Mycosis fungoides

Mikosis fungoides adalah limfoma sel T tingkat rendah.

Ciri khas penyakit ini adalah lesi kulit primer, yang berlangsung lama tanpa memengaruhi kelenjar getah bening dan organ dalam. Organ dalam terutama terpengaruh pada tahap akhir penyakit.

[ 1 ], [ 2 ]

Patomorfologi mikosis fungoides

Pada tahap awal mikosis fungoides (eritematosa), gambaran histologis dalam banyak kasus menyerupai dermatitis subakut atau kronis dan eksim. Akantosis, hiperkeratosis dengan pengelupasan, parakeratosis fokal kecil, spongiosis fokal pada lapisan spinosus, kadang-kadang dengan pembentukan vesikel subkornea, eksositosis limfosit, distrofi hidropnik fokal kecil pada sel-sel lapisan basal dicatat. Di dermis, terdapat infiltrat limfosit kecil, terutama perivaskular dengan campuran histiosit, sejumlah kecil sel plasma dan eosinofil. Setelah pemeriksaan lebih dekat, limfosit dengan inti serebriform (sel Sezary atau Lutzner) dapat ditemukan dalam infiltrat, meskipun dalam jumlah kecil.

Pada tahap plak, epidermis biasanya memiliki akantosis yang jelas dan mikroabses Potrier yang merupakan ciri khas penyakit ini, yang terletak di berbagai lapisannya. Eksositosis sel mononuklear terlihat baik di epidermis maupun di epitel folikel rambut dengan akumulasi zat munin di bagian yang terakhir. Proliferasi sebagian besar terletak di garis-garis, terkadang secara difus. Epidermotropisme yang jelas disertai dengan distrofi hidropik sel-sel lapisan basal dan hilangnya kejernihan zona membran dasar. Dermis subepidermal mengalami edema, dengan tanda-tanda proliferasi venula pascakapiler. Seringkali proliferasi meluas ke bagian dermis yang lebih dalam. Sifatnya polimorfik, terutama terdiri dari limfosit kecil dan sedang, sebagian dengan nukleus serebriform, imunoblas, dan histiosit, di antaranya adalah sel limfoplasmasitoid dan plasma dengan campuran granulosit eosinofilik. Sel besar binuklear tunggal dari tipe Hodgkin juga dapat diamati. Limfosit dengan inti serebriform yang khas terletak sendiri-sendiri atau berkelompok. Imunoblas adalah sel yang lebih besar dengan sitoplasma basofilik masif, inti bulat, dan nukleolus yang terletak di tengah. Analisis kimia enzim mengungkap fagosit mononuklear dengan sifat monositik dan histiositik dalam infiltrat, dan analisis imunositokimia mengungkap sejumlah besar sel dengan penanda limfosit T - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, reseptor sel T alfa-beta+, yang memungkinkan kita untuk mempertimbangkan mikosis fungoides sebagai limfoma T-helper pada kulit. Namun, dalam praktiknya, varian T-suppressor (CD4-, CD8+) atau (CD4-, CD8-) kadang-kadang ditemukan.

Pada stadium tumor penyakit ini, infiltrat difus diamati di seluruh ketebalan dermis dengan keterlibatan jaringan adiposa subkutan dalam prosesnya. Proliferasi dapat menembus epidermis, menyebabkan atrofi, kerusakan, dan ulserasi. Komposisi proliferasi berkorelasi langsung dengan tingkat perkembangan tumor dan, sebagai akibatnya, dengan tingkat keparahan perjalanan mikosis fungoides. Jadi, dengan perjalanan yang lebih panjang dan relatif jinak, ia mengandung sejumlah besar fibroblas, meskipun ada banyak limfosit atipikal, di antaranya ada sel raksasa yang menyerupai sel Berezovsky-Sternberg, yang menyebabkan kesamaan dengan limfogranulomatosis. Dengan perjalanan yang cepat dan parah, infiltrat monomorfik berkembang, yang sebagian besar terdiri dari sel-sel seperti imunoblas, limfoblas, dan bentuk anaplastik besar.

Bentuk eritroderma Hallopeau-Besnier memiliki tampilan dermatitis esfoliatif umum. Gambaran histologis menyerupai stadium eritematosa bentuk klasik mikosis fungoides, tetapi lebih jelas. Akantosis yang signifikan, proliferasi yang luas dan padat yang mengandung sejumlah besar limfosit dengan nuklei serebriform dicatat. Proliferasi venula pascakapiler yang jelas dicatat.

Bentuk Vidal-Broca demble cukup langka, secara klinis ditandai dengan munculnya nodus tumor pada kulit yang tidak berubah tanpa tahap eritematosa dan plak sebelumnya. Dalam kasus ini, diagnosis dibuat hanya setelah pemeriksaan histologis. Perubahannya mirip dengan bentuk ganas dari tahap tumor mikosis fungoides.

Histogenesis

Sel-sel yang membentuk proliferasi pada mikosis fungoides adalah limfosit T dengan berbagai tingkat diferensiasi, mulai dari sel induk hingga limfosit dewasa, yang memiliki fenotipe T-helper. Pada tahap akhir mikosis fungoides, beberapa sel ini mungkin kehilangan karakter T-helper dan memperoleh fenotipe yang lebih muda.

Aktivitas proliferatif limfosit berhubungan langsung dengan partisipasi epidermis dalam proses ini. Jaringan epitel kulit merupakan sistem yang berfungsi aktif yang menjalankan sejumlah fungsi imunologis independen dan pada saat yang sama berinteraksi erat dan diperlukan untuk respons imun dengan struktur imunokompeten kulit lainnya, termasuk limfosit. Keratinosit mampu merasakan sinyal antena, memulai respons imun, memengaruhi proses aktivasi, proliferasi, dan diferensiasi limfosit T, dan berinteraksi secara fungsional dengan sel kulit lainnya. Interaksi limfoepitel dilakukan sebagai hasil kontak langsung keratinosit dan limfosit menggunakan struktur imun komplementer pada permukaan sitoplasma dan sitokin, yang sebagian diproduksi oleh sel epidermis. Peran penting dalam proses ini adalah ekspresi antigen HLA-DR asosiatif imun, molekul adhesi antarsel - integrin bE 7, yang bergantung pada produksi interferon gamma. Hubungan langsung ditemukan antara tingkat interferon gamma dan tingkat keparahan manifestasi klinis pada MLC. Faktor penting kedua yang mengatur interaksi limfoepitel adalah sistem sitokin dan faktor pertumbuhan. Faktor yang memicu sekresi kaskade sitokin yang terlibat dalam proses peradangan dan proliferasi di kulit adalah faktor nekrosis tumor. Faktor nekrosis tumor, khususnya, merangsang produksi IL-1, yang identik dalam sifatnya dengan faktor pengaktif timosit epidermal, yang bertanggung jawab atas proses diferensiasi ekstratimik limfosit T di kulit dan memiliki kemotaksis dalam kaitannya dengan limfosit, memfasilitasi migrasi mereka ke lesi di kulit, yang tercermin dalam fenomena morfologi eksositosis dan mikroabses Potrier. IL-6 memiliki fokus yang sama.

IL-1 merangsang produksi IL-2, faktor proliferasi sel T. Ekspresi intensif IL-2 pada membran limfosit yang berproliferasi (CD25) dapat berfungsi sebagai indikator pasti transformasi proses yang kurang ganas menjadi lebih ganas. Selain IL-2, IL-4 memiliki efek stimulasi; penghasilnya, bersama dengan limfosit Th2, adalah limfosit klonal ganas, dan produksinya dikaitkan dengan gammopati dan peningkatan kandungan granulosit eosinofilik dalam lesi. Saat proses berkembang di kulit, keseimbangan dinamis terbentuk antara pengaruh timbal balik limfosit klonal dan sistem pengawasan antitumor, yang pada akhirnya menentukan jalannya proses patologis. Limfosit sitotoksik, sel pembunuh alami, dan makrofag kulit termasuk dalam sistem pengawasan imunologis. Di antara yang terakhir, peran penting dimiliki oleh sel Langerhans, yang melakukan aktivasi limfosit T spesifik antigen, diferensiasi dan proliferasinya, serta stimulasi limfosit sitotoksik. Sel dendritik mirip makrofag dengan fenotipe CDla dan CD36 juga berpartisipasi dalam pengawasan antitumor, mengaktifkan limfosit T reaktif. Pada tahap awal, profil sitokin ditentukan oleh limfosit Thl reaktif yang mensintesis faktor nekrosis tumor, IL-2, dan gamma-interferon. Ketika klon limfosit Th2 tumor meningkat, produksi IL-4, IL-10 meningkat, yang memiliki efek penghambatan pada limfosit Thl dan pembunuh alami dan dengan demikian berkontribusi pada perkembangan tumor. Ini juga dapat difasilitasi oleh penurunan sensitivitas sel tumor terhadap faktor pertumbuhan transformasi - b, yang memiliki efek penghambatan pada proliferasi mereka. Tahap tumor mikosis fungoides ditandai dengan ekspresi IL-10 yang nyata oleh sel klonal dan ekspresi γ-interferon yang rendah.

Dengan demikian, proliferasi ganas didasarkan pada pelanggaran diferensiasi ekstratimik limfosit T di bawah pengaruh faktor proto-onkogenik, khususnya retrovirus HTLV-I yang dimodifikasi dengan pelanggaran tertentu pada interaksi seluler imun yang dimediasi oleh ekspresi reseptor spesifik, molekul adhesi, dan sitokin.

Gejala mikosis fungoides

Mikosis fungoides lebih jarang terjadi dibandingkan limfoma Hodgkin dan jenis limfoma non-Hodgkin lainnya. Mikosis fungoides memiliki onset yang berbahaya, sering kali bermanifestasi sebagai ruam gatal kronis yang sulit didiagnosis. Dimulai secara lokal, penyakit ini dapat menyebar dan memengaruhi sebagian besar kulit. Lesi ini mirip dengan plak, tetapi dapat bermanifestasi sebagai nodul atau ulkus. Selanjutnya, kerusakan sistemik pada kelenjar getah bening, hati, limpa, paru-paru berkembang, dan manifestasi klinis sistemik ditambahkan, yang meliputi demam, keringat malam, penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan.

Sindrom kulit "lembek" granulomatosa

Dalam klasifikasi EORTC, penyakit ini ditempatkan di bagian varian mikosis fungoides. Penyakit ini merupakan bentuk limfoma sel T yang sangat langka, di mana proliferasi limfosit klonal dikombinasikan dengan degenerasi serat kolagen yang nyata. Secara klinis, formasi infiltrasi masif dari kelebihan kulit yang tidak memiliki elastisitas terbentuk dalam lipatan besar.

Patomorfologi ditandai dengan proliferasi difus padat limfosit kecil dan besar dengan nukleus serebriform dan keberadaan sel multinukleus raksasa dengan fenotipe makrofag (CD68 dan CD14). Pewarnaan untuk elastica menunjukkan hampir tidak adanya serat elastis. Prognosis untuk bentuk limfoma ini tidak diketahui, tetapi pengamatan transformasinya menjadi limfogranulomatosis telah dijelaskan.

Bentuk-bentuk mikosis fungoides

Ada tiga bentuk mikosis fungoides: bentuk klasik Alibert-Bazin, bentuk eritroderma Hallopeau-Besnier, bentuk d'emble Vidal-Broca dan varian leukemia, disebut sindrom Sezary.

Bentuk klasik Aliber-Bazin secara klinis dan histologis terbagi menjadi tiga tahap: eritematosa, plak dan tumor, meskipun elemen morfologi karakteristik satu atau tahap lainnya mungkin ada secara bersamaan.

Pada tahap eritematosa, polimorfisme ruam diamati, yang menyerupai berbagai penyakit kulit (eksim, psoriasis, parapsoriasis, dermatitis seboroik, neurodermatitis, dan eritroderma dari berbagai asal). Ada fokus eritematosa yang tersebar atau menyatu, serta fokus eritematosa-skuamosa, kemerahan-kebiruan, dan sangat gatal.

Tahap plak ditandai dengan adanya beberapa plak yang terinfiltrasi dan berbatas tegas dengan berbagai ukuran dan kepadatan, dengan permukaan seperti kulit hijau, berwarna merah tua atau kebiruan, sering kali cekung di bagian tengah, dengan pembentukan bentuk cincin, dan ketika menyatu - bentuk polisiklik. Dengan regresi, terjadi perubahan poikilodermik.

Pada stadium ketiga, bersamaan dengan unsur-unsur yang disebutkan di atas, muncul nodul-nodul berwarna merah tua dengan semburat kebiruan, yang cepat hancur disertai terbentuknya lesi ulseratif yang dalam.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Diagnosis mikosis fungoides

Diagnosis didasarkan pada biopsi kulit, tetapi histologinya mungkin dipertanyakan pada tahap awal karena kurangnya sel limfoma. Sel ganas adalah sel T dewasa (T4, T11, T12). Mikroabses merupakan ciri khas dan dapat muncul di epidermis. Dalam beberapa kasus, fase leukemia yang disebut sindrom Sezary terdeteksi, ditandai dengan munculnya sel T ganas dengan inti yang berbelit-belit dalam darah tepi.

Penentuan stadium mikosis fungoides dilakukan dengan menggunakan pemindaian CT dan biopsi sumsum tulang untuk menilai luasnya lesi. Jika diduga ada keterlibatan organ visceral, PET dapat dilakukan.

Diagnosis banding mikosis fungoides pada tahap awal sangat sulit, tidak ada kriteria yang jelas. Berbagai macam perubahan non-spesifik berlaku di sini, yang ditemukan pada dermatitis kontak, noirodermatitis, parapsoriasis, psoriasis, dan eritroderma. Mikroabses Potrier, yang juga dapat diamati pada dermatitis kontak, liken simpleks kronikus, dan berbagai bentuk limfoma kulit lainnya, tidak selalu patognomonik. Dalam kasus polimorfisme proliferasi pada tahap tumor, perlu untuk membedakannya dari limfogranulomatosis, dan dalam kasus proliferasi monomorfik - dari limfoma jenis lain. Dalam kasus ini, perlu untuk mempertimbangkan data klinis.

Perubahan pada kelenjar getah bening pada mikosis fungoides cukup umum terjadi. Pembesarannya merupakan tanda awal mikosis fungoides. Menurut LL Kalamkaryan (1967), pembesaran kelenjar getah bening pada stadium I penyakit diamati pada 78% kasus, tetapi pada stadium II - pada 84%, pada stadium III - pada 97%, dan pada bentuk eritroderma - pada 100%. Pada stadium I, gambaran perubahan reaktif non-spesifik berkembang di dalamnya - yang disebut limfadenitis dermatopatik, yang ditandai dengan perluasan zona parakortikal, tempat makrofag yang mengandung melanin dan lipid dalam sitoplasma mereka berada di antara limfosit. Pada stadium II penyakit, infiltrat fokal ditentukan di zona parakortikal, peningkatan jumlah limfosit, termasuk yang memiliki inti serebriform. Ada banyak sel retikuler, basofil plasma dan jaringan, serta granulosit eosinofilik. Mitosis patologis ditemui. Pada stadium tumor, hanya ada area kecil dengan struktur kelenjar getah bening yang terpelihara (zona B), sedangkan zona parakortikal terisi penuh dengan limfosit atipikal dengan nukleus serebriform dan histiosit. Kadang-kadang ditemukan sel Sternberg-Reed berinti banyak.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Pengobatan mikosis fungoides

Terapi radiasi berkas elektron yang dipercepat, yang menyerap energi di jaringan terluar 5-10 mm, dan pengobatan nitrogen mustard lokal sangat efektif. Fototerapi dan glukokortikoid lokal dapat digunakan untuk menargetkan plak. Terapi sistemik dengan agen alkilasi dan antagonis folat menghasilkan regresi tumor sementara, tetapi metode ini digunakan ketika terapi lain gagal, setelah kambuh, atau pada pasien dengan lesi ekstranodal dan/atau ekstrakutan yang terdokumentasi.

Fototerapi ekstrakorporeal yang dikombinasikan dengan kemosensitizer menunjukkan kemanjuran sedang. Yang menjanjikan dalam hal kemanjuran adalah penghambat adenosin deaminase fludarabin dan 2-klorodeoksiadenosin.

Prognosis untuk mikosis fungoides

Sebagian besar pasien didiagnosis setelah usia 50 tahun. Harapan hidup rata-rata setelah diagnosis adalah sekitar 7-10 tahun, bahkan tanpa pengobatan. Kelangsungan hidup pasien bergantung pada stadium saat penyakit terdeteksi. Pasien yang menerima terapi pada stadium IA penyakit memiliki harapan hidup yang sama dengan orang-orang dengan usia, jenis kelamin, dan ras yang sama yang tidak memiliki mikosis fungoides. Pasien yang menerima pengobatan pada stadium IIB penyakit memiliki tingkat kelangsungan hidup sekitar 3 tahun. Pasien dengan mikosis fungoides yang diobati pada stadium III penyakit memiliki tingkat kelangsungan hidup rata-rata 4-6 tahun, dan pada stadium IVA atau IVB (lesi ekstranodal) tingkat kelangsungan hidup tidak melebihi 1,5 tahun.