Kekambuhan leukemia limfoblastik akut

Titik kemenangan dalam pengobatan leukemia limfoblastik akut pada anak-anak hanya dapat dicapai setelah terjadi peningkatan signifikan dalam hasil pengobatan kekambuhan. Dibandingkan dengan hasil pengobatan pasien primer, tingkat kelangsungan hidup anak-anak dengan kekambuhan leukemia limfoblastik akut tetap rendah, kelangsungan hidup 5 tahun pasien ini tidak melebihi 35-40%. Peluang pemulihan secara langsung bergantung pada pengembangan pendekatan baru dalam polikemoterapi, pilihan untuk transplantasi sumsum tulang, dll. Ada kekambuhan terisolasi dan gabungan, sumsum tulang dan ekstrameduler (dengan kerusakan SSP, testis, dengan infiltrasi organ lain), kekambuhan sangat dini (dalam waktu 6 bulan sejak diagnosis), dini (hingga 18 bulan setelah diagnosis) dan lanjut (18 bulan setelah diagnosis). Tidak seperti pengobatan leukemia limfoblastik akut primer, pengalaman dunia dalam pengobatan kemoterapi untuk kekambuhan sangat terbatas. Beberapa publikasi telah menganalisis kelompok yang tidak lebih dari 50-100 pasien. Satu-satunya pengecualian adalah serangkaian penelitian oleh kelompok BFM Jerman, yang dimulai pada tahun 1983. Hingga Maret 1997, penelitian ini telah menganalisis hasil pengobatan lebih dari seribu pasien dengan kekambuhan pertama leukemia limfoblastik akut. Pasien dibagi menjadi kelompok risiko hanya tergantung pada lokalisasi kekambuhan. Program kemoterapi untuk pengobatan kekambuhan dikembangkan dengan mempertimbangkan pengetahuan yang diperoleh selama pengobatan pasien primer dengan leukemia limfositik akut baik menurut protokol seri ALL-BFM dan protokol internasional lainnya, serta dengan mempertimbangkan pengalaman dunia kemoterapi intensif dalam onkologi. Perawatan didasarkan pada penggunaan dua kombinasi dosis tinggi yang berbeda dari sitostatika - elemen terapeutik (blok), bergantian satu sama lain pada interval 2-3 minggu dari awal yang satu ke awal yang lain. Setiap blok kemoterapi mencakup metotreksat dosis tinggi (HD MTX) dalam kombinasi dengan 4-5 obat kemoterapi lainnya (disebut elemen terapeutik R1 dan R2). Uji coba ALL-REZ-BFM-90 menambahkan elemen terapeutik R baru (cytarabine dosis tinggi). Hasil penelitian ini telah dipublikasikan. Berikut adalah temuan utama mereka.

• Faktor terpenting yang menentukan prognosis pada kekambuhan pertama leukemia limfoblastik akut adalah titik waktu kekambuhan dalam kaitannya dengan diagnosis awal dan hingga akhir terapi pemeliharaan (kekambuhan sangat dini, dini, dan lanjut), lokalisasi (sumsum tulang terisolasi, ekstrameduler, dan gabungan) serta imunofenotipe sel leukemia.
• Tergantung pada saat terjadinya, tingkat kelangsungan hidup 10 tahun adalah 38% untuk kekambuhan lanjut, 17% untuk kekambuhan dini, dan 10% untuk kekambuhan sangat dini.
• Bergantung pada lokalisasi, tingkat kelangsungan hidup 10 tahun adalah 44% untuk kekambuhan ekstrameduler, 34% untuk kekambuhan gabungan, dan 15% untuk kekambuhan sumsum tulang terisolasi.
• Pada leukemia limfositik akut sel T yang kambuh, kelangsungan hidup jangka panjang adalah 9%, dan pada leukemia limfositik akut yang kambuh dengan imunofenotipe lain, kelangsungan hidup jangka panjangnya adalah 26%.
• Tidak ditemukan perbedaan hasil pengobatan saat menggunakan regimen metotreksat dosis tinggi yang berbeda (1 g/ ^m2 selama 36 jam dan 5 g/m2 ^selama 24 jam).
• Pengenalan elemen terapeutik R (cytarabine dosis tinggi) dalam studi ALL-REZ-BFM-90 tidak meningkatkan hasil pengobatan.
• Iradiasi kranial profilaksis untuk kekambuhan sumsum tulang belakang yang terisolasi secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup hingga 20-25%.

Studi ALL-REZ-BFM-90 untuk pertama kalinya secara andal menunjukkan efek intensitas kemoterapi, yaitu durasi jeda antarblok (antara awal satu dan awal elemen terapi berikutnya, menurut protokol, tidak boleh lebih dari 21 hari). Pada 66 pasien dengan jeda antara blok pertama dan kedua kurang dari 21 hari, tingkat kelangsungan hidup adalah 40%, dan pada 65 pasien dengan jeda lebih dari 25 hari - 20%. Dengan demikian, intensitas kemoterapi ditentukan tidak hanya oleh modifikasi dosis, tetapi juga oleh kepadatan elemen terapi.

Analisis multivariat dari hasil pengobatan pada lebih dari 1.000 pasien yang diobati dengan protokol ALL-REZ-BFM-83 dan ALL-REZ-BFM-90 menunjukkan bahwa stratifikasi kelompok risiko dan, karenanya, pilihan pengobatan harus direvisi. Sekelompok kecil pasien dengan prognosis baik dapat diidentifikasi (kelompok S dalam studi ALL-REZ-BFM-95 yang baru). Ini adalah pasien dengan kekambuhan ekstrameduler terisolasi yang terlambat, yang mencakup tidak lebih dari 5-6% dari semua pasien (60 dari 1.188) dengan kekambuhan pertama ALL. Kelangsungan hidup dalam kelompok ini adalah 77%. Sekitar 15% (175 dari 1.188) adalah pasien dalam kelompok prognosis tidak baik dengan kekambuhan sumsum tulang terisolasi awal (kelompok S ₃ ). Perlu dibedakan dari mereka sekelompok pasien dengan prognosis yang sangat tidak baik: dengan kekambuhan sumsum tulang (terisolasi dan gabungan) yang sangat dini dan kekambuhan sumsum tulang leukemia sel T (25% dari semua pasien - 301 dari 1188). Ini adalah kelompok S _4. Kelangsungan hidup dalam kelompok S ₃ dan S ₄ hanya 1-4%. Meskipun hasil pengobatan sama-sama buruk pada kedua kelompok, ada perbedaan yang signifikan di antara mereka dalam tingkat pencapaian remisi dan tingkat mortalitas yang diinduksi terapi selama periode induksi. Jika pada kelompok S ₃ remisi dicapai pada 80% pasien, maka pada kelompok S ₄ - hanya pada 50%. Selain frekuensi kasus refrakter dan kekambuhan yang tinggi, banyak sekali pasien dalam kelompok S ₄, tidak seperti kelompok S ₃, meninggal karena efek toksik obat terapeutik. Pada saat yang sama, pada kelompok S, kelangsungan hidup yang rendah dikaitkan dengan tingkat kekambuhan berulang yang tinggi dan durasi remisi kedua yang pendek, jarang melebihi 8 bulan. Kelompok yang paling banyak diwakili oleh pasien dengan prognosis menengah (kelompok S ₂ ). Mereka adalah pasien dengan kekambuhan sumsum tulang belakang yang terisolasi dan gabungan, dengan kekambuhan ekstrameduler dini dan dengan kekambuhan ekstrameduler leukemia sel T (652 dari 1188 atau 55% dari semua pasien). Kelangsungan hidup dalam kelompok ini rata-rata 36% (dari 30 hingga 50%).

Stratifikasi ke dalam kelompok risiko ini merupakan dasar dari protokol ALL-REZ-BFM-95. Ide terapi utama dari penelitian ini untuk pasien dalam kelompok S ₃ dan S ₄ adalah pengaturan waktu kemoterapi yang lebih intensif selama periode induksi dan penurunan toksisitas dengan mengurangi total beban dosis obat sitostatik. Untuk tujuan ini, dua elemen terapi pertama R ₁ dan R. ₂ digantikan oleh blok yang kurang intensif F1 dan F2, elemen terapi R3 dikecualikan. Perawatan pasien dengan prognosis yang sangat tidak baik (kelompok S ₄ ) juga mengalami perubahan. Esensinya adalah upaya untuk mengatasi resistensi obat pada sel tumor menggunakan kombinasi uji baru sitostatika, termasuk idarubisin dan tiotepa. Kemoterapi intensif dosis tinggi pada pasien ini sepenuhnya dikecualikan. Keputusan tentang kelayakan melanjutkan kemoterapi setelah setiap elemen terapi dibuat secara individual dalam setiap kasus tertentu.

Pendekatan baru untuk pengobatan kekambuhan leukemia limfoblastik akut (transplantasi sumsum tulang, imunoterapi, dll.) sedang dikembangkan. Penelitian oleh kelompok BFM telah menunjukkan bahwa metode optimal untuk mengobati anak-anak dengan kekambuhan lanjut adalah polikemoterapi. Transplantasi sumsum tulang paling baik dilakukan jika terjadi kekambuhan dini (sangat dini) atau berulang, asalkan tumor sensitif terhadap terapi, karena hasil yang baik dalam pengobatan kekambuhan lanjut menggunakan polikemoterapi memiliki keuntungan dibandingkan toksisitas rejimen pengondisian dalam transplantasi sumsum tulang.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]