Interferon dan sklerosis multipel

Uji coba awal interferon dalam pengobatan multiple sclerosis dimulai pada awal tahun 1980-an. Interferon pertama kali dideskripsikan oleh Isaacs dan Lindemann pada tahun 1957 sebagai zat terlarut yang melindungi sel dari infeksi virus. Interferon kemudian ditemukan memiliki efek antiproliferatif dan imunomodulatori dan dapat berfungsi sebagai agen antitumor yang efektif. Ada interferon tipe I, yang meliputi INFa (15 subtipe) dan INFb* (1 subtipe), dan interferon tipe II, yang meliputi INFu. Selain itu, ada dua jenis interferon lagi - INF-theta dan INF-omega. Interferon tipe I memiliki karakteristik struktural dan fungsional yang serupa dan reseptor yang sama. Interferon tipe II berbeda dalam struktur dan berinteraksi dengan reseptor yang berbeda. Namun, mekanisme kerja biologisnya serupa. Interferon mengikat reseptor pada permukaan sel dan mengaktifkan sekelompok agen transkripsi yang disebut protein STAT (Transduser dan Aktivator Transkripsi Signa1), yang membentuk kompleks dengan protein yang terikat DNA, yang melaluinya mereka ditranslokasi ke dalam nukleus dan memodulasi transkripsi gen yang distimulasi interferon (ISG). Interferon tipe I dan II mengaktifkan protein yang terlibat dalam fosforilasi protein STAT yang bergantung pada tirosin secara berbeda, yang dapat menentukan spesifisitas tindakan mereka.

Interferon tipe I. INFa dan INFb* adalah glikoprotein yang terdiri dari 166 asam amino, dengan 34% dari urutan asam amino tersebut bertepatan. Gen mereka terlokalisasi pada kromosom 9. INFa diproduksi terutama oleh leukosit, dan INFb* oleh fibroblas. Namun, beberapa sel menghasilkan kedua jenis interferon tersebut. Produksi interferon diinduksi oleh DNA virus untai ganda, INFa dan INFu. Efek antivirus diberikan oleh induksi selektif enzim tertentu, yang dilakukan melalui 2'5'-oligoadenilat, yang merupakan penanda aktivitas interferon. Interferon tipe I juga memiliki efek antiproliferatif dan mendorong diferensiasi sel.

Langkah utama pertama dalam pengobatan jangka panjang multiple sclerosis dilakukan pada tahun 1993, ketika INFbeta1b menjadi obat non-sitotoksik pertama yang mampu memberikan efek signifikan pada perjalanan penyakit dan disetujui untuk digunakan pada multiple sclerosis. Kemanjuran obat tersebut dibuktikan dalam studi fase III multisenter, yang menunjukkan bahwa pengobatan tersebut secara signifikan mengurangi frekuensi eksaserbasi, durasi periode sebelum eksaserbasi pertama, serta tingkat keparahan eksaserbasi dan tingkat kerusakan otak menurut MRI. Selain itu, kecenderungan penurunan derajat gangguan fungsional dicatat pada pasien yang diobati dengan interferon dibandingkan dengan kelompok kontrol. MRI berfungsi sebagai penanda tambahan penting dari kemanjuran dan menunjukkan bahwa pengobatan INFbeta disertai dengan stabilisasi volume total lesi yang terdeteksi pada gambar berbobot T2, sedangkan pada kelompok kontrol jumlah dan volume lesi meningkat.

Obat INF-β kedua (INF-β 1a) disetujui untuk digunakan pada pasien dengan multiple sclerosis pada tahun 1996 berdasarkan hasil studi fase III yang menunjukkan bahwa obat tersebut menghasilkan pengurangan sederhana dalam gangguan fungsional selama 2 tahun. Pengurangan aktivitas penyakit, sebagaimana diukur dari jumlah lesi peningkat gadolinium pada MRI, juga dicatat.

Interferon beta-1b. INFbeta1b adalah protein nonglikosilasi yang diproduksi oleh Escherichia coli yang mengandung gen INFb rekombinan. Pada molekul INFbeta1i, posisi 17 dari rangkaian tersebut digantikan oleh sisteina, yang memastikan kestabilannya. Pada pasien dengan multiple sclerosis, obat tersebut diberikan secara subkutan dengan dosis 8 juta unit internasional (IU), atau 0,25 mg, setiap dua hari. Konsentrasi obat dalam serum setelah pemberian 0,25 mg mencapai puncaknya dalam 8-24 jam, dan kemudian menurun ke tingkat awal dalam 48 jam. Aktivitas biologis INFbeta1b dinilai dengan mengukur kadar serum beta2-mikroglobulin, neopterin, serta aktivitas 2', 5'-oligoadenilat sintetase dalam sel mononuklear darah tepi. Pada individu yang sehat, suntikan tunggal obat 8MME menyebabkan peningkatan kadar penanda biologis ini, mencapai puncaknya setelah 48-72 jam. Kadarnya tetap tinggi secara stabil setelah 1 minggu pengobatan dengan pemberian obat setiap dua hari. Setelah suntikan tunggal, kadar beta2-mikroglobulin mencapai konsentrasi puncak 2 mg/mL, dan setelah 1 minggu pengobatan kadarnya tetap tinggi secara stabil.

Khasiat klinis IFN-beta 1b dalam pengobatan multiple sclerosis ditunjukkan dalam uji klinis double-blind, terkontrol plasebo yang melibatkan 372 pasien dengan multiple sclerosis relapsing-remitting. Rata-rata usia pasien dalam kelompok tersebut adalah 36 tahun, dan rata-rata durasi penyakit adalah 4 tahun. Rata-rata, pasien mengalami 3,5 eksaserbasi selama 2 tahun sebelum dimasukkan dalam penelitian. Tiga kelompok dibentuk - dalam satu kelompok, pasien diberikan obat dengan dosis 8 MME, di kelompok lain - pada 1,6 MME, dan di kelompok ketiga, digunakan plasebo. Setelah 2 tahun pengobatan, jumlah rata-rata eksaserbasi per tahun secara signifikan lebih tinggi pada kelompok di mana pasien diberikan dosis interferon yang lebih tinggi - dibandingkan dengan kelompok kontrol. Pada pasien yang menerima dosis obat yang lebih rendah, hasil antara dicatat (jumlah rata-rata eksaserbasi per tahun adalah 1,27 pada kelompok kontrol, 1,17 dengan 1,6 MME, dan 0,84 dengan 8 MME). Pada pasien yang menerima 8 MME, penurunan dua kali lipat dalam frekuensi eksaserbasi sedang dan berat dicatat. Proporsi pasien yang lebih besar yang menerima dosis yang lebih tinggi tidak mengalami eksaserbasi selama 2 tahun - masing-masing 36 (8 MME) dan 18 (plasebo). Data MRI juga mengonfirmasi kemanjuran obat tersebut. MRI dilakukan setiap tahun untuk semua pasien, dan setiap 6 minggu selama 1 tahun pada subkelompok yang terdiri dari 52 pasien. Dalam kedua kasus, penurunan aktivitas penyakit yang signifikan secara statistik dicatat pada kelompok yang menerima dosis interferon yang lebih tinggi, yang dinyatakan dalam penurunan jumlah fokus baru dan volume total fokus. Meskipun ada temuan ini, tingkat keparahan gangguan fungsional, sebagaimana diukur oleh EDSS, tidak berubah secara signifikan baik pada kelompok interferon maupun kelompok kontrol selama 3 tahun. Akan tetapi, ada kecenderungan penurunan gangguan fungsional pada kelompok interferon dosis tinggi. Dengan demikian, penelitian ini kurang mampu mendeteksi efek yang kecil pada gangguan fungsional.

Sebanyak 16 subjek mengundurkan diri dari penelitian karena efek samping, termasuk 10 subjek dalam kelompok interferon dosis tinggi dan 5 subjek dalam kelompok interferon dosis rendah. Alasan pengunduran diri dari penelitian adalah perubahan dalam tes fungsi hati, nyeri di tempat suntikan, kelelahan, irama jantung abnormal, reaksi alergi, mual, sakit kepala, sindrom mirip flu, malaise, dan kebingungan. Di antara pasien yang diobati dengan INFbeta1b, ada juga satu bunuh diri dan empat kali percobaan bunuh diri. Secara keseluruhan, efek samping lebih umum terjadi pada kelompok dosis tinggi: reaksi di tempat suntikan dicatat pada 69% kasus, demam pada 58% kasus, dan mialgia pada 41%. Efek samping ini cenderung mereda setelah 3 bulan pengobatan dan mencapai frekuensi yang diamati pada kelompok kontrol setelah 1 tahun.

Berdasarkan hasil penelitian ini, INFbeta1b disetujui untuk digunakan pada pasien dengan multiple sclerosis relapsing-remitting yang mempertahankan kemampuan untuk bergerak secara mandiri. Tindak lanjut lima tahun dari kelompok pasien awal menunjukkan bahwa meskipun pengurangan frekuensi eksaserbasi dipertahankan, hal itu kehilangan signifikansi statistik pada tahun ketiga. Tercatat bahwa pasien di semua kelompok yang keluar dari penelitian memiliki frekuensi eksaserbasi yang lebih tinggi dan perkembangan penyakit yang lebih jelas menurut data MRI daripada pasien yang menyelesaikan penelitian. Beberapa penelitian telah menilai kemanjuran obat pada multiple sclerosis progresif sekunder. Salah satunya mencatat penurunan laju perkembangan, baik menurut data klinis maupun menurut data MRI, sementara di yang lain, INFbeta1b mengurangi frekuensi eksaserbasi dan memperbaiki parameter MRI tetapi tidak memiliki efek yang signifikan secara statistik pada laju akumulasi gangguan fungsional.

Efek samping INFbeta1b

• Neutropenia 18%
• Gangguan siklus menstruasi 17%
• Leukopenia 16%
• Rasa tidak enak badan 15%
• Palpitasi jantung 8%
• Sesak napas 8%
• Nekrosis pada tempat suntikan 2%
• Reaksi di tempat suntikan 85%
• Kompleks gejala seperti flu 76%
• Demam 59%
• Astenia 49%
• Dingin 46%
• Mialgia 44%
• Berkeringat 23%

Sejumlah penelitian telah berupaya menjelaskan mekanisme kerja INFb pada multiple sclerosis. Telah diketahui bahwa ia menghambat sekresi gelatinase oleh limfosit T yang diaktifkan secara in vitro, sehingga menghambat migrasi melalui membran dasar buatan. Penelitian lain menemukan bahwa di bawah pengaruh INFb terjadi penurunan konsentrasi molekul adhesi, peningkatan sekresi IL-10, penghambatan aktivasi sel T, penurunan kadar TNF, dan stimulasi produksi IL-6.

Interferon-beta1a. INFb 1a adalah interferon rekombinan glikosilasi dengan urutan asam amino lengkap yang diproduksi oleh sel ovarium hamster Cina. Obat ini diberikan secara intramuskular dengan dosis 6 MME1 seminggu sekali. Suntikan tunggal dosis ini kepada individu yang sehat meningkatkan kadar beta2-mikroglobulin dalam serum, yang mencapai puncaknya pada 48 jam dan tetap tinggi, meskipun pada tingkat yang lebih rendah, selama 4 hari. Dosis ini dipilih untuk penelitian ini karena menginduksi penanda biologis. Efek samping dapat diperbaiki dengan asetaminofen (parasetamol), yang memungkinkan untuk mempertahankan sifat percobaan yang tidak terlihat.

Uji klinis yang mengevaluasi efikasi INFb1a dan kemampuannya untuk memperlambat perkembangan defisit neurologis menggunakan waktu hingga penurunan EDSS 1 poin dan tingkat kekambuhan sebagai ukuran hasil utama. Studi tersebut menemukan bahwa pada akhir tahun ke-2 pengobatan, 34,9% pasien dalam kelompok plasebo dan 21,4% pasien dalam kelompok obat studi telah mencapai titik akhir yang ditetapkan (p = 0,02). Tingkat kekambuhan berkurang secara signifikan sebesar 30% pada pasien yang menyelesaikan studi 2 tahun, tetapi hanya sebesar 18% pada semua pasien. Pengukuran jumlah dan volume lesi peningkat gadolinium, tetapi bukan volume lesi total pada gambar berbobot T2, mengungkapkan pengurangan yang signifikan dalam parameter ini pada pasien yang diobati dengan INFb1a. Efek sampingnya mirip dengan yang terlihat dengan INFbeta1b dan termasuk sakit kepala, gejala seperti flu, nyeri otot, demam, astenia, dan menggigil.

Berdasarkan hasil ini, INFb 1a disetujui untuk digunakan pada pasien dengan multiple sclerosis yang kambuh-kambuhan. Penelitian selanjutnya juga mencatat beberapa efek menguntungkan dari obat tersebut pada multiple sclerosis progresif sekunder, tetapi efeknya kurang pasti dibandingkan pada multiple sclerosis yang kambuh-kambuhan. Baru-baru ini, INFb1a terbukti memperlambat perkembangan multiple sclerosis yang signifikan secara klinis pada pasien yang mengalami satu episode penyakit demielinasi, yang dimanifestasikan oleh neuritis optik, mielitis, atau gejala batang otak-serebelum.

Interferon lainnya. Meskipun INFa telah diuji pada MS kambuh-kambuhan dan progresif sekunder, obat ini tidak disetujui untuk digunakan pada MS di Amerika Serikat. Sebuah penelitian kecil menunjukkan penurunan signifikan pada tingkat kekambuhan dan perkembangan penyakit sebagaimana diukur dengan MRI.

INFt berbeda dari interferon tipe I karena sekresinya tidak terlalu diinduksi oleh virus atau DNA untai ganda. INFt kurang beracun dan sintesisnya lebih lama. INFt pertama kali diidentifikasi sebagai penanda hormonal kehamilan pada ruminansia seperti domba dan sapi. INFt memiliki aktivitas imunomodulatori, seperti interferon tipe I, dan menghambat perkembangan EAE yang diinduksi oleh aktivasi superantigen.

Pengobatan pasien dengan interferon. Indikasi penggunaan INFb pada multiple sclerosis diformulasikan berdasarkan rancangan uji klinis. Dengan demikian, INFb 1b direkomendasikan untuk digunakan pada pasien dengan multiple sclerosis kambuhan yang telah mempertahankan kemampuan untuk bergerak secara mandiri, untuk mengurangi frekuensi eksaserbasi klinis. INFb 1a direkomendasikan untuk pengobatan pasien dengan bentuk multiple sclerosis kambuhan untuk memperlambat perkembangan cacat fungsional dan mengurangi frekuensi eksaserbasi klinis. Tidak ada obat yang secara resmi disetujui untuk digunakan pada multiple sclerosis progresif sekunder atau progresif primer. Selain itu, meskipun obat-obatan ini berbeda dalam frekuensi dan tingkat keparahan efek samping, dosis dan rute pemberian, tidak ada konsensus tentang kapan salah satu atau obat lainnya harus lebih disukai.

Pada tahun 1994, sebuah kelompok ahli khusus dibentuk untuk memutuskan apakah tepat untuk meresepkan INFb 1b kepada pasien dengan penyakit yang lebih parah atau dengan bentuk penyakit yang berbeda dari yang termasuk dalam penelitian. Kelompok tersebut menyimpulkan bahwa INFb 1b mungkin berguna untuk multiple sclerosis yang kambuh-kambuhan, ketika pasien berusia lebih dari 50 tahun atau telah kehilangan kemampuan untuk bergerak secara mandiri, jika mereka mengalami eksaserbasi yang sering. Kelompok tersebut juga menyimpulkan bahwa pengobatan interferon mungkin juga efektif pada pasien dengan perjalanan penyakit yang progresif-kambuhan. Perlu dicatat bahwa kriteria yang sama seperti dalam penelitian dapat digunakan sebagai kriteria untuk menghentikan pengobatan INFb 1b.

Efek samping. Efek samping interferon bergantung pada dosis dan cenderung menurun seiring pengobatan berlanjut. Efek samping tersebut meliputi reaksi di tempat suntikan, gejala mirip flu, gangguan afektif, penurunan jumlah sel darah, dan peningkatan enzim hati. Peningkatan dosis secara bertahap, pelatihan pasien atau pengasuh mengenai teknik suntikan yang tepat, dan pemantauan pasien yang lebih sering pada awal pengobatan berkontribusi terhadap keberhasilan pengobatan interferon. Reaksi di tempat suntikan sering kali sangat mengganggu pasien. Reaksi tersebut berkisar dari eritema ringan hingga nekrosis kulit. Biopsi di tempat suntikan telah menunjukkan infiltrat leukosit dan trombosis vaskular. Menghangatkan larutan dan memperlambat laju suntikan mengurangi ketidaknyamanan yang terkait dengannya. Gejala mirip flu dapat dikurangi dengan menggunakan asetaminofen (parasetamol), obat antiinflamasi nonsteroid, atau pentoksifilin, dan dengan memberikan obat pada saat pasien kurang aktif (misalnya, sebelum tidur). Depresi ringan dapat dikoreksi dengan agen farmakologis. Namun, dokter harus waspada terhadap depresi yang terus-menerus atau berat atau labilitas emosional. Penghentian penggunaan obat jangka pendek akan membantu menentukan kontribusi interferon terhadap perkembangan gangguan afektif. Jika salah satu obat INFb tidak dapat ditoleransi, pasien dapat dipindahkan ke obat lain.

Kelompok ahli menyarankan bahwa interferon 1 b mungkin berguna pada pasien yang terbantu atau telah kehilangan kemampuan untuk bergerak, serta pada pasien dengan perjalanan penyakit progresif-kambuhan dan berusia di atas 50 tahun.

Untuk mengurangi kemungkinan efek samping, dianjurkan untuk memberikan obat setengah dosis selama 2-4 minggu pertama pengobatan, meresepkan antipiretik/analgesik (asetaminofen, aspirin atau obat antiinflamasi nonsteroid lainnya) 4 jam sebelum penyuntikan, pada saat penyuntikan dan 4 jam setelah penyuntikan, dan memberikan obat pada malam hari. Pasien harus diajarkan teknik penyuntikan yang benar.

Penghentian sementara obat dapat dilakukan jika terjadi sedikit peningkatan aktivitas transaminase hingga kembali ke tingkat awal, setelah itu pengobatan dilanjutkan dengan seperempat dosis penuh, kemudian dosis ditingkatkan tergantung pada tolerabilitas. Jika terjadi peningkatan kadar transaminase yang terus-menerus dan tinggi (10 kali atau lebih melebihi norma), penghentian obat diperlukan.

Pada pasien yang telah dirawat secara terus-menerus selama 1 tahun, jika eksaserbasi menjadi lebih sering atau kondisinya memburuk dengan cara lain, tes antibodi penetral diindikasikan (alat tes diproduksi oleh laboratorium Veleh). Dua hasil positif dengan interval 3 bulan menunjukkan produksi antibodi penetral.

Depresi yang lebih ringan dapat diobati dengan antidepresan dan psikoterapi. Inhibitor reuptake serotonin selektif mungkin bermanfaat karena menyebabkan lebih sedikit kelelahan.

Jika terjadi reaksi ringan di tempat suntikan, pengobatan dapat dilanjutkan. Secara berkala, tenaga kesehatan yang berkualifikasi harus memeriksa apakah suntikan diberikan dengan benar. Nekrosis kulit di tempat suntikan atau reaksi berat lainnya di tempat suntikan (misalnya, fasciitis) memerlukan penghentian obat sementara atau total.

Antibodi penetral terhadap cIFN/f. Antibodi penetral terjadi pada cIFNbeta1b dan cIFNb1a. Dalam uji klinis, antibodi penetral terdeteksi pada 38% pasien yang diobati dengan cIFNbeta1b. Frekuensi eksaserbasi pada pasien dengan antibodi sama dengan atau lebih tinggi dari frekuensi eksaserbasi pada kelompok plasebo. Persentase pasien dengan antibodi penetral kira-kira sama pada pasien yang diobati dengan cIFNb 1b pada dosis 1,6 MME dan 8 MME. Kejadian buruk pada pasien dengan antibodi terjadi dengan frekuensi yang sama seperti pada pasien yang antibodinya tidak terdeteksi. Pada pasien yang menjalani pengobatan cIFNb, dianjurkan untuk melakukan studi untuk antibodi penetral dalam kasus di mana pengobatan berlanjut selama 1 tahun dan sering terjadi eksaserbasi atau perkembangan penyakit dicatat. Jika hasil studi awal positif atau dipertanyakan, studi ulang dianjurkan setelah 3 bulan.

Dalam pengobatan dengan INFb1a, antibodi penetral terdeteksi pada 14% pasien pada akhir tahun ke-1 dan pada 22% pasien pada akhir tahun ke-2 penelitian - dan hanya pada 4% pasien dalam kelompok plasebo. Menurut data awal, dalam kasus di mana antibodi penetral terdeteksi, efektivitas INFb1a, baik secara klinis maupun menurut data MRI, juga menurun.

Telah diketahui bahwa risiko eksaserbasi meningkat pada awal pengobatan INFb, mungkin karena induksi sekresi INFy. Asumsi ini didasarkan pada data yang menunjukkan peningkatan jumlah sel mononuklear yang mensekresi INFy dalam darah perifer, yang terdeteksi dalam 2 bulan pertama setelah dimulainya pengobatan INFb 1b. Dalam 3 bulan pertama pengobatan INFb 1a, peningkatan frekuensi eksaserbasi dan munculnya fokus baru pada MRI juga dicatat. Dalam uji klinis INFbSh, penurunan frekuensi eksaserbasi diamati hanya 2 bulan setelah dimulainya pengobatan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]