Pengobatan osteoartritis: Obat antiinflamasi nonsteroid (OAINS)

NSAID pertama yang dikenal luas adalah asam salisilat, yang pertama kali disintesis pada tahun 1874; efektivitasnya dalam mengobati demam rematik segera ditemukan. Pada tahun 1875, natrium salisilat pertama kali digunakan untuk mengobati demam rematik. Pada pertengahan tahun 1880-an, natrium salisilat banyak digunakan sebagai obat untuk mengobati demam dari berbagai sumber (malaria, tifus), demam rematik, artritis reumatoid, dan asam urat. Seorang ahli kimia muda, Felix Hoffman, yang bekerja di laboratorium Perusahaan Bayer di Jerman, menambahkan gugus asetil ke asam salisilat untuk meningkatkan sifat organoleptiknya. Dengan demikian, lebih dari 100 tahun yang lalu, Bayer pertama kali meluncurkan Aspirin di pasar farmasi, dan hingga hari ini, asam asetilsalisilat tetap menjadi salah satu obat terlaris di dunia (lebih dari 45 ribu ton per tahun).

Indometasin, yang muncul di pasaran farmasi pada tahun 1963, merupakan hasil pencarian jangka panjang untuk zat antiinflamasi baru. Segera setelah indometasin, obat-obatan seperti ibuprofen, naproxen, dll. diciptakan.

Lebih dari satu abad setelah sintesis asam asetilsalisilat dan 40 tahun sejak diperkenalkannya indometasin ke pasar farmasi, kelompok NSAID tetap menjadi subjek yang menarik dan banyak kontroversi, terutama mengenai mekanisme kerja dan efek samping.

Publikasi pertama yang mencatat efek negatif asam asetilsalisilat pada selaput lendir saluran pencernaan muncul pada tahun 1938. Gastroskopi pasien yang mengonsumsi asam asetilsalisilat menunjukkan erosi dan tukak lambung kronis. Efek samping lain dari obat ini dijelaskan agak kemudian. Keberhasilan penggunaan asam asetilsalisilat pada pasien dengan artritis berkontribusi pada pencarian obat yang tidak kalah efektifnya, tetapi lebih aman, terutama berkenaan dengan saluran pencernaan. Obat-obatan seperti fenilbutazon, indometasin, dan fenamat dikembangkan. Namun, semuanya, yang memiliki efek antipiretik, analgesik, dan antiinflamasi yang mirip dengan asam asetilsalisilat, menyebabkan efek samping yang menjadi ciri khasnya. Ketika kelompok obat kimia yang berbeda memiliki sifat terapeutik yang sama dan dicirikan oleh spektrum efek samping yang sama, menjadi jelas bahwa aktivitasnya dikaitkan dengan proses biokimia yang sama.

Selama beberapa dekade, para ahli farmakologi dan biokimia mencari mekanisme kerja NSAID. Solusi untuk masalah ini muncul selama penelitian prostaglandin, sekelompok zat aktif biologis yang dilepaskan dari semua jaringan kecuali eritrosit dan terbentuk di bawah aksi enzim siklooksigenase (COX) pada asam arakidonat yang dimobilisasi dari membran sel. JR Vane dan rekan penulis dari The Royal College of Surgeons mencatat bahwa pelepasan prostaglandin dari sel paru-paru marmut yang tersensitisasi dicegah oleh asam asetilsalisilat. Dengan menggunakan supernatan homogenat sel paru-paru marmut yang rusak sebagai sumber COX, JR Vane dan rekan penulis (1971) menemukan penghambatan pembentukan prostaglandin yang bergantung pada dosis di bawah aksi asam salisilat dan asetilsalisilat serta indometasin.

Penelitian lebih lanjut menggunakan berbagai NSAID menemukan bahwa NSAID tidak hanya menghambat COX, tetapi aktivitasnya terhadap COX berkorelasi dengan aktivitas anti-inflamasi. Penghambatan COX, dan dengan demikian penghambatan pembentukan prostaglandin, dianggap sebagai mekanisme aksi terpadu untuk NSAID.

Dengan demikian, aksi analgesik dan antiinflamasi dari NSAID disebabkan oleh penghambatan aktivitas COX, enzim kunci dalam metabolisme asam arakidonat. Tahap pertama dari kaskade inflamasi adalah pelepasan asam lemak tak jenuh ganda (termasuk asam arakidonat) yang dihubungkan oleh ikatan ester ke gliserol fosfolipid membran sel di bawah aksi fosfolipase A ₂ atau C. Asam arakidonat bebas adalah substrat untuk kompleks PGN sintetase, yang mencakup pusat aktif COX dan peroksidase. COX mengubah asam arakidonat menjadi nrG ₂, yang pada gilirannya diubah menjadi PGN ₂ di bawah aksi peroksidase. Dengan demikian, NSAID menghambat konversi asam arakidonat menjadi PGS ₂. Selain itu, asam arakidonat adalah substrat untuk 5- dan 12-lipoksigenase, mengkatalisis konversinya menjadi leukotrien yang aktif secara biologis dan asam hidroksi-ikosatetraenoat. PG memiliki sifat pro-inflamasi, mereka meningkatkan permeabilitas dinding pembuluh darah dan pelepasan bradikinin.

Akumulasi PG berkorelasi dengan intensitas peradangan dan hiperalgesia. Diketahui bahwa nyeri perifer apa pun dikaitkan dengan peningkatan sensitivitas neuron khusus - nociceptor, yang menciptakan sinyal yang dikenali sebagai nyeri. PG merupakan pemicu kuat sensitivitas nyeri. Mereka sendiri bukanlah moderator nyeri, mereka hanya mampu meningkatkan sensitivitas nociceptor terhadap berbagai rangsangan. PG mengubah nociceptor normal ("diam") ke dalam keadaan di mana mereka mudah tereksitasi di bawah pengaruh faktor apa pun.

Yang menarik adalah penemuan dua isoform COX, COX-1 dan COX-2, yang memainkan peran berbeda dalam regulasi sintesis PG. Kemungkinan keberadaan dua bentuk COX pertama kali dibahas setelah JL Masferrer et al. (1990) menerbitkan hasil studi tentang efek polisakarida bakteri pada sintesis PG oleh monosit manusia secara in vitro. Para penulis menunjukkan bahwa deksametason memblokir peningkatan sintesis PG di bawah aksi polisakarida, tetapi tidak mempengaruhi tingkat basalnya. Selain itu, penghambatan produksi PG oleh deksametason disertai dengan sintesis COX baru. Dua isoform COX ditemukan oleh ahli biologi molekuler yang mempelajari transformasi neoplastik sel embrio ayam. Mereka menemukan bahwa struktur bentuk COX yang dapat diinduksi berbeda dari bentuk konstitutif dan dikodekan oleh gen lain.

Aktivitas fungsional COX-1 dan COX-2

Fungsi	COX-1	COX-2
Homeostatis/Fisiologis	Perlindungan Sito Aktivasi trombosit Fungsi ginjal Diferensiasi makrofag	Reproduksi Fungsi ginjal Remodelasi jaringan tulang Fungsi pankreas Tonus pembuluh darah Perbaikan jaringan
Patologi	Peradangan	Peradangan Nyeri Demam Gangguan proliferatif

COX-1 merupakan enzim konstitutif yang selalu hadir dalam sel-sel berbagai organ dan mengatur sintesis PG yang memastikan aktivitas fungsional sel yang normal. Tingkat aktivitas COX-1 tetap relatif konstan, sedangkan ekspresi COX-2 meningkat hingga 80 kali lipat selama peradangan. Akan tetapi, ada bukti bahwa COX-1 juga dapat berperan dalam peradangan, dan COX-2 memainkan peran yang lebih kompleks dalam pengaturan proses fisiologis dan patologis dalam tubuh manusia. Dalam beberapa tahun terakhir, peran COX-2 dalam perkembangan tidak hanya peradangan, tetapi juga proses patofisiologis lainnya, terutama transformasi sel menjadi ganas, telah dipelajari.

Meskipun kedua isoform COX memiliki berat molekul yang sama (71 kDa), hanya 60% asam amino mereka yang homolog. Mereka juga memiliki lokasi seluler yang berbeda: COX-1 ditemukan terutama di sitoplasma atau retikulum endoplasma, sedangkan COX-2 terletak di perinukleus dan di retikulum endoplasma.

COX-2 menyebabkan sintesis PG, yang menyebabkan peradangan, mitogenesis, proliferasi sel dan penghancuran. Penginduksi kuat aktivitas COX-2 adalah IL-1, TNF, faktor pertumbuhan epidermal dan trombosit dan lainnya, yaitu, tepatnya faktor-faktor aktif biologis yang berpartisipasi dalam perkembangan peradangan.

Baru-baru ini, muncul data tentang peran penting COX-2 dalam perkembangan hiperalgesia. Menurut data umum, mRNA COX-2 dapat diinduksi di sumsum tulang belakang setelah perkembangan peradangan perifer. Menurut Institut Rematologi Akademi Ilmu Kedokteran Rusia, dengan peradangan perifer, kadar PG dalam cairan serebrospinal meningkat, yang sangat sensitif terhadap penghambatan COX-2. Studi dalam beberapa tahun terakhir telah menunjukkan bahwa COX-2 adalah enzim alami (konstitutif) yang diekspresikan dalam sumsum tulang belakang. Dengan demikian, COX-2 menginduksi semua area transmisi impuls nyeri - lokal, tulang belakang, dan sentral.

Dengan demikian, hasil penelitian terkini "menghapus" perbedaan yang jelas antara COX-1 dan COX-2 sebagai enzim konstitutif dan induksibel, serta enzim fisiologis dan patologis. Jelas bahwa kedua isoform dapat memicu peradangan pada beberapa jaringan, dan mendukung fungsi sel normal pada jaringan lain.

Menurut data terakhir, keberadaan satu isoform lagi, COX-3, adalah mungkin. Mempelajari efek inhibitor COX pada tikus laboratorium dengan pleuritis eksperimental selama 48 jam setelah injeksi iritan, penulis menemukan bahwa inhibitor COX-2 selektif, serta inhibitor COX non-selektif (misalnya, indometasin), menunjukkan aktivitas anti-inflamasi pada awal respons inflamasi, yang bertepatan dengan ekspresi protein COX-2. Namun, setelah 6 jam, inhibitor COX-2 selektif berhenti bekerja, sementara yang non-selektif terus memberikan efek. Pada saat ini, ekspresi protein COX-2 tidak diamati. Fakta yang paling mengejutkan adalah bahwa setelah 48 jam, ketika proses inflamasi hampir sepenuhnya teratasi, ekspresi COX-2 muncul kembali. Protein COX-2 ini tidak menyebabkan sintesis PGE ₂ proinflamasi baik dalam percobaan ex vivo dengan asam arakidonat eksogen maupun in vivo. Sebaliknya, pada saat ini, produksi PG anti-inflamasi in vivo (PGO ₂ dan PGR ₂ ), serta perwakilan dari keluarga siklopentenon (ShsohyD ¹²¹⁴ PP ₂ ) diamati.

Penghambatan isoform COX baru oleh inhibitor COX-2 selektif dan non-selektif antara 24 dan 48 jam setelah stimulus diberikan mengakibatkan peradangan tidak hilang (seperti pada hewan yang tidak diobati) tetapi terus berlanjut. Menurut DA Willoughby dkk. (2000), fenomena yang dijelaskan menggambarkan isoform COX ketiga, COX-3, yang, tidak seperti dua yang pertama, menyebabkan pembentukan prostanoid anti-inflamasi.

NSAID telah terbukti menghambat aktivitas kedua isoform COX, tetapi aktivitas antiinflamasinya dikaitkan dengan penghambatan COX-2.

Setelah mempelajari struktur tiga dimensi COX-1 dan COX-2, ternyata isoform tersebut berbeda satu sama lain terutama dalam struktur zona pengikatan dengan substrat - asam arakidonat. Zona aktif COX-2 lebih besar daripada COX-1 dan memiliki kantong internal sekunder, yang memainkan peran penting, karena dengan menyediakan agen farmakologis dengan "ekor" yang melengkapi kantong ini, dimungkinkan untuk memperoleh obat yang dimensinya terlalu besar untuk zona aktif COX-1, tetapi bentuknya sesuai dengan zona aktif COX-2.

Sebagian besar NSAID yang diketahui terutama menekan aktivitas COX-1, yang menjelaskan terjadinya komplikasi seperti gastropati, disfungsi ginjal, agregasi trombosit, ensefalopati, hepatotoksisitas, dll.

Efek samping yang disebabkan NSAID dapat terjadi di mana pun PG diproduksi, paling sering di sistem pencernaan, ginjal, hati, dan sistem darah. Pada orang lanjut usia, beberapa perubahan (penurunan produksi asam klorida di lambung, mobilitas dinding lambung dan usus serta aliran darah di dalamnya, massa sel mukosa, penurunan aliran plasma ginjal, filtrasi glomerulus, fungsi tubulus; penurunan volume air tubuh total, penurunan kadar albumin dalam plasma darah; penurunan curah jantung) berkontribusi terhadap peningkatan risiko timbulnya efek samping NSAID. Pemberian obat secara bersamaan dari beberapa kelompok (terutama glukokortikoid), adanya patologi bersamaan ( penyakit sistem kardiovaskular, ginjal, hati, asma bronkial) juga meningkatkan risiko timbulnya toksisitas NSAID.

Penelitian telah menunjukkan bahwa gejala gastrointestinal terjadi hingga 30% dari pengguna NSAID. Di antara pasien lanjut usia yang mengonsumsi NSAID, tingkat rawat inap untuk tukak lambung empat kali lebih tinggi daripada pada kelompok usia yang sama dari pasien yang tidak mengonsumsi NSAID. Menurut Sistem Informasi Medis Arthritis, Rheumatism, and Aging (ARAMIS), komplikasi gastrointestinal serius diamati pada 733 dari 1.000 pasien dengan osteoartritis yang mengonsumsi NSAID selama 1 tahun. Di Amerika Serikat, 16.500 kematian akibat NSAID tercatat di antara pasien dengan rheumatoid arthritis dan osteoartritis, yang sebanding dengan tingkat kematian akibat AIDS dan secara signifikan melebihi tingkat kematian akibat limfoma Hodgkin, kanker serviks, multiple myeloma, atau asma. Sebuah meta-analisis dari 16 studi terkontrol menemukan bahwa risiko relatif dari efek samping gastrointestinal yang parah (yang menyebabkan rawat inap atau kematian) adalah 3 kali lebih tinggi pada orang yang mengonsumsi NSAID daripada pada orang yang tidak mengonsumsi NSAID. Berdasarkan hasil meta-analisis tersebut, faktor risiko terjadinya efek samping berat adalah usia di atas 60 tahun, riwayat penyakit saluran cerna (gastritis, tukak lambung), penggunaan GCS secara bersamaan; risiko tertinggi timbulnya reaksi buruk saluran cerna terdapat pada tiga bulan pertama pengobatan.

Efek samping NSAID

Efek samping dari saluran pencernaan meliputi gangguan fungsional, esofagitis, penyempitan esofagus, gastritis, erosi mukosa, tukak, perforasi, perdarahan gastrointestinal, dan kematian. Selain efek NSAID yang sudah diketahui pada mukosa lambung dan duodenum, ada bukti yang semakin kuat mengenai efek samping pada mukosa usus halus dan usus besar. Enteropati yang disebabkan oleh NSAID telah dijelaskan, yang disertai dengan pembentukan penyempitan usus halus dan usus besar, tukak, perforasi, dan atrofi vili mukosa. SE Gabriel dkk. (1991) menjelaskan gangguan permeabilitas dinding usus pada pasien yang mengonsumsi NSAID.

Menurut penelitian endoskopi, NSAID dapat menyebabkan erosi dan pendarahan pada lapisan submukosa di bagian mana pun dari saluran pencernaan, tetapi paling sering terjadi di lambung di bagian prepilorus dan antrum. Dalam kebanyakan kasus, komplikasi erosif dan ulseratif dari terapi NSAID tidak bergejala.

Baru-baru ini, sejumlah penelitian telah menetapkan bahwa mekanisme pembentukan tukak akibat NSAID tidak dapat dijelaskan hanya dengan penghambatan COX-1. Yang sangat penting adalah efek kerusakan langsung NSAID pada sel-sel mukosa lambung dengan kerusakan mitokondria dan gangguan fosforilasi oksidatif, yang pada gilirannya mengganggu proses energi dalam sel. Ada kemungkinan bahwa pembentukan tukak memerlukan adanya dua faktor - penghambatan COX-1 dan gangguan fosforilasi oksidatif. Oleh karena itu, flurbiprofen dan nabumeton - obat yang tidak mengganggu fosforilasi oksidatif - mungkin lebih ditoleransi oleh pasien dibandingkan dengan NSAID non-selektif lainnya.

Dengan penggunaan NSAID secara terus-menerus, perkembangan efek samping bergantung pada dosis dan durasi terapi. Mengonsumsi NSAID selama 3 bulan menyebabkan efek samping dari saluran pencernaan pada 1-2% pasien, selama setahun - pada 2-5%.

Saat ini, kemungkinan peran Helicobacter pylori dalam pengembangan efek samping yang diinduksi NSAID dari sistem pencernaan sedang dibahas. Diketahui bahwa 95% pasien dengan tukak lambung duodenum terinfeksi Helicobacter pylori, sementara dalam kebanyakan kasus efek samping yang diinduksi NSAID berkembang di mukosa lambung, di mana tingkat infeksi adalah 60-80%. Selain itu, mekanisme kerusakan selaput lendir saluran pencernaan oleh Helicobacter pylori tidak terkait dengan sintesis PG. Meskipun demikian, ada bukti bahwa NSAID berperan dalam kekambuhan tukak, sehingga pasien dengan riwayat tukak lambung berisiko mengalami efek samping selama terapi NSAID. Saat ini, tidak diketahui apakah pemberantasan Helicobacter/ry/ori mengurangi risiko timbulnya efek samping dari sistem pencernaan pada pasien yang menerima NSAID.

NSAID dapat menyebabkan efek samping pada ginjal termasuk gagal ginjal akut/azotemia prerenal, vasokonstriksi ginjal, nefritis interstisial alergi, sindrom nefrotik, hipoaldosteronisme hiperkalemia/hiporeninemia, retensi natrium dan air, resistensi diuretik, dan hiponatremia. Namun, data epidemiologi menunjukkan risiko rendah disfungsi ginjal dengan NSAID.

Faktor risiko untuk berkembangnya efek ginjal yang merugikan pada pasien yang mengonsumsi NSAID.

• Adanya patologi ginjal
• Penyakit diabetes melitus
• Hipertensi arteri
• Gagal jantung kongestif
• Sirosis
• Penurunan volume darah yang beredar (mengonsumsi diuretik, berkeringat)

Nefrotoksisitas NSAID diwujudkan melalui dua mekanisme - penghambatan sintesis PG dan keistimewaan terhadap NSAID. Dalam kondisi perfusi normal, ginjal tidak memproduksi PG, jadi tidak ada efek samping saat menggunakan NSAID. Penurunan perfusi ginjal (pada gagal ginjal kronis dan CHF, dehidrasi, penyakit hati, pada usia tua) disertai dengan produksi PGE ₂ dan PP ₂. PG ini menginduksi vasodilatasi lokal untuk mempertahankan aliran darah glomerulus normal, dan juga merangsang diuresis, natriuresis, dan pelepasan renin. Jika pasien tersebut mengonsumsi NSAID, aliran darah ginjal dan filtrasi glomerulusnya menurun, sekresi hormon antidiuretik meningkat, natrium klorida dan air tertahan, dan pelepasan renin ditekan. Keadaan hipoaldosteronisme hiporeninemik terjadi, dan gagal ginjal akut dapat berkembang. Penghambatan NSAID pada COX juga dapat mengakibatkan hiperkalemia, khususnya pada pasien dengan penyakit penyerta, terutama diabetes melitus, dan pada pemerataan efek terapi diuretik dan antihipertensi.

Nefritis interstisial alergi merupakan manifestasi dari keistimewaan terhadap NSAID, disertai demam, ruam kulit, dan eosinofilia, terjadi 1-2 minggu setelah dimulainya terapi NSAID dan mengalami regresi setelah penghentiannya. Manifestasi lain dari keistimewaan terhadap NSAID meliputi nefrosis lipoid dan nekrosis papiler.

Meskipun hepatotoksisitas merupakan manifestasi langka dari intoleransi NSAID, frekuensi efek samping ini bervariasi saat menggunakan obat yang berbeda dalam kelompok ini. Dengan demikian, kerusakan hati saat mengonsumsi asam asetilsalisilat bergantung pada dosis obat dan penyakitnya - pada lupus eritematosus sistemik dan artritis reumatoid juvenil, hepatotoksisitas berkembang lebih sering daripada pada penyakit lain. Hepatopati yang disebabkan oleh penggunaan asam asetilsalisilat sering kali tidak bergejala, jarang menyebabkan perkembangan gagal hati kronis dan sangat jarang - hingga kematian.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Jenis-jenis cedera hati yang disebabkan oleh NSAID

Hepatoseluler	Kolestatik	Campur aduk
Asam asetilsalisilat Diklofenak Ibuprofen	Benoksaprofen Nabumeton	Sulindak Piroksikam Naproksen

Selain itu, ada data tentang kerusakan hati yang disebabkan oleh nimesulide.

Sebagian besar pasien yang mengonsumsi obat golongan ini termasuk dalam kelompok lansia yang memerlukan pencegahan terus-menerus terhadap kejadian kardiovaskular akut. Berdasarkan analisis terhadap 181.441 riwayat kasus, WA Ray et al. (2002) menyimpulkan bahwa meskipun terdapat blokade gabungan COX-1 dan COX-2, NSAID non-selektif tidak memiliki efek kardioprotektif (berbeda dengan asam asetilsalisilat dosis rendah), sehingga jika perlu, dapat diresepkan bersama dengan asam asetilsalisilat. Dengan demikian, ibuprofen memblokir efek penghambatan asam asetilsalisilat dosis rendah pada pelepasan tromboksan dan agregasi trombosit, dan diklofenak yang bekerja lebih lambat memiliki efek yang sama dan karenanya lebih baik dikombinasikan dengan asam asetilsalisilat. Pada saat yang sama, ditemukan bahwa coxib dan parasetamol tidak bersaing dengan asam asetilsalisilat dosis rendah dalam hal fungsi disagregasi. Akan tetapi, asam asetilsalisilat dapat memperburuk tolerabilitas NSAID, seperti yang ditunjukkan dalam studi CLASS. Jadi, ketika memilih NSAID untuk pasien yang menerima asam asetilsalisilat dosis rendah, perlu mempertimbangkan sifat interaksinya.

NSAID yang menyebabkan efek samping pada hati

Sangat jarang	Ibuprofen
	Indometasin
	Naproksen
	Obat Oxaprozin
	Piroksikam
Jarang	Diklofenak
	Fenilbutazon
	Sulindak

Dalam beberapa tahun terakhir, masalah interaksi antara NSAID dan obat antihipertensi, serta penggunaan NSAID pada hipertensi arteri, telah menjadi relevan. Diketahui bahwa karena penekanan COX-1, yang diperlukan untuk mempertahankan banyak fungsi fisiologis, termasuk sirkulasi ginjal, NSAID dapat menetralkan efek dari banyak agen antihipertensi, terutama inhibitor ACE dan penghambat reseptor beta-adrenergik. Selain itu, efek inhibitor COX-2 spesifik pada sistem kardiovaskular belum cukup dipelajari. Dalam studi perbandingan acak celecoxib (200 mg/hari) dan rofecoxib (25 mg/hari) pada lebih dari 800 pasien dengan osteoartritis yang menerima terapi antihipertensi untuk hipertensi arteri esensial, Welton et al. (2001) menemukan bahwa tekanan darah sistolik meningkat pada 17% pasien yang mengonsumsi rofecoxib dan 11% pasien yang mengonsumsi celecoxib, dan tekanan darah diastolik meningkat masing-masing pada 2,3 dan 1,5%. Setelah 6 minggu pengobatan, tekanan darah sistolik meningkat rata-rata 2,5 mmHg pada pasien yang menerima rofecoxib dibandingkan dengan kondisi awal, dan bahkan menurun hingga 0,5 mmHg pada kelompok celecoxib. Penulis menyimpulkan bahwa coxib dan obat antihipertensi cocok, tetapi celecoxib lebih dapat ditoleransi - sindrom edema dan destabilisasi tekanan darah lebih jarang terjadi. Hampir setengah dari pasien di kedua kelompok menerima diuretik, ACE inhibitor, antagonis kalsium, beta-adrenergik receptor blocker sebagai monoterapi dari obat antihipertensi, pasien yang tersisa di setiap kelompok (masing-masing 48,5 dan 44,9% - celecoxib dan rofecoxib) menerima terapi kombinasi dan lebih dari sepertiga (37,9 dan 37,1%) di setiap kelompok - asam asetilsalisilat dosis rendah. Dengan demikian, hasil penelitian ini menunjukkan kompatibilitas inhibitor COX-2 spesifik celecoxib dan rofecoxib dengan berbagai obat antihipertensi atau kombinasinya, serta kombinasi dengan asam asetilsalisilat jika ada risiko trombosis.

Selain aksi yang dimediasi oleh PG, NSAID memiliki efek lain yang tidak terkait dengan PG dan COX. Di antaranya adalah efek langsung pada berbagai proses dalam sel dan membran sel. Dengan demikian, NSAID menghambat aktivasi dan kemotaksis granulosit neutrofilik, mengurangi produksi radikal oksigen bebas di dalamnya. Sebagai zat lipofilik, NSAID tertanam dalam lapisan lipid membran sel dan, dengan demikian mencegah interaksi antara protein, menghambat transmisi sinyal. Beberapa NSAID secara in vitro menghambat masuknya fagosit ke zona peradangan.

Bersamaan dengan penghambatan sintesis PG, terdapat data mengenai mekanisme lain dari aktivitas analgesik NSAID. Mekanisme ini meliputi: aksi antinosiseptif mirip opioid sentral: blokade reseptor NMDA (peningkatan sintesis asam kynurenic), perubahan konformasi subunit alfa protein G, penekanan sinyal nyeri aferen (neurokinin, asam glutamat), peningkatan kandungan 5-hidroksitriptamin. Keberadaan mekanisme yang tidak bergantung pada PG secara tidak langsung dibuktikan oleh data mengenai disosiasi antara efek antiinflamasi (tergantung COX) dan analgesik (antinosiceptif) NSAID.

Klasifikasi NSAID

Sejumlah NSAID memengaruhi sintesis proteoglikan oleh kondrosit secara in vitro. JT Dinger dan M. Parker (1997) mengusulkan klasifikasi NSAID berdasarkan tindakan in vitro mereka pada sintesis komponen matriks tulang rawan pada osteoartritis:

Penghambatan:

• indometasin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulida,

Netral:

• piroksikam,
• nabumeton,

Stimulan:

• tenidap,
• asetol.

Akan tetapi, ekstrapolasi hasil penelitian tersebut ke tubuh manusia masih dipertanyakan. GJ Carrol dkk. (1992) melakukan aspirasi cairan sendi dari sendi lutut setiap bulan pada 20 pasien osteoartrosis yang mengonsumsi piroksikam dan menemukan sedikit penurunan konsentrasi keratan sulfat. Meskipun hasil yang diperoleh dapat mengindikasikan penurunan katabolisme proteoglikan, seperti yang ditekankan oleh penulis, interpretasi lain mungkin saja terjadi.

Salisilat menghambat aktivitas fosfolipase C pada makrofag. Beberapa NSAID secara in vitro menghambat produksi faktor reumatoid, mencegah adhesi granulosit neutrofil ke sel endotel, dan mengurangi ekspresi L-selectin, sehingga menghambat migrasi granulosit ke zona peradangan.

Efek biologis penting lain dari NSAID, yang tidak terkait dengan PG, adalah pengaruhnya terhadap metabolisme oksida nitrat. Dengan demikian, NSAID menghambat transkripsi yang bergantung pada NF-kB, yang menyebabkan pemblokiran sintase NO yang dapat diinduksi. Yang terakhir, yang diinduksi oleh sitokin proinflamasi, menghasilkan sejumlah besar NO, yang menyebabkan peningkatan tanda-tanda peradangan - hiperemia, peningkatan permeabilitas vaskular, dll. Asam asetilsalisilat dalam dosis terapeutik menghambat ekspresi sintase NO yang dapat diinduksi dan produksi NO berikutnya.

Dengan demikian, tergantung pada sifat penghambatan COX, NSAID dibagi menjadi penghambat COX selektif dan non-selektif. Penghambat COX-2 selektif memiliki spektrum efek samping yang lebih kecil dan lebih dapat ditoleransi. Selektivitas relatif NSAID untuk setiap isomer didefinisikan sebagai rasio COX-2/COX-1 dan dihitung dari indeks _1C50 obat untuk kedua isoform, yang menyatakan konsentrasi obat yang menghambat sintesis PG sebesar 50%. Koefisien selektivitas di bawah 1 menunjukkan selektivitas relatif terhadap COX-2, sedangkan koefisien di atas 1 menunjukkan selektivitas relatif terhadap COX-1.

Klasifikasi NSAID berdasarkan kemampuannya untuk secara selektif memblokir aktivitas COX-1 atau COX-2

Inhibitor COX-1 selektif	Inhibitor COX-1 dan COX-2	Inhibitor COX-2 selektif	Inhibitor COX-2 yang sangat selektif
Asam asetilsalisilat dalam dosis rendah	Sebagian besar NSAID	Meloksikam Nabumeton Etodolak Nimesulida	Selekoksib Rofekoksib Flosulid

Berbagai model eksperimental digunakan untuk menentukan selektivitas COX dari NSAID. Perlu dicatat bahwa perbandingan langsung dari hasil studi selektivitas NSAID yang diperoleh di laboratorium yang berbeda tidak mungkin dilakukan, karena nilai IC50 _dan rasio COX-2/COX-1 sangat bervariasi bahkan ketika menggunakan teknik yang sama. Variabilitas tersebut dapat bergantung pada jenis sel yang digunakan sebagai model, jenis persiapan enzim, waktu inkubasi dengan NSAID, metode induksi COX-2, kandungan protein dalam media nutrisi, dll. Misalnya, nabumeton menunjukkan sifat selektif COX-2 dalam model yang menggunakan enzim tikus dalam membran mikrosomal, tetapi selektivitas COX-2-nya tidak cukup untuk menunjukkannya dalam model enzim manusia dalam membran seluler atau mikrosomal atau dalam sel darah manusia secara eks vivo (Patrignani P. et al., 1994).

Dengan demikian, untuk menilai selektivitas NSAID secara lebih akurat, hasilnya perlu dikonfirmasi dalam beberapa model. Studi yang menggunakan sel darah manusia terbukti paling indikatif. Meskipun nilai absolutnya dapat bervariasi, urutan rasio COX-2/COX-1 umumnya sama ketika senyawa diuji dengan beberapa metode.

Inhibitor COX non-selektif tidak kehilangan relevansinya karena aktivitas anti-inflamasinya yang tinggi dan efek analgesik yang nyata, tetapi penggunaannya dikaitkan dengan kemungkinan lebih tinggi timbulnya efek samping.

Ada beberapa lusin NSAID yang serupa dalam sifat kimia dan farmakologis serta mekanisme aksi.

Hingga saat ini, belum ada bukti yang jelas tentang keunggulan satu NSAID dibandingkan NSAID lain dalam hal efektivitas. Bahkan jika sebuah studi multisenter mengungkap keunggulan obat dalam kelompok ini, hal ini sering kali tidak dikonfirmasi dalam praktik klinis rutin. Namun, adalah mungkin untuk mengevaluasi dan membandingkan tolerabilitas NSAID. Keamanan adalah fitur utama yang membedakan obat-obatan dalam kelompok ini.

Studi multisenter The LINK Study menunjukkan bahwa dengan penggunaan indometasin jangka panjang, kehilangan tulang rawan artikular meningkat 2 kali lipat dibandingkan dengan plasebo. Hepatotoksisitas lebih sering diamati dengan diklofenak. Meningitis aseptik adalah reaksi merugikan yang jarang tetapi parah terhadap ibuprofen dan sulindak. Sistitis adalah komplikasi yang diamati selama pengobatan dengan asam tiaprofenat; alveolitis dapat diinduksi oleh naproxen, indometasin menyebabkan kantuk. Perubahan dalam jumlah darah, serta berbagai ruam kulit, kadang-kadang dapat terjadi dengan penggunaan semua NSAID. Menurut N. Bateman (1994), di antara NSAID non-selektif, ibuprofen dan diklofenak adalah yang paling aman, dan piroksikam dan azapropazon adalah yang paling beracun. Namun, D. Henry et al. (1996) menetapkan bahwa tolerabilitas ibuprofen dalam dosis tinggi tidak berbeda dari naproxen dan indometasin. Pada saat yang sama, efektivitas dan keamanan turunan asam propionat menjadi dasar pelepasan bentuk sediaan obat yang dijual bebas (ibuprofen, ketoprofen, dan naproxen), yang banyak digunakan untuk menghilangkan rasa sakit dari berbagai etiologi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Klasifikasi NSAID berdasarkan struktur kimia

I. Turunan Asam
Asam arilkarboksilat
A. Turunan asam salisilat (salisilat)	B. Turunan asam antranilat (fenamat)
Asam asetilsalisilat	Asam flufenamat
Diflunisal	Asam mefenamat
Trisalisilat	Asam meklofenamat
Benorilat	Asam niflumat
Natrium salisilat	Asam tolfenamat
Asam arilalkanoat
A. Turunan dari asam aril asetat	B. Turunan dari asam heteroaril asetat
Diklofenak	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepirac
Alklofenak	Kloperak
Fentiazak	Ketorolac
B. Turunan indole/asam indole asetat	G. Turunan asam arilropionat
Indometasin	Ibuprofen
Sulindak	Obat Flurbiprofen
Etodolak	Obat Ketoprofen
Asetaminofen	Naproksen
	Obat Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Asam tiaprofenat
	Obat ini termasuk golongan pirofen dan piriprofen. Obat ini termasuk golongan piriprofen,...
Asam enolat
A. Turunan pirazolon (pirazolidinedion)	B. Oksika
Fenilbutazon	Piroksikam
Oksifenbutazon	Sudoksikam
Azapropazon	Meloksikam
Obat	Obat
II. Turunan non asam
Fluorprokuazon	Prokvazon
Flumisol	Tiaramid
Tinoridin	Bufet Samak
Kolkisin	Epirizol
Nabumeton	Nimesulida
III. Obat kombinasi
Diklofenak + Misoprostol
Fenilbutazon + deksametason, dll.

Karena efek samping gastrointestinal serius yang disebabkan oleh NSAID bergantung pada dosis, NSAID nonselektif COX harus diresepkan kepada pasien dengan osteoartritis untuk meredakan nyeri dalam dosis rendah, yaitu dosis "analgesik", yang dapat ditingkatkan menjadi dosis "anti-inflamasi" jika dosis pertama tidak efektif. Untuk pasien yang berisiko, NSAID nonselektif COX, bahkan dalam dosis rendah, harus diresepkan dalam kombinasi dengan gastroprotektor.

Dalam uji klinis terkontrol plasebo MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcomes Safety Assessment) selama 6 bulan, penambahan analog PG sintetis misoprostol (800 mcg/hari) ke NSAID menghasilkan penurunan 40% dalam kejadian efek samping gastrointestinal yang serius dibandingkan dengan plasebo. Pada saat yang sama, meskipun jumlah pasien yang diperiksa besar (sekitar 9.000 ribu), pengurangan risiko efek samping dengan misoprostol hampir tidak mencapai signifikansi statistik (p=0,049). Selain itu, pemberian misoprostol dikaitkan dengan efek samping lain yang bergantung pada dosis, khususnya diare. Misoprostol dengan dosis 400 mcg/hari lebih ditoleransi daripada dengan dosis 800 mcg/hari, tetapi menurut data fibrogastroskopi, hal itu menyebabkan efek gastroprotektif yang lebih rendah.

Sebagai alternatif misoprostol, antagonis reseptor H2 ₍ misalnya, famotidin) atau penghambat pompa proton (misalnya, omeprazol) dapat digunakan. Kedua kelompok obat tersebut telah menunjukkan kemanjuran dalam pengobatan dan pencegahan tukak akibat NSAID dalam penelitian menggunakan fibrogastroskopi. Namun, pada dosis terapi biasa, antagonis H2 _kurang efektif dibandingkan misoprostol, sedangkan omeprazol tidak kalah efektifnya dalam pengobatan tukak akibat NSAID, lebih dapat ditoleransi, dan memiliki tingkat kekambuhan yang lebih rendah.

Meloxicam merupakan inhibitor COX-2 selektif. Keamanan meloxicam in vivo dan kemanjurannya pada pasien osteoartritis telah dilaporkan dalam berbagai publikasi.

Tujuan utama dari studi Penilaian Keamanan Studi Internasional Skala Besar MEloxicam (MELISSA) prospektif, tersamar ganda, dan multisenter adalah untuk mempelajari tolerabilitas meloxicam (obat Movalis, yang diproduksi oleh Boehringer Ingelheim, terdaftar dan digunakan di Ukraina) pada kelompok pasien yang besar dan relatif tidak acak dan untuk melengkapi data yang diperoleh dalam studi lain dalam kondisi yang lebih terbatas (Hawkey C. et al., 1998). Diklofenak, obat dengan tingkat toksisitas yang relatif rendah pada saluran pencernaan, dipilih sebagai obat pembanding. Berdasarkan hasil studi oleh M. Distel et al. (1996) dan J. Hosie et al. (1996), dosis meloxicam 7,5 mg/hari direkomendasikan untuk digunakan dalam jangka pendek selama eksaserbasi gejala osteoartritis. Penelitian ini melibatkan 10.051 pasien dengan osteoartritis, yang dibagi menjadi tiga kelompok tergantung pada pengobatan yang diterima (meloxicam - 7,5 mg / hari, bentuk sediaan diklofenak lepas-modifikasi - 100 mg / hari, atau plasebo selama 28 hari). Pada kelompok pasien yang menerima meloxicam, efek samping dari sistem pencernaan yang tercatat secara signifikan lebih sedikit daripada pada pasien yang diobati dengan diklofenak (Gbr. 99). Efek samping yang serius (efek ulserogenik, perforasi ulkus, perdarahan gastrointestinal) diamati pada 5 pasien dalam kelompok meloxicam dan pada 7 pasien dalam kelompok diklofenak (p> 0,05). Secara endoskopi, komplikasi ulkus ditemukan pada 4 pasien yang menerima diklofenak, sementara tidak ditemukan pada kelompok meloxicam. Pada kelompok meloxicam, total durasi rawat inap karena perkembangan efek samping adalah 5 hari, sedangkan pada kelompok diklofenak adalah 121 hari. Di antara mereka yang menolak pengobatan karena hal ini, 254 pasien (5,48%) mengonsumsi meloxicam dan 373 pasien (7,96%) mengonsumsi diklofenak (p<0,001). Efek samping dari saluran cerna menjadi alasan pasien menolak melanjutkan pengobatan pada 3,02% kasus pada kelompok meloxicam dan pada 6,14% kasus pada kelompok diklofenak (p<0,001). Namun, jumlah pasien yang menerima meloxicam secara signifikan lebih besar yang menolak pengobatan lebih lanjut karena efektivitasnya yang tidak memadai (80 dari 4635 pada kelompok meloxicam dan 49 dari 4688 pada kelompok diklofenak, p<0,01). Pada kelompok pasien yang mengonsumsi diklofenak, dinamika positif yang lebih jelas dalam skor nyeri VAS juga dicatat daripada pada kelompok meloxicam. Dengan demikian, hasil penelitian menunjukkan bahwa profil tolerabilitas meloxicam secara signifikan lebih baik dibandingkan dengan NSAID lain, termasuk diklofenak, yang mungkin disebabkan oleh selektivitas COX-2, serta alasan lain (misalnya, dosis).

Meta-analisis hasil 10 studi perbandingan acak tentang khasiat dan/atau tolerabilitas meloxicam pada dosis 7,5 mg/hari dan 15 mg/hari serta NSAID acuan (piroksikam - 20 mg/hari, diklofenak - 100 mg/hari, naproxen - 750 mg/hari) menunjukkan bahwa meloxicam menimbulkan efek samping yang jauh lebih sedikit dibandingkan dengan NSAID acuan (rasio relatif - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Secara khusus, pasien yang mengonsumsi meloxicam lebih kecil kemungkinannya mengalami efek ulserogenik, perforasi ulkus, dan pendarahan gastrointestinal (OR=0,52, 95% CI 0,28-0,96), mereka lebih kecil kemungkinannya menolak perawatan lebih lanjut karena timbulnya efek samping (OR=0,59, 95% CI 0,52-0,67), dan juga lebih kecil kemungkinannya mengeluh dispepsia (OR=0,73, 95% CI 0,64-0,84).

Nimesulide adalah NSAID yang secara kimia berbeda dari perwakilan lain dari kelas ini karena tidak adanya sifat asam. Nimesulide adalah perwakilan dari kelompok turunan sulfonanilide yang relatif baru (Bennett A., 1996). Yang menarik, nimesulide awalnya dicirikan sebagai penghambat COX yang lemah, yang ditemukan dalam berbagai penelitian in vitro. Diasumsikan bahwa mekanisme "non-prostaglandin" lebih penting untuk nimesulide. Menurut JR Vane dan RM Boning (1996), koefisien selektivitas nimesulide, yang ditentukan secara in vitro menggunakan sistem sel utuh, adalah 0,1.

Farmakokinetik obat ini tidak hanya dikaitkan dengan selektivitasnya terhadap COX-2, tetapi juga dengan kekhasan struktur kimianya (tidak seperti NSAID lainnya, nimesulide memiliki sifat asam lemah) dan waktu paruh (nimesulide - 1,5-5 jam, piroksikam - sekitar 2 hari).

Memblokir enzim fosfodiesterase IV juga menyebabkan efek positif lainnya dari nimesulide:

• penghambatan produksi radikal oksigen bebas,
• memblokir metalloprotease (stromelisin (proteoglikanase) dan kolagenase)
• efek antihistamin.

Hasil dari sejumlah penelitian menunjukkan efikasi dan keamanan nimesulide yang tinggi pada pasien osteoartrosis. Dalam sebuah penelitian double-blind yang dikontrol plasebo, P. Blardi dkk. (1991) mempelajari efikasi nimesulide pada 40 pasien dengan "osteoartrosis berbagai lokasi" dan menemukan keuntungan nimesulide dalam mengurangi keparahan nyeri sendi dan kekakuan di pagi hari. Dalam penelitian lain dengan desain yang serupa, RL Dreiser dkk. (1991) menemukan keuntungan signifikan nimesulide dibandingkan dengan plasebo dalam pengobatan 60 pasien dengan osteoartrosis sendi lutut selama 2 minggu menurut VAS pain dan AFI Leken, sementara kejadian efek samping pada kelompok pasien yang menerima obat tidak melebihi kelompok plasebo.

Tabel ini merangkum hasil studi terkontrol yang membandingkan efikasi dan keamanan nimesulide dengan NSAID referensi. Durasi pengobatan dalam studi ini berkisar antara 3 minggu hingga 6 bulan, nimesulide dan obat pembanding diresepkan dalam dosis terapeutik, kecuali studi yang dilakukan oleh V. Fossaluzza et al. (1989), di mana dosis harian naproxen (500 mg) jelas tidak mencukupi.

Celecoxib merupakan perwakilan pertama dari kelompok coxib - inhibitor COX-2 spesifik. Obat ini memenuhi semua kriteria NSAID spesifik COX-2 - obat ini menghambat COX-2 secara in vitro dan in vivo, menunjukkan aktivitas antiinflamasi dan analgesik pada manusia, dosis obat yang diperlukan untuk menekan sintesis PG di lambung dan mengganggu agregasi trombosit secara in vivo jauh lebih tinggi daripada dosis terapeutik. Untuk menghambat aktivitas COX-1, konsentrasi celecoxib harus 375 kali lebih tinggi daripada yang diperlukan untuk menekan aktivitas COX-2.

Salah satu studi perbandingan besar pertama tentang efektivitas celecoxib (Celebrex, obat yang dipromosikan bersama oleh Pfizen dan Pharmacia Corp., terdaftar di Ukraina) adalah studi oleh L. Simon dkk. (1999), yang melibatkan 1.149 pasien osteoartritis yang dibagi menjadi beberapa kelompok: celecoxib 100, 200, dan 400 mg dua kali sehari (masing-masing 240, 235, dan 218 pasien), naproxen 500 mg dua kali sehari (225 pasien), dan plasebo (213 pasien). Efektivitas kedua obat tersebut secara signifikan lebih tinggi daripada plasebo. Insidensi ulkus mukosa gastrointestinal yang terdeteksi melalui endoskopi pada kelompok plasebo adalah 4%, yang tidak berbeda dengan pasien yang menerima celecoxib (pada dosis 100 mg dua kali sehari - 6%; pada dosis 200 mg dua kali sehari - 4%; pada dosis 400 mg dua kali sehari - 6%; p> 0,05 pada semua kasus). Insidensi lesi gastrointestinal pada pasien yang menerima naproxen secara signifikan lebih tinggi - 26% (p< 0,001 dibandingkan dengan plasebo dan semua dosis celecoxib).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) merupakan studi multisenter (386 pusat), terkontrol, tersamar ganda, acak mengenai tolerabilitas celecoxib pada 8059 pasien dengan osteoartritis dan artritis reumatoid. Obat studi diresepkan dengan dosis 400 mg 2 atau 4 kali sehari, yaitu dengan dosis 2 atau 4 kali lebih tinggi dari yang disetujui FDA untuk pasien dengan artritis reumatoid dan osteoartritis, sedangkan obat pembanding diresepkan dengan dosis terapeutik: ibuprofen dengan dosis 800 mg 3 kali sehari dan diklofenak dengan dosis 75 mg 2 kali sehari. Selain itu, untuk pencegahan kejadian kardiovaskular akut, asam asetilsalisilat diizinkan dengan dosis di bawah 325 mg/hari. Hasil penelitian menunjukkan bahwa frekuensi efek samping dari saluran cerna bagian atas saat menggunakan celecoxib dengan dosis 2-4 kali lebih tinggi dari dosis terapeutik maksimum selama 6 bulan lebih rendah daripada saat mengonsumsi obat pembanding (ibuprofen dan diklofenak) pada dosis terapeutik standar. Pada pasien yang mengonsumsi NSAID, tukak simptomatik pada saluran cerna bagian atas dan komplikasinya (perforasi, stenosis, perdarahan) diamati secara signifikan lebih sering daripada saat diobati dengan celecoxib - pada kelompok celecoxib, frekuensi efek samping ini adalah 2,08%, pada kelompok obat pembanding - 3,54% (p = 0,02). Analisis statistik yang lebih rinci tidak mengungkapkan perbedaan yang dapat diandalkan dalam frekuensi komplikasi tukak lambung dan duodenum antara kelompok yang diteliti (masing-masing 0,76 dan 1,45%, p = 0,09). Menurut penulis, hal ini disebabkan oleh asupan asam asetilsalisilat oleh beberapa pasien (>20%) - di antara kategori pasien ini, frekuensi komplikasi tukak lambung pada kelompok celecoxib dan kelompok obat pembanding masing-masing adalah 2,01 dan 2,12% (p = 0,92), frekuensi tukak simptomatik dan komplikasinya masing-masing adalah 4,7 dan 6% (p = 0,49). Sementara itu, pada pasien yang tidak mengonsumsi asam asetilsalisilat, ditemukan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam frekuensi komplikasi tukak lambung antara kelompok Celebrex (0,44%) dan NSAID (1,27%, p = 0,04), serta frekuensi tukak simptomatik dan komplikasinya (masing-masing 1,4 dan 2,91%, p = 0,02). Namun, frekuensi efek samping dari sistem kardiovaskular pada kelompok celecoxib dan NSAID adalah sama terlepas dari asupan asam asetilsalisilat. Jadi, menurut studi CLASS, celecoxib pada dosis di atas dosis terapeutik ditandai dengan insiden ulkus gastrointestinal bagian atas yang simptomatik lebih rendah dibandingkan dengan NSAID pada dosis standar. Terapi bersamaan dengan aspirin dosis rendah mengakibatkan memburuknya tolerabilitas celecoxib pada pasien dengan osteoartritis dan artritis reumatoid.

Mengingat bahwa celecoxib tidak menghambat COX-1 trombosit dan, oleh karena itu, tidak seperti NSAID non-selektif, tidak memengaruhi agregasi trombosit, masalah kemungkinan peningkatan insiden kejadian kardiovaskular akibat hiperkoagulasi (infark miokard, stroke), yang sebelumnya dijelaskan pada pasien yang mengonsumsi inhibitor COX-2 spesifik lainnya, rofecoxib, telah banyak dibahas baru-baru ini. Namun, analisis basis data yang mencakup lebih dari 13.000 pasien yang diobati dengan celecoxib dan hasil studi CLASS pada pasien dengan OA dan RA tidak mengungkapkan peningkatan insiden komplikasi ini.

Tujuan dari studi acak, double-blind, terkontrol plasebo lainnya adalah untuk membandingkan efikasi dan tolerabilitas celecoxib 200 mg/hari dan diclofenac 150 mg/hari pada 600 pasien dengan OA lutut. Dinamika kriteria efikasi primer (VAS dan WOMAC) selama 6 minggu terapi dengan celecoxib dan diclofenac lebih jelas daripada pada kelompok plasebo. Pada saat yang sama, tidak ditemukan perbedaan yang signifikan secara statistik dalam efikasi antara mereka yang menerima Celebrex dan diclofenac. Efek samping diamati pada 51% pasien (pada kelompok plasebo - pada 50%, pada kelompok celecoxib - pada 50%, dan pada kelompok diclofenac - pada 54% kasus).

Terjadinya edema perifer, perut kembung, dan mialgia lebih sering diamati pada kelompok celecoxib dan diclofenac dibandingkan pada kelompok plasebo: Efek samping lainnya sama sering terjadi pada pasien yang mengonsumsi celecoxib dan plasebo. Pada pasien yang mengonsumsi diclofenac, efek samping dari sistem pencernaan tercatat lebih sering daripada pada kelompok celecoxib dan plasebo (masing-masing 25, 19, dan 18%), termasuk dispepsia, diare, nyeri perut, mual, dan konstipasi. Selain itu, pada kelompok diclofenac, peningkatan yang signifikan secara statistik pada tingkat transaminase hati, kreatinin serum, dan penurunan konsentrasi hemoglobin diamati dibandingkan dengan plasebo. Fenomena tersebut tidak terdeteksi pada kelompok celecoxib. Dapat disimpulkan bahwa kemanjuran celecoxib dengan dosis 200 mg/hari dalam mengurangi gejala osteoartritis lutut setara dengan diklofenak dengan dosis 150 mg/hari, tetapi celecoxib lebih unggul daripada yang terakhir dalam hal keamanan dan tolerabilitas.

Hasil penelitian terkini yang menunjukkan keterlibatan COX-2 dalam perkembangan ginjal normal selama embriogenesis dan pemeliharaan keseimbangan elektrolit memerlukan penelitian yang lebih mendalam tentang efek samping nefrologi dan kardiovaskular dari celecoxib. Selain itu, data telah diperoleh tentang penurunan efek hipotensi dari penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE) oleh penghambat COX-2 spesifik lainnya, rofecoxib, dan peningkatan tekanan arteri yang bergantung pada dosis serta perkembangan edema perifer. Oleh karena itu, data dari A. Whelton dkk. (2000), yang menganalisis hasil dari 50 uji klinis yang melibatkan lebih dari 13.000 pasien, sekitar 5.000 di antaranya mengonsumsi celecoxib selama minimal 2 tahun, menjadi perhatian khusus.

Efek samping yang paling umum adalah edema perifer (dalam 2,1%), hipertensi arteri (dalam 0,8%), tetapi perkembangannya tidak bergantung pada dosis dan durasi pengobatan. Secara umum, frekuensi edema perifer pada pasien yang menerima celecoxib tidak berbeda dari yang menerima plasebo dan lebih rendah daripada saat mengonsumsi NSAID non-selektif. Perkembangan edema tidak menyebabkan peningkatan berat badan atau peningkatan tekanan darah baik pada kelompok secara keseluruhan maupun pada pasien dengan faktor risiko komplikasi ini, misalnya, pada individu yang menerima terapi diuretik. Tidak ada interaksi obat negatif yang dicatat antara celecoxib dan penghambat reseptor beta-adrenergik, penghambat saluran kalsium, penghambat ACE, dan diuretik. Semua data ini memberikan bukti yang meyakinkan bahwa celecoxib tidak hanya memiliki profil keamanan gastrointestinal yang baik, tetapi juga ditoleransi dengan baik oleh pasien dengan risiko tinggi cedera ginjal dan penyakit kardiovaskular yang diinduksi NSAID. Dengan demikian, perkembangan efek samping nefrologi dan kardiovaskular bukan merupakan sifat spesifik penghambat COX-2 dan kemungkinan terkait dengan keistimewaan rofecoxib atau metabolitnya.

Analisis awal menunjukkan keuntungan farmakoekonomi celecoxib dibandingkan dengan NSAID non-selektif pada pasien yang berisiko mengalami komplikasi gastrointestinal berat akibat NSAID, dengan mempertimbangkan biaya pencegahannya (penggunaan misoprostol atau omeprazole). Misalnya, pada pasien RA tanpa risiko mengalami gastropati NSAID, insidensi komplikasi ini adalah 0,4%. Jika kita berasumsi bahwa celecoxib mengurangi insidensi komplikasi ini hingga 50%, maka pencegahan satu komplikasi hanya akan diamati pada 1 dari setiap 500 pasien. Pada saat yang sama, pada pasien lanjut usia dengan risiko komplikasi akibat NSAID sebesar 5%, pengobatan dengan celecoxib dapat mencegah perkembangannya pada 1 dari 40 pasien. Hal ini menjadi dasar untuk memasukkan inhibitor COX-2 (dan terutama celecoxib) dalam standar terapi OA di AS (ACR, 2000).

Tujuan penelitian kami adalah untuk mengoptimalkan kualitas pengobatan berdasarkan penyertaan inhibitor COX-2 celecoxib dalam kompleks pengobatan obat OA dan untuk mempelajari dampaknya terhadap kualitas hidup pasien.

Lima belas pasien dengan OA berusia 49-65 tahun diperiksa; durasi rata-rata penyakit adalah 5,0+2,3 tahun. Adanya kerusakan sendi lutut merupakan kriteria inklusi wajib. Stadium II sinar-X didiagnosis pada 10 pasien dengan OA, dan stadium III pada 5 pasien. Periode pencucian untuk NSAID setidaknya 7 hari sebelum dimulainya penelitian. Pasien dengan OA menerima celecoxib dengan dosis 200 mg/hari selama 3 bulan.

Untuk mengetahui efektivitas terapi pada pasien osteoartrosis, dilakukan penilaian indeks Lequesne, nyeri menurut VAS, dan keberhasilan pengobatan menurut pasien dan dokter. Semua pasien osteoartrosis menjalani pemeriksaan ultrasonografi sendi lutut sebelum dan sesudah terapi menggunakan perangkat SONOLINE Omnia (Siemens) dengan sensor linier 7.5L70 (frekuensi 7,5 MHz) dalam mode "ortho" pada bidang longitudinal dan transversal. Selama USG, dilakukan penilaian lapis demi lapis terhadap kondisi kapsul sendi dan membran sinovialnya, serta cairan sinovial, tulang rawan hialin, epifisis tulang, dan jaringan periartikular.

Kualitas hidup dinilai menggunakan kuesioner SF-36.

Pada pasien OA, dengan latar belakang terapi celecoxib, tingkat keparahan nyeri menurut VAS menurun hingga 54%, indeks Lequesne - hingga 51%. Pasien menilai efektivitas pengobatan dengan celecoxib sebagai sangat baik dan baik (masing-masing 9 dan 6 orang).

Menurut analisis skala SF-36, dampak penyakit terhadap kondisi emosional, fungsi fisik, dan kesehatan mental pasien tidak terlalu terlihat. Sejumlah besar respons positif terhadap pengobatan dicatat.

Toleransi pengobatan dinilai baik dan sangat baik oleh dokter dan pasien. Mual diamati pada 1 pasien, nyeri di daerah epigastrik dan hipokondrium kanan diamati pada 2 pasien, dan ketajaman penglihatan berkurang pada 1 pasien (tidak ada perubahan objektif yang terdeteksi selama pemeriksaan dokter mata).

Semua efek samping hilang dengan sendirinya dan tidak memerlukan penghentian atau pengurangan dosis obat.

Pada 85% pasien yang menderita osteoartritis, rencana pengobatan yang diusulkan memungkinkan penghilangan rasa nyeri secara menyeluruh, dan sinovitis yang diketahui sebelumnya (berdasarkan pemeriksaan klinis dan USG) tidak terdeteksi pada satu pun pasien.

Di bawah pengaruh terapi kompleks, pasien mengalami peningkatan signifikan pada sebagian besar indikator kualitas hidup, terutama aktivitas sehari-hari dan keadaan emosional.

Perwakilan lain dari kelompok coxib adalah rofecoxib. Serangkaian studi klinis telah menetapkan efikasi rofecoxib pada pasien dengan osteoartritis (dengan dosis 12,5 mg/hari dan 25 mg/hari), artritis reumatoid (25 mg/hari) dan sindrom nyeri punggung bawah (25 mg/hari). Menurut studi perbandingan acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo dari celecoxib dengan dosis 200 mg/hari (63 pasien dengan osteoartritis lutut) dan rofecoxib dengan dosis 25 mg/hari (59 pasien dengan osteoartritis lutut), setelah 6 minggu pengobatan, tidak ditemukan perbedaan signifikan secara statistik dalam dinamika positif kriteria efikasi utama dengan celecoxib dan rofecoxib (p> 0,55), sedangkan perubahan indikator secara signifikan lebih tinggi daripada pada kelompok plasebo (p<0,05). Kejadian efek samping secara keseluruhan serupa pada kelompok celecoxib dan rofecoxib, tetapi kelompok pertama memiliki efek samping gastrointestinal yang jauh lebih sedikit, yang menunjukkan bahwa celecoxib lebih ditoleransi daripada rofecoxib pada dosis yang dipelajari.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]