Demam Mediterania familial (penyakit berkala): gejala, diagnosis, pengobatan

Demam Mediterania Familial (FMF, penyakit periodik) adalah kelainan bawaan yang ditandai dengan episode demam dan peritonitis berulang, terkadang disertai pleuritis, lesi kulit, artritis, dan sangat jarang terjadi perikarditis. Amiloidosis ginjal dapat berkembang, yang dapat menyebabkan gagal ginjal. Kelainan ini paling umum terjadi pada orang-orang keturunan Mediterania. Diagnosis sebagian besar bersifat klinis, meskipun pengujian genetik tersedia. Pengobatan meliputi kolkisin untuk mencegah serangan akut, serta amiloidosis ginjal pada sebagian besar pasien. Prognosis dengan pengobatan baik.

Demam Mediterania Familial (FMF) adalah penyakit yang terjadi pada orang-orang keturunan Mediterania, terutama Yahudi Sephardi, Arab Afrika Utara, Armenia, Turki, Yunani, dan Italia. Namun, kasus juga telah dilaporkan pada kelompok lain (misalnya, Yahudi Ashkenazi, Kuba, Belgia), yang memperingatkan agar tidak mengesampingkan diagnosis hanya berdasarkan garis keturunan. Sekitar 50% pasien memiliki riwayat keluarga dengan penyakit ini, biasanya termasuk saudara kandung.

Penyakit yang paling umum dideskripsikan adalah FMF, yang terutama menyerang warga negara yang tinggal di cekungan Mediterania (Yahudi Sephardic, Turki, Armenia, Afrika Utara, dan Arab), meskipun orang dapat menemukan deskripsi kasus penyakit periodik pada orang Yahudi Ashkenazi, Yunani, Rusia, Bulgaria, dan Italia. Frekuensi kejadian tergantung pada kebangsaan adalah 1:1000 - 1:100000. Penyakit ini lebih sering terjadi pada pria daripada pada wanita (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Penyebab penyakit berulang

Demam Mediterania familial disebabkan oleh mutasi pada gen MEFV, yang terletak pada lengan pendek kromosom 16, dan diwariskan secara resesif autosomal. Gen MEFV biasanya mengkodekan protein (disebut pyrin atau marenostrin) yang diekspresikan oleh neutrofil yang bersirkulasi. Fungsinya diduga untuk mengurangi respons peradangan, mungkin dengan menghambat aktivasi neutrofil dan kemotaksis. Mutasi pada gen tersebut mengakibatkan sintesis molekul pyrin yang rusak; diyakini bahwa pemicu respons peradangan yang kecil dan tidak diketahui yang biasanya dikendalikan oleh pyrin yang utuh tidak ditekan karena pyrin tersebut rusak. Gejala klinis meliputi episode spontan peradangan yang didominasi neutrofil di rongga perut dan di tempat lain.

Patogenesis demam Mediterania familial

Gen, yang cacatnya menyebabkan penyakit ini, terlokalisasi pada lengan pendek kromosom 16 (Ibr13.3), yang disebut sebagai MEFV, diekspresikan terutama dalam granulosit dan mengkode protein yang disebut pyrin (atau marenostrin). Gen tersebut terdiri dari 10 ekson yang mengatur urutan 781 residu asam amino. 26 mutasi telah dijelaskan, terutama pada ekson 10, serta pada ekson 2. Mutasi yang paling umum adalah M694V (substitusi metionin menjadi valin) - terjadi pada 80% pasien yang diperiksa dengan penyakit periodik, dikaitkan dengan perjalanan penyakit yang parah dan risiko tinggi amiloidosis. Pyrin termasuk dalam keluarga faktor transkripsi, ditentukan dalam sitoplasma sel myeloid. Berdasarkan berbagai penelitian, diasumsikan bahwa pyrin memainkan peran regulasi negatif dalam perkembangan proses inflamasi.

Gejala penyakit berulang

Demam Mediterania familial biasanya dimulai antara usia 5 dan 15 tahun, tetapi dapat dimulai jauh lebih lambat atau lebih awal, bahkan pada masa bayi. Serangan berulang secara tidak teratur dan bervariasi pada pasien yang sama. Biasanya berlangsung selama 24-72 jam, tetapi beberapa berlangsung selama seminggu atau lebih. Frekuensi episode bervariasi dari dua serangan per minggu hingga satu serangan per tahun (paling umum satu serangan setiap 2-6 minggu). Tingkat keparahan dan frekuensi serangan cenderung menurun selama kehamilan dan dengan perkembangan amiloidosis. Remisi spontan dapat berlangsung selama bertahun-tahun.

Manifestasi utamanya adalah peningkatan suhu tubuh hingga 40 °C, biasanya disertai gejala peritonitis. Nyeri perut (biasanya dimulai di satu kuadran dan menyebar ke seluruh perut) terjadi pada sekitar 95% pasien dan dapat bervariasi tingkat keparahannya dari serangan ke serangan. Penurunan peristaltik, distensi perut, ketegangan otot perut, dan gejala iritasi peritoneum sering kali muncul pada puncak serangan dan tidak dapat dibedakan dari perforasi organ dalam pada pemeriksaan fisik.

Manifestasi lainnya meliputi radang selaput dada akut (pada 30%); radang sendi (pada 25%), biasanya melibatkan lutut, siku, dan pinggul; ruam seperti erisipelas pada tungkai bawah; dan pembengkakan serta nyeri pada skrotum yang disebabkan oleh peradangan pada membran testis. Perikarditis sangat jarang terjadi. Namun, manifestasi pleura, sinovial, dan kulit dari demam Mediterania familial bervariasi dalam frekuensi di antara populasi yang berbeda dan lebih jarang terjadi di Amerika Serikat dibandingkan di tempat lain.

Komplikasi paling serius dari demam Mediterania familial adalah gagal ginjal kronis yang disebabkan oleh endapan amiloid di ginjal. Endapan amiloid juga dapat ditemukan di saluran pencernaan, hati, limpa, jantung, testis, dan kelenjar tiroid.

Diagnostik penyakit berulang

Diagnosis demam Mediterania sebagian besar bersifat klinis, tetapi metode diagnostik gen kini tersedia dan sangat berguna dalam memeriksa anak-anak dengan manifestasi klinis atipikal. Tanda-tanda nonspesifik meliputi leukositosis neutrofilik, percepatan laju endap darah (LED), peningkatan kadar protein C-reaktif dan fibrinogen. Proteinuria harian di atas 0,5 g/hari menunjukkan perkembangan amiloidosis ginjal. Diagnosis banding dilakukan dengan porfiria intermiten akut, angioedema herediter dengan serangan perut, pankreatitis berulang, dan demam berulang herediter lainnya.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Pengobatan penyakit berulang

Meskipun gejalanya parah selama serangan akut, gejalanya cepat sembuh pada sebagian besar pasien dan pasien tetap sehat sampai episode berikutnya. Penggunaan kolkisin profilaksis secara luas telah menyebabkan penurunan signifikan dalam kejadian amiloidosis dan gagal ginjal berikutnya.

Dosis profilaksis kolkisin adalah 0,6 mg secara oral dua kali sehari (beberapa pasien memerlukan 4 dosis kolkisin, sementara beberapa pasien dapat meminumnya sekali). Dosis ini memberikan remisi lengkap atau perbaikan yang nyata pada sekitar 85% pasien. Pada pasien dengan serangan langka yang berkembang dengan periode prodromal sebelumnya, kolkisin dapat diresepkan hanya pada saat gejala awal berkembang, dan dosisnya adalah 0,6 mg secara oral setiap jam selama 4 jam, kemudian setiap 2 jam selama 4 jam, kemudian setiap 12 jam selama 48 jam. Sebagai aturan, pemberian kolkisin pada puncak serangan, bahkan jika diberikan secara intravena, tidak efektif. Untuk mencapai efek profilaksis yang baik, anak-anak sering kali memerlukan dosis orang dewasa. Kolkisin tidak meningkatkan risiko infertilitas dan keguguran pada wanita dengan demam Mediterania berkala, dan tidak meningkatkan frekuensi malformasi kongenital pada janin ketika dikonsumsi oleh ibu selama kehamilan.

Kegagalan untuk merespons kolkisin sering kali disebabkan oleh ketidakpatuhan terhadap rejimen atau dosis yang dianjurkan, tetapi korelasi juga telah dicatat antara respons yang buruk terhadap terapi kolkisin dan konsentrasi kolkisin yang rendah dalam monosit yang bersirkulasi. Kolkisin intravena mingguan dapat mengurangi frekuensi dan tingkat keparahan serangan pada pasien yang tidak merespons rejimen profilaksis kolkisin konvensional. Alternatif untuk kolkisin yang belum diteliti meliputi interferon alfa 3-10 juta unit secara subkutan, prazosin 3 mg secara oral 3 kali sehari, dan thalidomide.

Kadang-kadang opioid mungkin diperlukan untuk menghilangkan rasa sakit, tetapi harus diresepkan dengan hati-hati untuk menghindari kecanduan.

Kriteria diagnostik untuk demam Mediterania familial (penyakit periodik)

Kriteria diagnostik utama	Kriteria diagnostik tambahan
1 Peritonitis difus dan/atau pleuritis yang terjadi secara periodik (2-3 hari), disertai sindrom nyeri hebat 2 Demam disertai nyeri 3. Amiloidosis 4 Efek terapi kolkisin	5. Serangan radang sendi yang berulang 6. Eritema erisipeloid 7. Timbulnya penyakit pada masa awal kanak-kanak atau pubertas 3. Kebangsaan 9. Riwayat keluarga yang terbebani 10. Intervensi bedah berulang yang tidak dapat dibenarkan dalam bentuk perut atau campuran 11. Remisi selama kehamilan dan dimulainya kembali serangan setelah melahirkan

Ramalan cuaca

Komplikasi dari patologi ini adalah amiloidosis (tipe AA) dengan kerusakan ginjal yang dominan. Kemungkinan terjadinya amiloidosis meningkat dengan faktor-faktor berikut: adanya amiloidosis sekunder pada kerabat, jenis kelamin laki-laki, mutasi M694V, homozigositas untuk SAA1-6.