Hipnotik intravena non-barbiturat

Kelompok obat bius non-barbiturat mencakup obat-obatan yang struktur kimianya heterogen dan memiliki sejumlah sifat yang berbeda (propofol, etomidate, sodium oxybate, ketamine). Semua obat ini memiliki kesamaan yaitu kemampuannya untuk menimbulkan kondisi hipnotis dan kemungkinan pemberian intravena.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tempat dalam terapi

Hipnotik intravena non-barbiturat terutama digunakan untuk induksi, pemeliharaan anestesi dan sedasi, beberapa juga untuk premedikasi.

Dalam anestesiologi modern, satu-satunya pesaing untuk kelompok obat ini sebagai induksi anestesi adalah barbiturat. Karena kelarutannya yang tinggi dalam lemak dan ukuran molekulnya yang kecil, hipnotik intravena dengan cepat menembus BBB dan menyebabkan tidur dalam satu siklus otak-lengan bawah. Pengecualiannya adalah natrium oksibat, yang efeknya berkembang perlahan. Induksi dapat dipercepat dengan meresepkan premedikasi benzodiazepin, menambahkan dosis subnarkotik barbiturat, dan asam glutamat. Dalam pediatri, natrium oksibat dapat diresepkan secara oral atau rektal sebagai premedikasi. Ini juga dapat digunakan dalam operasi caesar.

Semua hipnotik intravena dapat berhasil digunakan untuk koinduksi anestesi.

Dalam beberapa tahun terakhir, telah terlihat berbagai upaya untuk lebih mengurangi kemungkinan efek samping dari hipnotik intravena. Salah satu caranya adalah dengan mengganti pelarut obat. Langkah penting dalam mencegah kontaminasi saat menggunakan propofol adalah menambahkan antiseptik - etilendiamintetraasetat (EDTA) pada konsentrasi 0,005%. Insiden komplikasi infeksi berbahaya saat menggunakan pengawet ini telah menurun secara signifikan, yang menjadi dasar untuk menciptakan bentuk sediaan propofol baru (yang belum terdaftar di Rusia). Efek bakteriostatik dari pengawet dikaitkan dengan pembentukan kelat dengan ion kalsium dan magnesium divalen yang bertanggung jawab atas stabilitas dan replikasi sel mikroba. Profil farmakokinetik propofol tidak berubah. Selain itu, ditemukan bahwa EDTA mengikat ion seng, besi, dan tembaga serta meningkatkan ekskresinya dalam urin, yang membatasi kemungkinan penerapan mekanisme radikal bebas dan respons inflamasi sistemik.

Penggunaan emulsi lemak sebagai pelarut untuk diazepam, propofol, dan etomidate memungkinkan untuk meminimalkan kemungkinan efek iritasi obat-obatan di atas pada dinding vena tanpa mengubah farmakokinetik dan farmakodinamik. Hal ini disebabkan oleh penggunaan dalam emulsi tidak hanya trigliserida rantai panjang, tetapi juga trigliserida rantai menengah, yang melarutkan zat aktif dengan lebih baik, mengurangi "fraksi bebas" yang bertanggung jawab atas iritasi vena.

Bila menggunakan emulsi lemak untuk melarutkan etomidate, reaksi eksitasi dan kemungkinan hemolisis propilen glikol juga lebih jarang terjadi. Selain itu, kemungkinan perubahan spektrum lipid darah akibat penambahan trigliserida berkurang. Namun, bila menggunakan semua obat yang mengandung lipid, aturan aseptik harus benar-benar diperhatikan. Upaya untuk membuat pelarut bebas lemak untuk propofol (misalnya, siklodekstrin) terus berlanjut.

Cara lain untuk mengurangi frekuensi reaksi yang merugikan adalah dengan mengisolasi isomer aktif dari campuran rasemat. Mirip dengan barbiturat dan etomidate, molekul ketamin memiliki pusat kiral asimetris, yang memungkinkan keberadaan dua isomer optik atau enantiomer - S-(+) dan R-(-). Keduanya berbeda secara signifikan dalam sifat farmakologis, yang menegaskan interaksinya dengan reseptor tertentu. Enantiomer 5-(+) telah terbukti memiliki afinitas yang lebih besar terhadap reseptor NMDA dan opioid.

Yang paling banyak digunakan adalah campuran rasemat dari dua isomer dalam jumlah yang setara. Baru-baru ini, sejumlah negara telah menyediakan S-enantiomer ketamin murni, yang dibedakan oleh fakta bahwa dalam jumlah yang setara ia menyebabkan analgesia yang lebih nyata, memiliki metabolisme dan eliminasi yang lebih cepat, dan kemungkinan reaksi mental yang tidak diinginkan akibat pemulihan yang agak lebih rendah. Klirens ketamin S-(+) murni lebih tinggi daripada klirens rasemat.

Meskipun dosis yang diberikan setengah lebih rendah (kekuatan anestesi yang sama), isomer S-(+) memiliki efek samping yang sama pada sirkulasi darah. Biayanya yang tinggi merupakan kendala utama untuk penggunaannya secara luas.

Propofol, tersedia dalam bentuk larutan 2%, sangat cocok untuk tujuan sedasi. Penggunaannya disertai dengan beban metabolisme dan air yang lebih rendah (karena jumlah lipid yang lebih sedikit) dibandingkan larutan tradisional 1%.

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Mekanisme kerja pasti dari hipnotik intravena tidak sepenuhnya jelas. Namun, sebagian besar data menunjukkan bahwa obat ini bekerja pada berbagai bagian sistem saraf pusat. Hipotesis utamanya terkait dengan aktivasi penghambat (reseptor GABAA) atau blokade faktor aktivasi (subtipe reseptor glutamat n-metil-b-aspartat (NMDA) selektif kation).

Semua anestesi (inhalasi dan non-inhalasi) biasanya juga dinilai berdasarkan kemampuannya untuk melindungi otak dari hipoksia. Terhadap latar belakang stroke iskemik akut, propofol menunjukkan efek serebroprotektif yang sebanding dengan halothane atau natrium tiopental. Mungkin, neuron dilindungi karena stabilisasi ATP dan konsentrasi elektrolit. Namun, sifat neuroprotektif propofol dan etomidate yang baik tidak dikonfirmasi oleh semua peneliti. Ada data tentang perlindungan anti-iskemik yang lemah terhadap struktur batang otak. Satu-satunya fakta yang tak terbantahkan adalah bahwa propofol dan etomidate, seperti barbiturat, mengurangi MC dan PMO2. Tetapi sifat neuroprotektif antagonis reseptor ini, ketamin, belum terbukti di klinik. Selain itu, (seperti antagonis reseptor NMDA lainnya) dapat menunjukkan efek neurotoksik.

Farmakokinetik

Ciri utama farmakokinetik hipnotik intravena adalah tidak adanya ketergantungan antara ukuran dosis obat yang diberikan, konsentrasinya dalam darah, dan tingkat keparahan efek terapeutik. Dalam praktiknya, hal ini terwujud dalam variabilitas yang signifikan (hingga 2-5 kali) dari kebutuhan individu akan obat dan dalam prediktabilitas efek yang lemah, yang menciptakan kesulitan dalam memilih dosis.

Farmakokinetik hipnotik intravena dipengaruhi oleh sejumlah faktor.

• pH. Sebagian besar hipnotik intravena berupa basa lemah atau asam lemah. Dalam plasma darah dan jaringan tubuh, obat-obatan tersebut berada dalam bentuk terionisasi dan tidak terionisasi dalam rasio yang bergantung pada pKa dan pH lingkungan. Dalam bentuk tidak terionisasi, obat lebih mudah terikat pada protein plasma dan menembus sawar jaringan, terutama ke dalam otak, yang mengurangi ketersediaannya untuk metabolisme selanjutnya. Perubahan pH plasma memiliki efek ambigu pada kinetika obat. Dengan demikian, asidosis meningkatkan derajat ionisasi basa obat dan mengurangi penetrasinya ke dalam jaringan otak. Sebaliknya, ionisasi obat yang lebih asam dalam kondisi pengasaman menurun, yang memfasilitasi penetrasi yang lebih besar ke dalam sistem saraf pusat.
• Pengikatan protein. Obat-obatan yang merupakan basa lemah mengikat albumin, glikoprotein asam alfa dan lipoprotein, yang membatasi akses obat ke situs reseptor. Contoh ikatan protein plasma yang tinggi adalah propofol dan pregnanolon (hingga 98%). Hanya setengah atau kurang dari obat-obatan ini yang mengikat albumin plasma, dan sisanya terutama dengan glikoprotein asam alfa. Dalam kondisi seperti penyakit inflamasi, infark miokard, gagal ginjal, kanker stadium lanjut, operasi baru-baru ini, artritis reumatoid, peningkatan kandungan glikoprotein asam alfa dan peningkatan pengikatan obat dapat terjadi. Peningkatan fraksi terikat obat menyebabkan penurunan volume distribusinya dan secara bersamaan menyebabkan penurunan klirens, sehingga T1 / 2P mungkin tetap tidak berubah. Kehamilan dan kontrasepsi oral, sebaliknya, dapat mengurangi kandungan glikoprotein asam alfa. Pengenceran protein plasma meningkatkan fraksi bebas obat.
• Dosis. Hipnotik intravena dalam dosis yang dapat diterima secara klinis biasanya dihilangkan oleh kinetika orde pertama (tergantung pada konsentrasi obat). Namun, dosis berulang atau infus yang berkepanjangan dapat mengubah farmakokinetik secara signifikan. T1/2p berubah paling sedikit dengan latar belakang infus etomidate dan propofol yang berkepanjangan. Jika setelah pemberian tunggal, konsentrasi obat dalam darah dan otak menurun dengan cepat karena redistribusi dalam jaringan dan durasi kerja ditentukan oleh laju redistribusi hipnotik, maka dengan pengenalan dosis tinggi atau berulang, konsentrasi obat dalam plasma tetap pada tingkat yang signifikan secara klinis bahkan setelah redistribusi. Dalam hal ini, durasi kerja ditentukan oleh laju eliminasi obat dari tubuh, yang membutuhkan waktu lebih lama.
• Usia. Seiring bertambahnya usia, farmakokinetik obat menjadi rentan terhadap pengaruh berbagai faktor, seperti peningkatan jaringan adiposa, penurunan ikatan protein, penurunan aliran darah hepatik dan aktivitas enzim hati. Pada neonatus, klirens obat berkurang dan T1/2beta memanjang karena penurunan aliran darah hepatik dan enzim hati yang belum berkembang. Efek yang meningkat mungkin disebabkan oleh perkembangan BBB yang buruk dan jalur obat yang lebih baik ke otak. Kadar glikoprotein asam alfa2 yang rendah pada neonatus dan bayi juga menyebabkan peningkatan efek anestesi, peningkatan volume distribusi, dan eliminasi yang lebih lambat.
• Aliran darah hepatik. Aliran darah hepatik normalnya sekitar 20 ml/kg/menit. Obat dengan klirens rendah (di bawah 10 ml/kg/menit), seperti natrium tiopental, diazepam, lorazepam, cenderung kurang terpengaruh oleh perubahan aliran darah hepatik. Hipnotik dengan klirens mendekati aliran darah hepatik, seperti propofol dan etomidate, sensitif terhadap penurunan aliran darah hepatik. Operasi perut mayor dapat mengurangi aliran darah hepatik dan menurunkan klirens obat, sehingga memperpanjang T1/2beta. Sebagian besar hipnotik dapat menyebabkan hipotensi tergantung dosis, yang juga dapat menyebabkan penurunan aliran darah hepatik.
• Penyakit hati dapat mengubah farmakokinetik melalui beberapa mekanisme. Penyakit hati dapat menurunkan kadar protein plasma dan meningkatkan total air tubuh. Hepatitis virus dan sirosis memengaruhi zona perisentral lobulus hati dan mengurangi proses oksidatif metabolisme obat. Hepatitis aktif kronis dan sirosis bilier primer memengaruhi zona periportal dan memiliki efek penghambatan yang relatif kecil pada metabolisme obat. Kinetika beberapa obat, seperti propofol, yang dimetabolisme secara ekstrahepatik, kurang terpengaruh oleh penyakit hati. Hiperbilirubinemia dan hipoalbuminemia dapat meningkatkan sensitivitas terhadap banyak anestesi intravena, terutama hipnotik yang sangat terikat protein. Bilirubin bersaing untuk tempat pengikatan pada albumin dan menyebabkan peningkatan fraksi bebas obat. Pecandu alkohol kronis mungkin memerlukan dosis anestesi yang lebih tinggi, yang tampaknya terkait dengan efek stimulasi alkohol pada enzim oksidatif mikrosomal dari sistem sitokrom P450 yang terlibat dalam metabolisme.
• Penyakit ginjal. Karena anestesi IV biasanya larut dalam lemak, ekskresinya tidak secara langsung bergantung pada fungsi ginjal. Namun, metabolit aktifnya, yang biasanya larut dalam air, mungkin sangat sensitif terhadap penurunan fungsi ginjal. Gagal ginjal bukanlah masalah yang signifikan bagi sebagian besar obat yang digunakan untuk induksi anestesi IV karena metabolitnya biasanya tidak aktif dan tidak beracun.
• Obesitas. Karena anestesi intravena biasanya sangat lipofilik, obat ini dapat terakumulasi dalam jumlah yang lebih banyak di jaringan adiposa dan, oleh karena itu, memiliki volume distribusi yang lebih besar, klirens yang berkurang, dan T1/2 yang lebih panjang dalam fase eliminasi. Oleh karena itu, lebih tepat untuk memberi dosis obat berdasarkan massa tubuh ramping (yang dikoreksi).
• Penghalang plasenta. Intensitas perjalanan obat melalui plasenta ditentukan oleh banyak faktor: luas permukaan total membran plasenta dan ketebalannya, aliran darah uteroplasenta, usia kehamilan, tonus uterus, ukuran molekul obat, kelarutannya dalam lipid, pengikatan protein, derajat ionisasi, gradien konsentrasi, dll. Jika semua hal lain sama, anestesi intravena mudah menembus penghalang plasenta dan dapat memiliki efek farmakologis pada janin dan bayi baru lahir.