Metabolisme obat dalam hati

Tahap 1

Sistem metabolisme obat utama terletak di fraksi mikrosomal hepatosit (di retikulum endoplasma halus). Sistem ini meliputi monooksigenase fungsi campuran, sitokrom C reduktase, dan sitokrom P450. Kofaktornya adalah NADP tereduksi di sitosol. Obat mengalami hidroksilasi atau oksidasi, yang meningkatkan polarisasinya. Reaksi fase 1 alternatif adalah konversi etanol menjadi asetaldehida oleh alkohol dehidrogenase, yang ditemukan terutama di sitosol.

Induksi enzim disebabkan oleh barbiturat, alkohol, anestesi, obat hipoglikemik dan antikonvulsan (griseofulvin, rifampisin, glutetimid), fenilbutazon dan meprobamat. Induksi enzim dapat menjadi penyebab pembesaran hati setelah dimulainya terapi obat.

Tahap 2

Biotransformasi yang dialami obat atau metabolitnya terdiri dari konjugasinya dengan molekul endogen kecil. Enzim yang memastikan hal ini tidak spesifik untuk hati, tetapi ditemukan di dalamnya dalam konsentrasi tinggi.

Transportasi aktif

Sistem ini terletak di kutub bilier hepatosit. Pengangkutan dilakukan dengan konsumsi energi dan bergantung pada tingkat kejenuhan dengan zat yang diangkut.

Ekskresi dengan empedu atau urin. Produk biotransformasi obat dapat diekskresikan dengan empedu atau urin; metode ekskresi ditentukan oleh banyak faktor, beberapa di antaranya belum diteliti. Zat yang sangat polar, serta metabolit yang menjadi lebih polar setelah konjugasi, diekskresikan tanpa perubahan dengan empedu. Zat dengan berat molekul lebih dari 200 kDa juga diekskresikan dengan empedu. Semakin rendah berat molekul zat, semakin banyak zat yang diekskresikan dengan urin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Sistem sitokrom P450

Sistem hemoprotein P450, yang terletak di retikulum endoplasma hepatosit, memetabolisme obat-obatan, menghasilkan metabolit toksik. Setidaknya 50 isoenzim dari sistem P450 telah diidentifikasi, dan tidak diragukan lagi masih banyak lagi. Masing-masing enzim ini dikodekan oleh gen yang terpisah. Pada manusia, metabolisme obat disediakan oleh sitokrom yang termasuk dalam tiga famili: P450-I, P450-II, dan P450-III. Setiap molekul sitokrom P450 memiliki situs substrat unik yang dapat mengikat obat-obatan (tetapi tidak semua). Setiap sitokrom mampu memetabolisme beberapa obat. Perbedaan genetik dalam aktivitas katalitik enzim dapat menyebabkan perkembangan idiosinkrasi pada obat tersebut. Misalnya, dengan ekspresi abnormal isoenzim P450-I I-D6, penurunan metabolisme debrisoquine (obat antiaritmia) diamati. Sistem enzim yang sama memetabolisme sebagian besar beta-blocker dan neuroleptik. Metabolisme debrisoquine yang terganggu dapat diidentifikasi dengan mendeteksi daerah gen sitokrom P450-II-D6 mutan menggunakan reaksi berantai polimerase (PCR), sehingga meningkatkan harapan bahwa di masa mendatang akan memungkinkan untuk memprediksi reaksi patologis terhadap obat-obatan.

Isoenzim P450-II-E1 terlibat dalam pembentukan produk elektrofilik metabolisme parasetamol.

Isoenzim P450-III-A terlibat dalam metabolisme siklosporin, serta obat-obatan lain, terutama eritromisin, steroid, dan ketokonazol. Polimorfisme isoenzim P450-II-C memengaruhi metabolisme mefenitoin, diazepam, dan banyak obat lainnya.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Induksi enzim dan interaksi obat

Peningkatan kandungan enzim sitokrom P450 sebagai akibat induksi menyebabkan peningkatan produksi metabolit toksik. Ditemukan bahwa pada hati yang ditransplantasikan, ekspresi enzim P450 dan induksinya oleh fenobarbital dipertahankan dalam hepatosit terlepas dari posisinya di asinus atau keadaan sinusoid.

Ketika dua obat aktif bersaing untuk tempat pengikatan yang sama pada suatu enzim, metabolisme obat dengan afinitas lebih rendah melambat dan durasi kerjanya diperpanjang.

Etanol menginduksi sintesis P450-II-E1 dan dengan demikian meningkatkan toksisitas parasetamol. Toksisitas parasetamol juga meningkat dengan pengobatan dengan isoniazid, yang juga menginduksi sintesis P450-II-E1.

Rifampisin dan steroid menginduksi P450-III-A, yang memetabolisme siklosporin. Hal ini menjelaskan penurunan kadar siklosporin dalam darah ketika dikonsumsi bersamaan dengan obat-obatan ini. Siklosporin, FK506, eritromisin, dan ketokonazol bersaing untuk mendapatkan tempat pengikatan isoenzim P450-III-A, jadi ketika obat-obatan ini diresepkan, kadar siklosporin dalam darah meningkat.

Omeprazole menginduksi P450-IA. Isoenzim ini berperan penting dalam biotransformasi prokarsinogen, karsinogen, dan banyak obat. Ada kemungkinan bahwa mengonsumsi omeprazole meningkatkan risiko berkembangnya tumor.

Di masa mendatang, akan memungkinkan untuk menentukan profil P450 dan mengidentifikasi individu yang berisiko tinggi mengalami reaksi obat yang merugikan. Inhibitor atau penginduksi selektif dapat digunakan untuk mengubah profil P450.

Hepatotoksisitas imun

Metabolit tersebut mungkin merupakan hapten untuk protein sel hati dan menyebabkan kerusakan imun pada protein tersebut. Enzim sistem P450 dapat berperan dalam proses ini. Ada beberapa isoenzim P450 pada membran hepatosit, yang induksinya dapat menyebabkan pembentukan antibodi spesifik dan kerusakan imun pada hepatosit.

Pada hepatitis yang disebabkan oleh halotan, antibodi terhadap protein mikrosomal hati yang rusak akibat obat ini terdeteksi dalam serum pasien.

Keunikan diuretik dan asam thienylic disertai dengan munculnya autoantibodi yang berinteraksi dengan mikrosom hati dan ginjal (anti-LKM II). Antigen yang menjadi sasaran antibodi ini termasuk dalam famili P450-II-C, yang juga terlibat dalam metabolisme asam thienylic.