Variabel umum defisiensi imun: gejala, diagnosis, pengobatan

Common Variable Immun Deficiency (CVID) adalah sekelompok penyakit heterogen yang ditandai dengan cacat dalam sintesis antibodi. Prevalensi CVID bervariasi dari 1:25.000 hingga 1:200.000, dengan rasio jenis kelamin yang sama.

Patogenesis defisiensi imun variabel umum

Kelainan molekuler pada sebagian besar pasien tidak diketahui, dan kelompok ini mungkin menggabungkan beberapa entitas. Sebagian besar kasus CVID bersifat sporadis, tetapi varian familial telah diamati, serta kasus defisiensi imun variabel umum dan defisiensi IgA selektif dalam keluarga yang sama, yang menunjukkan bahwa kedua penyakit ini mungkin merupakan varian alel dari mutasi gen tunggal.

Berbagai upaya untuk menemukan dasar genetik dari defisiensi imun variabel umum mengarah pada identifikasi cacat pertama dalam kelompok ini, yaitu mutasi pada gen molekul kostimulatori yang dapat diinduksi (ICOS) yang terletak pada lengan panjang kromosom 2. ICOS diekspresikan oleh limfosit T yang teraktivasi, dan interaksinya dengan ligannya pada limfosit B diperlukan untuk diferensiasi sel B lanjut dan pembentukan sel B memori. Hingga saat ini, telah ditemukan sembilan pasien dengan mutasi ini.

Baru-baru ini, mutasi pada gen TNFRSF13B yang mengkode aktivator dan modulator kalsium transmembran (TACI) ditemukan pada 17 pasien dengan CVID (dari 181 yang diskrining). TACI diekspresikan oleh limfosit B dan penting untuk interaksinya dengan makrofag dan sel dendritik.

Saat ini, defisiensi imun variabel umum diklasifikasikan oleh para ahli WHO sebagai sekelompok defisiensi imun dengan kelainan dominan produksi antibodi, namun, banyak data telah terungkap yang menunjukkan kerusakan pada limfosit T. Dengan demikian, penurunan produksi imunoglobulin mungkin terkait dengan kelainan regulasi sel T terhadap sintesisnya, yaitu, CVID pada tingkat yang lebih besar merupakan defisiensi imun gabungan,

Perubahan laboratorium

Biasanya, pada defisiensi imun variabel umum, konsentrasi tiga kelas utama imunoglobulin berkurang; hanya dua yang dapat berkurang, misalnya, IgA dan IgG atau bahkan satu IgG. Semua pasien mengalami pelanggaran pembentukan antibodi spesifik,

Jumlah limfosit B pada sebagian besar pasien tidak berubah, tetapi mereka sering memiliki fenotipe yang belum matang dengan hipermutasi terbatas, serta penurunan jumlah sel B memori.

Banyak pasien yang mengalami limfopenia T, rasio CD4/CD8 yang abnormal (akibat penurunan CD4+ dan peningkatan CD8+), dan repertoar limfosit T yang terbatas. Proliferasi limfosit dan produksi IL-2 di bawah pengaruh mitogen nonspesifik dan, khususnya, spesifik, terganggu secara signifikan pada pasien dengan CVID. Ada bukti penurunan ekspresi ligan CD40 oleh sel T yang diaktifkan dan cacat dalam transmisi sinyal melalui molekul kostimulator CD40-CD40L dan CD28-B7, yang menyebabkan gangguan diferensiasi sel B pada beberapa pasien dengan defisiensi imun variabel umum.

Peran penting dalam perkembangan kaskade gangguan seluler pada defisiensi imun variabel umum dimainkan oleh defek pada hubungan makrofag, dalam bentuk peningkatan jumlah monosit yang mengandung IL-12 intraseluler, yang dikaitkan dengan peningkatan jumlah sel T positif IFN-y. Ketidakseimbangan ini menggeser respons imun ke tipe Th1 dan juga menjelaskan ketidakmampuan sel T pada defisiensi imun variabel umum untuk membentuk sel memori spesifik antigen dan kecenderungan pasien untuk mengembangkan peradangan kronis dan komplikasi granulomatosa.

Selain itu, ada bukti adanya gangguan pematangan dan diferensiasi sel dendritik, yang mengakibatkan gangguan presentasi antigen yang diperlukan untuk berfungsinya limfosit T secara efektif.

Gejala defisiensi imun variabel umum

Gejala pertama defisiensi imun variabel umum dapat muncul pada usia berapa pun, biasanya defisiensi imun variabel umum terdiagnosis pada usia 20-40 tahun. Pada anak-anak, defisiensi imun variabel umum sering kali muncul pada masa remaja, tetapi munculnya gejala pertama pada usia dini tidak dikecualikan, seperti halnya dengan agammaglobulinemia.

Spektrum manifestasi klinis yang menjadi dasar seseorang dapat mencurigai adanya defisiensi imun variabel umum sangat luas: pada beberapa pasien, manifestasi klinis pertama adalah pneumonia berulang, pada yang lain - purpura trombositopenik, anemia hemolitik autoimun, atau kolitis.

Komplikasi infeksi defisiensi imun variabel umum terutama diwakili oleh lesi bakteri pada saluran pernapasan dan gastrointestinal, meningitis purulen, dan giardiasis. Pneumonia merupakan salah satu manifestasi paling umum dari defisiensi imun variabel umum. Komplikasi ini sering disertai dengan pembentukan bronkiektasis atau kecenderungan menjadi kronis. Selain infeksi bakteri yang umum, infeksi oportunistik seperti pneumonia pneumocystis juga dapat berkembang.

Pasien dengan CVID rentan mengalami artritis purulen yang disebabkan oleh mikoplasma dan ureaplasma. Artritis septik sering kali berkembang pada pasien dengan CVID yang sudah menderita artritis reumatoid. Dijelaskan sebuah kasus artritis septik dengan latar belakang infeksi umum Penirittium marneffe, yang pengobatannya dengan kombinasi antijamur dan terapi penggantian terbukti efektif.

Hepatitis virus (terutama hepatitis C) bersifat parah (kadang fatal) pada umumnya, defisiensi imun bervariasi, dengan kelainan klinis dan laboratorium yang nyata, dan dengan cepat menyebabkan komplikasi dalam bentuk hepatitis aktif kronis dan dapat kambuh bahkan setelah transplantasi hati. Pada CVID, infeksi Herpes simpleks umum terjadi dan dapat parah.

Pasien dengan CVID, serta bentuk-bentuk cacat humoral lainnya, sangat sensitif terhadap enterovirus. Ensefalomielitis enterovirus sangat parah dan menimbulkan ancaman serius terhadap kehidupan; poliomielitis enterovirus dan penyakit seperti dermatomiositis, lesi kulit dan selaput lendir mungkin terjadi.

Virus lain juga dapat menyebabkan penyakit serius. Misalnya, parvovirus B19 dapat menyebabkan aplasia eritroid.

Selain lesi paru yang menular, granuloma noncaseating telah dideskripsikan pada pasien dengan CVID, yang memiliki banyak kesamaan dengan sarkoidosis. Granuloma noncaseating dan caseating aseptik dapat terjadi di paru-paru, kulit, hati, dan limpa. Penyebab peradangan granulomatosa yang terjadi di berbagai organ pasien dengan defisiensi imun variabel umum mungkin merupakan pelanggaran regulasi sel T terhadap aktivasi makrofag.

Manifestasi autoimun bersifat parah dan dapat menentukan prognosis. Terkadang kelainan autoimun merupakan manifestasi klinis pertama dari CVID: artritis, kolitis ulseratif nonspesifik dan penyakit Crohn, kolangitis sklerosis, malabsorpsi dan enteropati, lupus eritematosus sistemik, nefritis, miositis, penyakit paru autoimun berupa pneumonitis interstisial limfoid, neutropenia, purpura trombositopenik, anemia hemolitik, anemia pernisiosa, alopesia total, vaskulitis retina. Satu pasien dapat mengembangkan beberapa sindrom autoimun sekaligus, misalnya: artritis, alopesia dan sitopenia, atau lupus eritematosus sistemik, dan kemudian - enteropati dan nefritis.

Patologi gastroenterologi menempati tempat yang signifikan di antara gejala defisiensi imun variabel umum. Dalam 25% kasus defisiensi imun variabel umum, gangguan gastroenterologi terdeteksi dalam bentuk kolitis ulseratif, proktitis dan penyakit Crohn, hiperplasia limfoid nodular usus, malabsorpsi, giardiasis, enteropati kehilangan protein, sindrom mirip sprue, kampilobakteriosis dan sindrom langka lainnya. Seiring dengan infeksi, mekanisme autoimun perkembangan lesi gastroenterologi tentu saja memainkan peran penting.

Pasien dengan CVID memiliki insiden neoplasma ganas, granuloma mirip sarkoid, dan limfoproliferasi non-ganas yang meningkat secara signifikan. Pada defisiensi imun variabel umum, tidak hanya pembesaran kelenjar getah bening perifer tetapi juga intratoraks sering terdeteksi. Saat menganalisis insiden neoplasma ganas, berbagai tumor terdeteksi pada 15% kasus. Peningkatan insiden limfoma non-Hodgkin dan adenokarsinoma lambung telah terbukti; limfoma Hodgkin, kanker usus, kanker payudara, kanker prostat, dan kanker ovarium juga ditemukan.

Diagnosis defisiensi imun variabel umum

Karena studi genetik molekuler konfirmasi tidak tersedia dalam sebagian besar kasus defisiensi imun variabel umum, sangat penting untuk menyingkirkan penyebab lain hipogamaglobulinemia.

Berdasarkan kriteria Masyarakat Eropa untuk Studi Imunodefisiensi (ESID), diagnosis defisiensi imun variabel umum sangat mungkin terjadi bila terdapat penurunan signifikan (lebih dari 2 SD dari median) pada dua atau tiga isotipe imunoglobulin utama (IgA, IgG, IgM) pada individu dari kedua jenis kelamin yang dikombinasikan dengan salah satu fitur berikut:

• timbulnya defisiensi imun pada usia lebih dari 2 tahun;
• tidak adanya isohemagglutinin dan/atau respon yang buruk terhadap vaksin;
• penyebab agammaglobulinemia lainnya yang terkenal harus disingkirkan.

Pengobatan defisiensi imun variabel umum

Seperti halnya kelainan humoral lainnya, dasar pengobatan untuk defisiensi imun variabel umum adalah terapi penggantian imunoglobulin. Namun, dalam kebanyakan kasus, terapi ini tidak mencegah semua masalah infeksi, dan oleh karena itu banyak pasien memerlukan terapi antibakteri profilaksis. Kortikosteroid digunakan dalam pengobatan penyakit granulomatosa. Dalam pengobatan patologi autoimun dan tumor, protokol yang sesuai dengan penyakit digunakan. Transplantasi sel induk hematopoietik pada defisiensi imun variabel umum tidak dilakukan.

Ramalan

Saat menjalani terapi penggantian dan antibakteri, usia kematian rata-rata pada pasien dengan defisiensi imun variabel umum, menurut sebuah penelitian, adalah 42 tahun. Penyebab utama kematian adalah tumor dan penyakit paru kronis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]