Limfoma non-Hodgkin

Limfoma Non-Hodgkin merupakan kelompok penyakit heterogen yang ditandai dengan proliferasi monoklonal sel limfoid ganas di zona limforetikuler, meliputi kelenjar getah bening, sumsum tulang, limpa, hati, dan saluran pencernaan.

Penyakit ini biasanya muncul dengan limfadenopati perifer. Namun, dalam beberapa bentuk tidak terjadi pembesaran kelenjar getah bening, tetapi terdapat limfosit abnormal dalam darah yang beredar. Tidak seperti limfoma Hodgkin, penyakit ini ditandai dengan penyebaran proses pada saat diagnosis. Diagnosis didasarkan pada hasil biopsi kelenjar getah bening atau sumsum tulang. Perawatan meliputi radiasi dan/atau kemoterapi, transplantasi sel induk biasanya dilakukan sebagai terapi penyelamatan jika terjadi remisi yang tidak lengkap atau kambuhnya penyakit.

Limfoma non-Hodgkin lebih umum daripada limfoma Hodgkin. Limfoma non-Hodgkin merupakan kanker keenam yang paling umum di Amerika Serikat, dengan sekitar 56.000 kasus baru limfoma non-Hodgkin dilaporkan setiap tahun di semua kelompok usia. Namun, limfoma non-Hodgkin bukanlah penyakit tunggal, melainkan kategori keganasan limfoproliferatif. Angka kejadian meningkat seiring bertambahnya usia (usia rata-rata adalah 50 tahun).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Penyebab Limfoma Non-Hodgkin

Sebagian besar limfoma non-Hodgkin (80 hingga 85%) berasal dari sel B, sedangkan sisanya berasal dari sel T atau sel pembunuh alami. Dalam semua kasus, sumbernya adalah sel progenitor awal atau matang.

Penyebab limfoma non-Hodgkin tidak diketahui, meskipun, seperti halnya leukemia, ada indikasi kuat bahwa limfoma disebabkan oleh virus (misalnya, virus leukemia/limfoma sel T manusia, virus Epstein-Barr, HIV). Faktor risiko untuk perkembangan limfoma non-Hodgkin meliputi defisiensi imun (imunosupresi sekunder pascatransplantasi, AIDS, penyakit imun primer, sindrom mata kering, RA), infeksi Helicobacter pylori, paparan bahan kimia tertentu, dan pengobatan sebelumnya untuk limfoma Hodgkin. Limfoma non-Hodgkin merupakan kanker paling umum kedua pada pasien yang terinfeksi HIV, dan banyak pasien limfoma primer mengembangkan AIDS. Penataan ulang C-myc merupakan karakteristik dari beberapa limfoma terkait AIDS.

Leukemia dan limfoma non-Hodgkin memiliki banyak kesamaan, karena kedua patologi tersebut melibatkan proliferasi limfosit atau prekursornya. Pada beberapa jenis limfoma non-Hodgkin, gambaran klinis yang mirip dengan leukemia dengan limfositosis perifer dan keterlibatan sumsum tulang terdapat pada 50% anak-anak dan 20% orang dewasa. Diagnosis banding bisa jadi sulit, tetapi limfoma biasanya didiagnosis pada pasien dengan keterlibatan banyak kelenjar getah bening (terutama mediastinum), sejumlah kecil sel abnormal yang bersirkulasi, dan bentuk blast di sumsum tulang (<25%). Fase leukemia biasanya berkembang pada limfoma agresif, kecuali limfoma Burkitt dan limfoma limfoblastik.

Hipogammaglobulinemia, yang disebabkan oleh penurunan progresif dalam produksi imunoglobulin, terjadi pada 15% pasien dan dapat menjadi predisposisi berkembangnya infeksi bakteri yang parah.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Gejala Limfoma Non-Hodgkin

Pada banyak pasien, penyakit ini memanifestasikan dirinya dengan limfadenopati perifer asimtomatik. Pembesaran kelenjar getah bening bersifat elastis dan mudah bergerak, kemudian bergabung menjadi konglomerat. Pada beberapa pasien, penyakit ini terlokalisasi, tetapi pada sebagian besar terdapat beberapa area yang terlibat. Limfadenopati mediastinum dan retroperitoneum dapat menyebabkan gejala kompresi pada berbagai organ. Lesi ekstranodal dapat mendominasi gambaran klinis (misalnya, keterlibatan lambung dapat menyerupai kanker; limfoma usus dapat menyebabkan sindrom malabsorpsi; pada pasien dengan HIV, sistem saraf pusat sering terpengaruh).

Kulit dan tulang awalnya terlibat pada 15% pasien dengan limfoma agresif dan pada 7% pasien dengan limfoma jinak. Kadang-kadang, pasien dengan penyakit abdomen atau toraks yang luas mengalami asites chylous atau efusi pleura karena penyumbatan saluran limfatik. Penurunan berat badan, demam, keringat malam, dan astenia mengindikasikan penyakit yang menyebar. Pasien mungkin juga mengalami splenomegali dan hepatomegali.

Ada dua ciri khas pada NHL dan jarang terjadi pada limfoma Hodgkin: mungkin ada kemerahan dan pembengkakan pada wajah dan leher akibat kompresi vena cava superior (sindrom vena cava superior atau sindrom mediastinum superior), kompresi ureter oleh kelenjar getah bening retroperitoneal dan/atau pelvis mengganggu aliran urin melalui ureter dan dapat menyebabkan gagal ginjal sekunder.

Anemia awalnya terjadi pada 33% pasien dan berkembang secara bertahap pada sebagian besar pasien. Anemia dapat disebabkan oleh penyebab berikut: perdarahan dari limfoma gastrointestinal dengan atau tanpa trombositopenia; hipersplenisme atau anemia hemolitik Coombs-positif; infiltrasi sumsum tulang oleh sel limfoma; mielosupresi yang disebabkan oleh kemoterapi atau terapi radiasi.

Limfoma/leukemia sel T (yang terkait dengan HTLV-1) memiliki onset akut, perjalanan klinis yang kuat dengan infiltrasi kulit, limfadenopati, hepatosplenomegali, dan leukemia. Sel leukemia adalah sel T ganas dengan nukleus yang berubah. Hiperkalsemia sering berkembang, lebih terkait dengan faktor humoral daripada dengan lesi tulang.

Pasien dengan limfoma sel besar anaplastik memiliki lesi kulit yang berkembang cepat, adenopati, dan keterlibatan organ visceral. Penyakit ini dapat disalahartikan sebagai limfoma Hodgkin atau metastasis dari kanker yang tidak berdiferensiasi.

Stadium limfoma non-Hodgkin

Meskipun limfoma non-Hodgkin yang terlokalisasi kadang-kadang terjadi, penyakit ini biasanya menyebar saat diagnosis. Tes stadium meliputi CT dada, perut, dan panggul, PET, dan biopsi sumsum tulang. Stadium definitif limfoma non-Hodgkin, seperti halnya limfoma Hodgkin, didasarkan pada temuan klinis dan histologis.

Klasifikasi limfoma non-Hodgkin

Klasifikasi limfoma non-Hodgkin terus berkembang, mencerminkan pengetahuan baru tentang sifat seluler dan dasar biologis penyakit heterogen ini. Klasifikasi yang paling banyak digunakan adalah klasifikasi WHO, yang mencerminkan imunofenotipe, genotipe, dan sitogenetik sel; sistematisasi limfoma lainnya ada (misalnya, klasifikasi Lyon). Jenis limfoma baru yang paling penting yang termasuk dalam klasifikasi WHO adalah tumor limfoid terkait mukosa; limfoma sel mantel (sebelumnya limfoma sel terbelah kecil difus); dan limfoma sel besar anaplastik, penyakit heterogen yang berasal dari sel T pada 75%, berasal dari sel B pada 15%, dan tidak dapat diklasifikasikan pada 10%. Namun, meskipun jenis limfoma beragam, pengobatannya sering kali sama, kecuali untuk jenis limfoma sel T individual.

Limfoma biasanya dibagi menjadi limfoma indolen dan agresif. Limfoma indolen berkembang perlahan dan merespons terapi, tetapi tidak dapat disembuhkan. Limfoma agresif berkembang cepat, tetapi merespons terapi dan sering kali dapat disembuhkan.

Pada anak-anak, limfoma non-Hodgkin hampir selalu agresif. Limfoma folikular dan limfoma indolen lainnya sangat jarang. Pengobatan limfoma agresif (Burkitt, limfoma sel B besar difus, dan limfoma limfoblastik) memerlukan pendekatan khusus karena melibatkan area seperti saluran pencernaan (terutama di ileum terminal); meningen dan organ lain (seperti otak, testis). Perlu juga mempertimbangkan kemungkinan perkembangan efek samping terapi, seperti keganasan sekunder, komplikasi kardiorespirasi, dan kebutuhan untuk menjaga kesuburan. Saat ini, penelitian ditujukan untuk memecahkan masalah ini, serta mempelajari perkembangan proses tumor pada tingkat molekuler, faktor prognostik limfoma anak.

Subtipe limfoma non-Hodgkin (klasifikasi WHO)

Tumor sel B

Tumor sel T dan NK

Dari prekursor sel B Leukemia/limfoma limfoblastik prekursor sel B Dari sel B yang matang Leukemia limfositik kronis sel B/limfoma limfositik kecil. Leukemia prolimfositik sel B. Limfoma limfoplasmasitik. Limfoma sel B zona marginal limpa. Leukemia sel berbulu. Mieloma sel plasma/plasmasitoma. Limfoma sel B jaringan limfoid zona marginal ekstranodal (limfoma MALT). Limfoma sel B zona marginal nodal. Limfoma folikular. Limfoma sel mantel. Limfoma sel B besar yang menyebar (termasuk limfoma sel B besar mediastinum, limfoma eksudatif primer). Limfoma Burkitt

Dari prekursor sel T Leukemia/limfoma limfoblastik prekursor sel T. Dari sel T yang matang Leukemia prolimfositik sel T. Leukemia sel T pada leukosit granular besar. Leukemia sel NK agresif. Leukemia/limfoma sel T dewasa (HTLV1-positif). Limfoma sel I-MKD ekstranodal, tipe nasal. Limfoma sel T hepatosplenik. Limfoma sel T mirip panikulitis subkutan. Mikosis fungoides/sindrom Sezary. Limfoma sel besar anaplastik sel T/NK, tipe kutan primer. Limfoma sel T perifer, non-spesifik. Limfoma sel T angioimunoblastik

MALT - jaringan limfoid terkait mukosa.

NK - pembunuh alami.

HTLV 1 (virus leukemia sel T manusia 1) - virus leukemia sel T manusia 1.

Agresif.

Malas.

Lamban namun cepat berkembang.

[ 9 ]

Diagnosis limfoma non-Hodgkin

Limfoma non-Hodgkin diduga terjadi pada pasien dengan limfadenopati tanpa rasa sakit atau ketika adenopati mediastinum terdeteksi pada radiografi dada rutin. Limfadenopati tanpa rasa sakit dapat disebabkan oleh mononukleosis infeksiosa, toksoplasmosis, infeksi sitomegalovirus, atau leukemia.

Temuan radiografi dapat menyerupai kanker paru-paru, sarkoidosis, atau tuberkulosis. Yang lebih jarang, penyakit ini terdeteksi karena limfositosis dalam darah tepi dan gejala yang tidak spesifik. Dalam kasus seperti itu, diagnosis banding meliputi leukemia, infeksi virus Epstein-Barr, dan sindrom Duncan.

Rontgen dada dilakukan jika belum pernah dilakukan sebelumnya, dan biopsi kelenjar getah bening dilakukan jika limfadenopati dikonfirmasi oleh pemindaian CG atau PET. Jika kelenjar getah bening mediastinum membesar, pasien harus menjalani biopsi kelenjar getah bening di bawah kendali CG atau mediastinoskopi. Tes berikut ini rutin dilakukan: hitung darah lengkap, alkali fosfatase, tes fungsi ginjal dan hati, LDH, asam urat. Tes lain dilakukan berdasarkan data awal (misalnya, MRI untuk gejala kompresi sumsum tulang belakang atau kelainan SSP).

Kriteria histologis untuk biopsi meliputi gangguan struktur kelenjar getah bening normal dan invasi kapsul, serta deteksi sel tumor karakteristik pada jaringan adiposa yang berdekatan. Imunofenotipe menentukan sifat sel, mengidentifikasi subtipe tertentu, dan membantu menentukan prognosis dan manajemen pasien; studi ini juga harus dilakukan pada sel darah tepi. Kehadiran antigen pan-leukosit CD45 membantu menyingkirkan kanker metastasis, yang sering terdeteksi dalam diagnosis banding kanker yang tidak berdiferensiasi. Penentuan antigen leukosit umum dan penataan ulang gen (dokumentasi klonalitas sel B atau T) wajib dilakukan pada jaringan tetap. Studi sitogenetik dan flow cytometry memerlukan biopsi baru.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Pengobatan limfoma non-Hodgkin

Pengobatan limfoma non-Hodgkin sangat bervariasi tergantung pada jenis sel limfoma, dan ada banyak program pengobatan, yang tidak memungkinkan kita untuk mempertimbangkannya secara rinci. Pendekatan terhadap pengobatan limfoma stadium lokal dan disebarluaskan, serta limfoma agresif dan jinak, pada dasarnya berbeda.

Limfoma non-Hodgkin terlokalisasi (stadium I dan II)

Limfoma indolen jarang didiagnosis pada stadium lokal, tetapi bila penyakit lokal muncul, terapi radiasi regional dapat menghasilkan remisi jangka panjang. Namun, penyakit ini dapat kambuh lebih dari 10 tahun setelah terapi radiasi.

Sekitar setengah dari pasien dengan limfoma agresif didiagnosis pada stadium lokal, dalam hal ini polikemoterapi dengan atau tanpa terapi radiasi regional biasanya efektif. Pasien dengan limfoma limfoblastik atau limfoma Burkitt, bahkan dengan penyakit lokal, harus diobati dengan rejimen polikemoterapi intensif dengan profilaksis SSP. Terapi pemeliharaan mungkin diperlukan (untuk limfoma limfoblastik), tetapi pemulihan total mungkin terjadi.

Bentuk umum limfoma non-Hodgkin (stadium III dan IV)

Ada berbagai pendekatan untuk pengobatan limfoma indolent. Pendekatan watch-and-wait, terapi dengan satu agen alkilasi, atau kombinasi dari 2 atau 3 agen kemoterapi dapat digunakan. Pilihan strategi pengobatan didasarkan pada sejumlah kriteria, termasuk usia, status kinerja, luasnya penyakit, ukuran tumor, varian histologis, dan respons yang diharapkan terhadap pengobatan. Rituximab (antibodi anti-CD20 untuk sel B) dan agen biologis lainnya efektif, digunakan dalam kombinasi dengan kemoterapi atau sebagai monoterapi. Laporan terbaru tentang antibodi yang terkonjugasi dengan radioisotop cukup menjanjikan. Meskipun kelangsungan hidup dapat diukur dalam hitungan tahun, prognosis jangka panjangnya buruk karena terjadinya kekambuhan yang terlambat.

Untuk pasien dengan limfoma sel B agresif (misalnya, limfoma sel B besar yang menyebar), kombinasi standarnya adalah R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone). Regresi penyakit lengkap terjadi pada lebih dari 70% pasien dan bergantung pada kategori risiko (didefinisikan oleh IPI). Lebih dari 70% pasien dengan respons lengkap terhadap pengobatan sembuh, kekambuhan setelah 2 tahun setelah selesainya pengobatan jarang terjadi.

Penggunaan transplantasi autologus dalam terapi lini pertama sedang dipelajari. Menurut IPT, pasien berisiko tinggi dapat dipilih untuk rejimen dosis intensif. Apakah strategi pengobatan ini meningkatkan peluang penyembuhan saat ini sedang dipelajari. Pasien terpilih dengan limfoma sel mantel juga dapat menjadi kandidat untuk jenis terapi ini.

Kambuhnya limfoma agresif

Kekambuhan pertama setelah terapi lini pertama hampir selalu diobati dengan transplantasi sel punca hematopoietik autologus. Pasien harus berusia di bawah 70 tahun, memiliki status kinerja yang baik, merespons kemoterapi standar, dan memiliki jumlah sel punca CD34+ yang diperlukan yang dikumpulkan (dari darah tepi atau sumsum tulang). Terapi mieloablatif konsolidasi mencakup kemoterapi dengan atau tanpa radioterapi. Penggunaan imunoterapi (misalnya, rituximab, vaksinasi, IL-2) setelah kemoterapi selesai sedang dipelajari.

Dalam transplantasi alogenik, sel induk diambil dari donor yang cocok (saudara laki-laki, saudara perempuan, atau donor yang tidak memiliki hubungan darah). Transplantasi alogenik memberikan efek ganda: pemulihan hematopoiesis normal dan efek "cangkok versus penyakit".

Pemulihan diharapkan terjadi pada 30-50% pasien dengan limfoma agresif yang diobati dengan terapi mieloablatif. Pada limfoma indolen, pemulihan setelah transplantasi autologus masih dipertanyakan, meskipun remisi dapat dicapai lebih sering daripada dengan terapi paliatif saja. Mortalitas pasien setelah penggunaan regimen mieloablatif berkisar antara 2 hingga 5% setelah transplantasi autologus, dan sekitar 15% setelah transplantasi alogenik.

Konsekuensi dari kemoterapi standar dan dosis tinggi adalah tumor sekunder, mielodisplasia, dan leukemia myeloid akut. Kemoterapi yang dikombinasikan dengan terapi radiasi meningkatkan risiko ini, meskipun insidensi komplikasi ini tidak melebihi 3%.

Prognosis Limfoma Non-Hodgkin

Prognosis untuk pasien dengan limfoma sel T umumnya lebih buruk daripada pasien dengan limfoma sel B, meskipun program perawatan intensif yang lebih baru meningkatkan prognosis.

Kelangsungan hidup juga bergantung pada banyak faktor. Indeks Prognostik Internasional (IPI) sering digunakan untuk limfoma agresif. Indeks ini didasarkan pada 5 faktor risiko: usia di atas 60 tahun, status kinerja yang buruk [menurut ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], peningkatan LDH, penyakit ekstranodal, stadium III atau IV. Efektivitas pengobatan memburuk dengan peningkatan jumlah faktor risiko; kelangsungan hidup yang sebenarnya juga bergantung pada jenis sel tumor, misalnya, pada limfoma sel besar, kelangsungan hidup 5 tahun pada pasien dengan 0 atau 1 faktor risiko adalah 76%, sedangkan pada pasien dengan 4 atau 5 faktor risiko hanya 26%. Biasanya, pasien dengan > 2 faktor risiko harus menjalani pengobatan yang lebih agresif atau eksperimental. Untuk limfoma indolen, Indeks Prognostik Internasional Limfoma Folikel (FLIPI) yang dimodifikasi digunakan.