biasanya disebut infeksi delta akut (super) dari pembawa virus hepatitis B.

Dalam kasus ini, keterlibatan HBV dalam perkembangan kerusakan hati sangat minimal, dan semua perubahan patologis dan manifestasi klinis yang dihasilkan disebabkan oleh aksi virus delta. Tidak seperti koinfeksi, yang biasanya memiliki perjalanan akut yang sembuh sendiri, superinfeksi ditandai dengan perjalanan progresif yang parah hingga terjadinya nekrosis hati masif atau perkembangan sirosis yang cepat. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa pada infeksi HBV kronis (pada pembawa HBsAg, pasien dengan virus hepatitis B), HBsAg terus-menerus terbentuk di hati dalam jumlah besar, dan HDV menemukan kondisi yang sangat menguntungkan untuk replikasi dan penerapan efek merusaknya. Sebagian besar peneliti tidak menemukan tanda-tanda patomorfologi spesifik yang melekat pada hepatitis delta. Pada koinfeksi, ada perubahan yang mirip dengan yang terjadi pada hepatitis B akut "murni", tetapi proses nekrotik pada hepatosit biasanya lebih jelas. Hepatitis D virus kronik ditandai dengan perubahan inflamasi dan nekrotik yang signifikan pada lobulus dengan hepatitis periportal yang jelas, aktivitas proses yang tinggi di hati (hepatitis aktif kronik dengan aktivitas sedang dan berat mendominasi), gangguan cepat pada arsitektur hati dan kemungkinan munculnya tanda-tanda morfologi sirosis hati pada tahap awal penyakit (dari 2 hingga 5 tahun).