Lamotrigin

Lamotrin adalah antikonvulsan dan mengandung zat lamotrigin.

[ 1 ]

Indikasi Lamotrina

Diantara indikasinya:

• pengobatan epilepsi. Pada anak-anak berusia 12 tahun ke atas dan orang dewasa: dalam kombinasi atau untuk monoterapi bentuk kejang epilepsi umum atau parsial (juga tipe tonik-klonik), dan bersamaan dengan kejang yang berkembang dengan latar belakang sindrom Lennox-Gastaut. Untuk anak-anak berusia 2-12 tahun dengan gangguan yang disebutkan di atas – sebagai obat tambahan;
• monoterapi untuk bentuk khas epilepsi minor;
• Pengobatan gangguan bipolar pada orang dewasa. Pencegahan perkembangan tahap-tahap gangguan emosional pada orang dengan gangguan bipolar – terutama pencegahan manifestasi depresi.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Surat pembebasan

Tersedia dalam bentuk tablet 25, 50 atau 100 mg. Satu blister berisi 10 tablet. Kemasan berisi 1, 3 atau 6 strip blister.

[ 5 ]

Farmakodinamik

Lamotrigin merupakan turunan feniltriazin. Obat ini merupakan antikonvulsan yang bekerja pada tubuh dengan cara memblokir saluran natrium yang bergantung pada tegangan di dalam dinding neuron presinaptik, serta dengan menekan jumlah neurotransmiter yang berlebihan dengan aktivitas eksitatori yang dilepaskan. Obat ini terutama glutamat, asam amino yang merupakan salah satu agen penyebab utama kejang epilepsi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakokinetik

Setelah pemberian oral, obat diserap secara menyeluruh dan cukup cepat di saluran pencernaan. Konsentrasi plasma puncak zat tersebut diamati setelah 2,5 jam. Bila obat diminum bersama makanan, periode untuk mencapai nilai puncak diperpanjang, tetapi makanan tidak memengaruhi tingkat penyerapan.

Sintesis dengan protein plasma mencapai 55%. Komponen aktif mengalami proses metabolisme intensif, dan produk utama pembusukannya adalah N-glukuronida. Waktu paruh zat tersebut pada orang dewasa adalah 29 jam, sedangkan pada anak-anak periode ini lebih pendek.

Produk pembusukan sebagian besar dikeluarkan melalui ginjal (tidak berubah – kurang dari 10%), dan 2% zat lainnya dikeluarkan melalui tinja.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Dosis dan administrasi

Skema pemberian untuk pengobatan epilepsi pada anak-anak dari usia 12 tahun, serta orang dewasa.

Monoterapi:

• 1-2 minggu – 25 mg obat sekali sehari;
• 3-4 minggu – 50 mg obat sekali sehari;
• Dosis pemeliharaan – 100-200 mg per hari (satu kali atau dibagi dua). Dosis yang dibutuhkan dicapai dengan meningkatkan dosis harian secara bertahap setiap 1-2 minggu sebesar 50-100 mg hingga efek yang diinginkan tercapai. Terkadang dosis harian tersebut dapat mencapai 500 mg.

Dalam kombinasi dengan natrium valproat (tidak termasuk obat tambahan lainnya):

• 1-2 minggu – 25 mg setiap dua hari (atau 12,5 mg per hari);
• 3-4 minggu – 25 mg sekali sehari;
• pengobatan pemeliharaan – 100-200 mg per hari (satu kali atau dibagi dua). Dosis yang dibutuhkan dicapai dengan meningkatkannya setiap 1-2 minggu sebanyak 25-50 mg.

Dalam kombinasi dengan karbamazepin, fenitoin, primidon, serta fenobarbital atau penginduksi enzim hati lainnya (natrium valproat tidak digunakan):

• 1-2 minggu – sekali 50 mg per hari;
• 3-4 minggu – membagi dosis harian 100 mg menjadi 2 dosis;
• Dosis pemeliharaan - 200-400 mg per hari (dalam 2 dosis), dicapai dengan peningkatan bertahap tidak lebih dari 100 mg setiap 1-2 minggu. Beberapa kasus memerlukan penggunaan dosis harian 700 mg.

Dalam kombinasi dengan obat lain yang tidak mempunyai efek signifikan (penghambatan/induksi) pada enzim hati (natrium valproat tidak digunakan):

• 1-2 minggu – sekali sehari, 25 mg;
• 3-4 minggu – 50 mg sekali sehari;
• pengobatan pemeliharaan – 100-200 mg per hari (satu kali atau dalam 2 dosis). Nilai yang dibutuhkan harus dicapai dengan meningkatkan dosis secara bertahap setelah 1-2 minggu sebesar 50-100 mg.

Skema untuk menghilangkan kejang epilepsi pada anak usia 2-12 tahun.

Monoterapi untuk bentuk kejang ringan yang khas:

• 1-2 minggu – 0,3 mg/kg per hari (dosis tunggal atau dalam 2 dosis);
• 3-4 minggu – 0,6 mg/kg per hari (dosis tunggal atau 2 dosis);
• pemeliharaan - 1-10 mg/kg per hari (satu kali atau dua kali sehari). Nilai yang diinginkan dapat diperoleh dengan meningkatkan jumlah secara bertahap sebesar 0,6 mg/kg setiap 1-2 minggu. Terkadang pasien memerlukan dosis yang lebih kuat. Dosis maksimum yang diizinkan per hari adalah 200 mg.

Dalam kombinasi dengan garam natrium (tanpa mengacu pada obat tambahan lainnya):

• 1-2 minggu – per hari (dosis tunggal) 0,15 mg/kg;
• 3-4 minggu – sekali sehari (0,3 mg/kg);
• pengobatan pemeliharaan – 1-5 mg/kg per hari (satu kali atau dua kali sehari). Hal ini dicapai dengan meningkatkan dosis secara bertahap sebesar 0,3 mg/kg setelah 1-2 minggu. Tidak lebih dari 200 mg dapat dikonsumsi per hari.

Dalam kombinasi dengan fenobarbital, fenitoin, primidon dan karbamazepin atau penginduksi enzim hati lainnya (tanpa menggunakan garam natrium):

• 1-2 minggu – pemberian obat dua kali sehari dengan jumlah 0,6 mg/kg;
• 3-4 minggu – 1,2 mg/kg per hari (dua kali sehari);
• Dosis pemeliharaan – 5-15 mg/kg per hari (2 kali sehari). Nilai ini dapat diperoleh dengan meningkatkan dosis secara bertahap setelah 1-2 minggu sebesar 1,2 mg/kg. Dosis obat yang diperbolehkan tidak lebih dari 400 mg per hari.

Dalam kombinasi dengan obat lain yang tidak mempunyai efek nyata (dengan cara menghambat/menginduksi) pada enzim hati (tanpa garam natrium):

• 1-2 minggu – dosis tunggal atau ganda 0,3 mg/kg obat per hari;
• 3-4 minggu – 0,6 mg/kg per hari (1-2 dosis);
• Nilai pemeliharaan – 1-10 mg/kg per hari (1-2 kali sehari). Dapat diperoleh dengan meningkatkan dosis harian secara bertahap (setelah 1-2 minggu) sebesar 0,6 mg/kg. Tidak boleh lebih dari 200 mg obat per hari.

(Untuk orang yang mengonsumsi antikonvulsan dengan interaksi yang tidak diketahui dengan lamotrigin, rejimen pengobatan yang cocok untuk kombinasi dengan valproat direkomendasikan.)

Jadwal peningkatan dosis Lamotrin berikut direkomendasikan untuk mencapai dosis harian yang stabil selama pengobatan orang dewasa dengan gangguan bipolar.

Sebagai agen tambahan bersama dengan penghambat enzim hati, serta dengan valproat:

• 1-2 minggu – 25 mg setiap dua hari;
• 3-4 minggu – 25 mg setiap hari (sekali);
• Minggu ke-5 – 50 mg setiap hari (1-2 dosis);
• Minggu ke-6 (dosis stabilisasi) – 100 mg (satu kali atau dua kali sehari). Maksimum per hari – 200 mg.

Sebagai obat tambahan dengan penginduksi enzim hati (tanpa kombinasi dengan valproat dan inhibitor lainnya) seperti primidon, karbamazepin, fenitoin, serta fenobarbital atau penginduksi lain dari proses glukuronidasi lamotrigin:

• 1-2 minggu – sekali sehari, 50 mg;
• 3-4 minggu – 100 mg (dalam 2 dosis) per hari;
• Minggu ke-5 – 200 mg per hari (2 dosis);
• Minggu ke-6 (stabilisasi) – 300 mg per hari dalam 2 dosis (minggu ke-6), dengan kemungkinan peningkatan, jika perlu, hingga 400 mg (minggu ke-7), juga diminum dalam 2 dosis.

Untuk monoterapi atau kombinasi dengan obat-obatan yang tidak memiliki efek signifikan (induksi atau inhibisi) pada fungsi enzim hati:

• 1-2 minggu – 25 mg sekali sehari;
• 3-4 minggu – 50 mg (1-2 dosis);
• Minggu ke-5 – 100 mg per hari (sekali atau dalam 2 dosis);
• Minggu ke-6 (stabilisasi) – 200 mg per hari (dalam 1 dosis atau dibagi dua). Dosis dalam kisaran 100-400 mg juga dicatat.

(Dalam kasus ini, nilai stabilisasi dapat berubah tergantung pada efek obat yang diberikan).

Ukuran dosis stabilisasi obat dalam pengobatan gangguan bipolar dengan penghentian berikutnya obat antikonvulsan atau obat psikotropika yang digunakan tambahan.

Jika kemudian menghentikan penggunaan penghambat enzim hati (misalnya, valproat):

• Minggu ke-1 – tingkatkan nilai stabilisasi sebanyak dua kali, tetapi tidak lebih dari 100 mg per minggu (misalnya, tingkatkan dari 100 menjadi 200 mg per hari per minggu);
• 2-3 minggu – mempertahankan nilai ini (200 mg per hari; jika perlu, dosis dapat ditingkatkan menjadi 400 mg) dengan konsumsi dalam 2 dosis.

Pada penghentian berikutnya dari penginduksi enzim hati (regimen tergantung dosis) – karbamazepin, primidon, serta fenitoin dengan fenobarbital, dll.:

• Dosis untuk minggu ke-1 – 400 mg; minggu ke-2 – 300 mg; minggu ke-3 – 200 mg;
• Dosis untuk minggu ke-1 – 300 mg; minggu ke-2 – 225 mg; minggu ke-3 – 150 mg;
• Dosis untuk minggu ke-1 – 200 mg; minggu ke-2 – 150 mg; minggu ke-3 – 100 mg.

Dengan penarikan obat lain berikutnya yang tidak memiliki efek nyata pada proses glukuronidasi zat aktif (penekanan/induksi):

• Untuk keseluruhan periode terapi (3 minggu), dosis harian pemeliharaan adalah 200 mg (dua kali sehari). Nilai ini dapat berfluktuasi dalam kisaran 100-400 mg.

Mengubah ukuran dosis obat untuk orang dengan gangguan bipolar bila dikombinasikan dengan obat lain.

Dalam kombinasi dengan penghambat enzim hati (valproat); dosis lamotrigin diperhitungkan:

• nilai pemeliharaan: 200 mg per hari; minggu ke-1 – 100 mg per hari; minggu ke-2 dan ke-3 – mempertahankan nilai yang ditetapkan pada minggu ke-1 (100 mg/hari);
• nilai pemeliharaan 300 mg per hari; pada minggu ke-1 – 150 mg per hari; pada minggu ke-2 dan mulai minggu ke-3 dosis minggu pertama dipertahankan (150 mg/hari);
• nilai pemeliharaan: 400 mg per hari; pada minggu ke-1 – 200 mg per hari; pada minggu ke-2 dan ke-3 perlu mempertahankan dosis minggu pertama (200 mg per hari).

Dalam kombinasi dengan penginduksi enzim hati (karbamazepin, fenitoin, primidon, fenobarbital atau obat lain dari kategori ini) tanpa menggunakan valproat; dosis Lamotrin diperhitungkan:

• nilai pemeliharaan: 200 mg per hari; pada minggu ke-1 – 200 mg; pada minggu ke-2 – 300 mg; mulai minggu ke-3 – 400 mg;
• dosis pemeliharaan: 150 mg/hari; pada minggu ke-1 – 150 mg; pada minggu ke-2 – 225 mg; mulai minggu ke-3 – 300 mg;
• Dosis pemeliharaan: 100 mg/hari; pada minggu ke-1 – 100 mg; pada minggu ke-2 – 150 mg; mulai minggu ke-3 – 200 mg.

Dalam kombinasi dengan obat-obatan yang tidak mempunyai efek penghambatan atau penginduksian signifikan pada enzim hati:

• Selama keseluruhan pengobatan, dosis harus dipertahankan pada 200 mg per hari.

[ 16 ], [ 17 ]

Gunakan Lamotrina selama kehamilan

Data pasca pemasaran yang ada dari beberapa registri terkenal yang memuat 2000+ wanita hamil (1 trimester) yang menerima monoterapi lamotrigin telah menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan signifikan dalam insiden banyak cacat lahir. Akan tetapi, ada juga registri terbatas yang menunjukkan bahwa ada insiden tinggi celah mulut yang terisolasi.

Informasi terkini dari uji coba terkontrol tidak menunjukkan peningkatan risiko terjadinya celah mulut dibandingkan dengan cacat lahir lainnya setelah penggunaan lamotrigin. Jika pengobatan dengan obat tidak dapat dihindari, dianjurkan untuk meminumnya dengan dosis efektif terendah.

Saat ini, hanya ada sedikit informasi tentang penggunaan lamotrigin dalam kombinasi dengan obat lain selama kehamilan, jadi tidak mungkin untuk menentukan apakah zat ini memengaruhi kemungkinan cacat lahir yang terkait dengan obat lain.

Seperti obat lainnya, Lamotrin diresepkan kepada wanita hamil hanya jika kemungkinan efek menguntungkan bagi wanita tersebut melebihi kemungkinan reaksi negatif pada janin.

Karena lamotrigin memiliki efek penghambatan yang lemah terhadap dihidrofolat reduktase dan dapat mengurangi kadar asam folat, secara teoritis dapat meningkatkan kemungkinan timbulnya gangguan pada perkembangan embrio. Oleh karena itu, perlu dipertimbangkan kebutuhan asupan asam folat selama perencanaan kehamilan atau pada tahap awal.

Kontraindikasi

Kontraindikasi termasuk intoleransi terhadap lamotrigin atau zat lain yang terkandung dalam obat, dan juga anak-anak di bawah usia 2 tahun.

[ 13 ]

Efek samping Lamotrina

Akibat penggunaan obat ini, efek samping berikut dapat timbul:

• jaringan subkutan dan kulit: gatal, ruam kulit, sindrom Lyell atau Stevens-Johnson;
• limfa dan hematopoiesis: pansitopenia, neutroopenia, trombositopenia atau leukopenia, agranulositosis, anemia (atau bentuk aplastiknya), serta limfadenopati;
• organ sistem kekebalan tubuh: pembengkakan wajah, gangguan fungsi hematopoietik atau hati, sindrom hipersensitivitas (juga keadaan demam), kegagalan banyak organ, dan sebagai tambahan, sindrom DIC;
• gangguan mental: perasaan agresif atau mudah tersinggung, munculnya halusinasi atau tic, serta kebingungan;
• organ sistem saraf: pusing dan sakit kepala, perasaan insomnia atau mengantuk, perkembangan ataksia, tremor, nistagmus. Selain itu, juga meningitis serosa, kehilangan keseimbangan, agitasi disertai perasaan cemas, gangguan gerakan, kelumpuhan motorik yang parah, sindrom ekstrapiramidal, peningkatan frekuensi kejang dan koreoatetosis;
• organ penglihatan: timbulnya konjungtivitis atau diplopia, serta munculnya kerudung di depan mata;
• sistem pencernaan: diare, muntah, mulut kering dan mual;
• hati: disfungsi hati, peningkatan tes fungsi hati, dan gagal hati;
• jaringan ikat, serta struktur tulang dan otot: perkembangan artralgia atau munculnya tanda-tanda SLE;
• gangguan lainnya: nyeri punggung, peningkatan kelelahan.

[ 14 ], [ 15 ]

Overdosis

Ada informasi tentang overdosis akut akibat penggunaan obat dalam jumlah yang melampaui tingkat maksimum yang diizinkan sebanyak 10-20 kali (termasuk akibat fatal).

Gejalanya adalah sakit kepala disertai pusing, nistagmus, muntah, rasa kantuk, dan timbulnya ataksia. Selain itu, terjadi gangguan kesadaran, keadaan koma, kejang epilepsi berat, dan juga pelebaran gigi di dalam kompleks QRS (keterlambatan konduksi dimulai di dalam ventrikel jantung).

Untuk mengurangi penyerapan obat, pasien harus menjalani lavage lambung, kemudian diberikan enterosorben. Setelah itu, pasien harus dirawat di rumah sakit untuk perawatan intensif guna melakukan perawatan suportif dan simptomatik yang diperlukan.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Interaksi dengan obat lain

Telah terungkap bahwa UDFGT merupakan enzim yang terlibat dalam metabolisme zat lamotrigin. Tidak ada fakta yang dapat diandalkan bahwa komponen aktif Lamotrin mampu menghambat atau merangsang enzim hati oksidatif, yang terlibat dalam proses metabolisme obat, dalam batas yang signifikan secara medis. Ada juga kemungkinan kecil interaksinya dengan obat-obatan, yang metabolismenya dilakukan dengan bantuan enzim hemoprotein 450. Pada saat yang sama, lamotrigin mampu secara independen menginduksi metabolismenya sendiri, meskipun efek ini cukup lemah dan tidak memiliki signifikansi klinis yang nyata.

Kombinasi dengan antikonvulsan.

Valproat, yang secara signifikan menghambat enzim hati mikrosomal, menghambat metabolisme lamotrigin dan juga memperpanjang waktu paruhnya sekitar dua kali lipat.

Antikonvulsan seperti primidon, fenobarbital, dan karbamazepin dengan fenitoin, yang menginduksi enzim hati mikrosomal, meningkatkan laju metabolisme lamotrigin.

Terdapat informasi tentang perkembangan reaksi negatif dari sistem saraf pusat, termasuk diplopia, mual, pusing, ataksia, dan penglihatan kabur saat menggabungkan obat dengan karbamazepin. Setelah mengurangi dosis obat tersebut, gejala gangguan biasanya menghilang. Efek serupa diamati saat menguji kombinasi Lamotrin dengan okskarbazepin (obat yang tidak menginduksi atau menghambat enzim hati), meskipun menurut informasi yang ada, keduanya tidak memiliki efek pada metabolisme yang lain.

Antikonvulsan seperti levetiracetam, zonisamide dengan gabapentin, dan juga felbamate dengan tomiramate dan preagabalin, yang tidak memiliki efek induksi atau depresi pada enzim hati, tidak memengaruhi sifat farmakokinetik lamotrigin. Sebaliknya, hal itu tidak memengaruhi karakteristik farmakokinetik pregabalin dengan levetiracetam. Bila dikombinasikan dengan lamotrigin, indikator topiramate meningkat (sebesar 15%).

Meskipun ada laporan tentang perubahan kadar plasma antikonvulsan lain, informasi yang diberikan oleh pengujian menunjukkan bahwa lamotrigin tidak memengaruhi kadar plasma antikonvulsan yang diberikan bersamaan. Pengujian in vitro telah menunjukkan bahwa zat aktif lamotrin tidak memengaruhi sintesis antikonvulsan lain dengan protein plasma.

Kombinasi dengan obat psikotropika lainnya.

Interaksi dengan zat yang tidak menginduksi atau menghambat enzim hati (seperti aripiprazole, olanzapine, dan bupropion dengan lithium).

Dalam pengobatan gangguan bipolar, kombinasi lamotrigin dengan aripiprazole mengakibatkan penurunan nilai puncak dan AUC (sekitar 10%) dari lamotrigin. Namun, efek tersebut diperkirakan tidak akan memberikan efek klinis yang signifikan.

Penggunaan bersamaan dengan olanzapine menurunkan kadar puncak dan AUC lamotrigin masing-masing sebesar 20% dan 24% (nilai rata-rata). Efek sebesar itu sangat jarang terjadi dalam praktik klinis. Lamotrigin tidak memengaruhi sifat farmakokinetik olanzapine.

Dengan pemberian bupropion oral berulang, tidak ada efek obat yang nyata pada sifat lamotrigin yang diamati, hanya sedikit peningkatan kadar glukuronida lamotrigin yang mungkin terjadi.

Dalam kasus kombinasi zat aktif dengan litium glukonat, sifat-sifat litium tetap tidak berubah.

Dosis oral lamotrigin yang berulang tidak memiliki efek klinis yang signifikan terhadap kinerja risperidone. Penggunaan obat ini secara bersamaan dapat menyebabkan kantuk.

Pengujian in vitro telah menunjukkan bahwa pembentukan produk pemecahan utama komponen aktif obat – N-glukuronida – hanya sedikit dipengaruhi oleh zat-zat seperti bupropion, fluoxetine, amitriptyline, serta haloperidol dengan lorazepam.

Sebuah studi tentang proses metabolisme bufuralol dalam mikrosom hati mengungkapkan bahwa lamotrigin tidak mengurangi laju klirens obat yang terutama dimetabolisme dengan partisipasi elemen CYP 2D6. Uji in vitro menunjukkan bahwa zat-zat seperti fenelzin, trazodon, serta sertralin dengan risperidon dan klozapin tidak memengaruhi laju klirens lamotrigin.

Kombinasi dengan kontrasepsi hormonal.

Ada informasi bahwa etinil estradiol (dosis 30 mcg) dan levonorgestrel (dosis 150 mcg) yang digunakan dalam kombinasi, yang menyebabkan induksi enzim hati yang nyata, mampu menggandakan ekskresi lamotrigin. Karena itu, indikator lamotrigin menurun, dan dengan interval mingguan dalam penggunaan kontrasepsi, indikator tersebut mulai meningkat lagi (sementara dan bertahap).

Bila dikombinasikan dengan kontrasepsi oral, lamotrigin tidak memengaruhi kadar etinil estradiol dan sedikit mengurangi kadar levonorgestrel plasma. Tidak ada informasi tentang bagaimana perubahan ini memengaruhi proses ovulasi.

Kombinasi dengan obat lain.

Obat-obatan yang secara signifikan menginduksi enzim hati (seperti rifampisin dan juga lopinavir dengan ritonavir, serta atazanavir dengan ritonavir).

Dalam kombinasi dengan rifampisin, laju ekskresi meningkat dan waktu paruh lamotrigin berkurang, karena ada induksi enzim hati yang bertanggung jawab untuk proses glukuronidasi.

Lopinavir dengan ritonavir kira-kira mengurangi separuh kadar plasma lamotrigin karena induksi glukuronidasi.

Orang yang mengonsumsi lopinavir dengan ritonavir dan rifampin harus menggunakan rejimen yang sesuai untuk pemberian lamotrigin secara bersamaan dengan obat pemicu glukuronidasi yang tepat.

Kombinasi dengan atazanavir dan ritonavir (pada dosis 300 dan 100 mg) mengurangi kadar puncak dan AUC lamotrigin dalam plasma (dosis 100 mg) masing-masing sebesar 6% dan 32% (rata-rata).

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Kondisi penyimpanan

Obat disimpan dalam kondisi standar untuk obat-obatan, tidak dapat dijangkau oleh anak-anak. Nilai suhu tidak lebih dari 25°C.

[ 24 ]

Kehidupan rak

Lamotrin diizinkan untuk digunakan selama 3 tahun sejak tanggal peluncuran obat.

[ 25 ]