Miastenia gravis - Apa yang terjadi?

Patogenesis miastenia gravis

Miastenia adalah contoh klasik penyakit autoimun yang dimediasi oleh autoantibodi dan bergantung pada fungsi sel T. Perubahan fisiologis dan morfologis utama pada miastenia terlokalisasi di sambungan neuromuskular dan terutama bergantung pada antibodi terhadap asetilkolinesterase, yang mengurangi jumlah asetilkolinesterase pada membran postsinaptik otot. Menurut mikroskopi imunoelektron, IgG dan komplemen disimpan di sambungan neuromuskular pada miastenia.

Dalam ekstrak otot pada miastenia, IgG ditemukan dalam kompleks dengan asetilkolinesterase. Dalam kasus ini, jumlah asetilkolinesterase menurun, arsitektur membran postsinaptik disederhanakan secara signifikan dan kemampuan membran untuk menggabungkan AChR baru menurun. Perubahan ini dapat disebabkan oleh perubahan konformasi (internalisasi) dan degradasi reseptor di bawah pengaruh antibodi (modulasi antigenik) atau oleh kerusakan pada struktur membran postsinaptik di bawah pengaruh antibodi dan komplemen. Data yang diperoleh menunjukkan bahwa kedua proses tersebut dapat menyebabkan gangguan transmisi neuromuskular. Pada miastenia, kompleks serangan membran komplemen ditemukan di area sambungan neuromuskular, dan vesikel yang mengandung kompleks serangan membran terletak di celah sinaptik yang diperluas. Sebagai hasil dari proses permanen ini, jumlah asetilkolinesterase menurun dan struktur area sambungan neuromuskular terdegradasi. Penurunan asetilkolinesterase juga dapat disebabkan oleh pembentukan ikatan silang antara asetilkolinesterase di bawah pengaruh antibodi, diikuti oleh internalisasi dan degradasinya. Dengan demikian, penyebab gangguan transmisi neuromuskular pada miastenia mungkin merupakan kombinasi dari modulasi antigen dan kerusakan yang dimediasi oleh komplemen. Kemungkinan transfer pasif miastenia dari manusia ke tikus menunjukkan peran penting mekanisme humoral dalam patogenesis miastenia, yang menunjukkan bahwa antibodi sendiri dapat mengganggu fungsi sambungan neuromuskular.

Faktor-faktor yang memicu produksi antibodi terhadap AChR masih belum diketahui. Deteksi epitop umum dalam asetilkolinesterase manusia dan sejumlah antigen bakteri dan virus menunjukkan kemungkinan peran mimikri molekuler. Namun, antibodi poliklonal terdeteksi pada miastenia, dan upaya untuk mengisolasi virus atau mengidentifikasi spesifisitas antibodi terhadap antigen bakteri tertentu tidak berhasil. Dengan demikian, asumsi mimikri molekuler dengan epitop tunggal tidak dapat menjelaskan fitur perubahan imunologis pada miastenia. Diketahui bahwa produksi antibodi terhadap AChR memerlukan keberadaan limfosit CD4+ (T-helper) dan limfosit B. Model eksperimental miastenia menunjukkan bahwa proses imun patologis dimulai dengan penyajian asetilkolinesterase ke limfosit T. Tidak diragukan lagi bahwa timus terlibat dalam patogenesis miastenia. Pada 70% pasien dengan miastenia, hiperplasia timus dengan keberadaan pusat germinal di kelenjar terdeteksi, dan pada 15%, timoma terdeteksi pada saat diagnosis atau setelahnya. Dengan demikian, dapat diasumsikan bahwa proses pertama yang mengarah pada perkembangan miastenia terjadi di lingkungan mikro timus yang berubah. Namun, penelitian tambahan diperlukan untuk menentukan bagaimana antigen asetilkolinesterase berakhir di timus (mungkin, sumbernya adalah sel mioid timus), dan bagaimana timus mendorong interaksi sel T dan B, yang mengarah pada produksi antibodi terhadap AChR. Pada miastenia, tidak ada epitop AChR dominan tunggal yang memicu reaksi imun yang telah diidentifikasi, juga tidak ada jenis sel T yang sesuai. Fakta ini, serta kemampuan epitop AChR untuk menstimulasi sel T, baik dalam kondisi normal maupun pada miastenia, menunjukkan kemungkinan peran cacat imunosupresi dalam inisiasi proses imunopatologis pada miastenia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]