Sklerosis Multipel - Penyebab dan Patogenesis

Penyebab Multiple Sclerosis

Penyebab multiple sclerosis masih belum diketahui. Tidak ada bukti yang meyakinkan bahwa virus atau agen infeksius lainnya merupakan satu-satunya penyebab penyakit ini. Akan tetapi, virus dianggap sebagai faktor etiologi yang paling mungkin dari penyakit ini, yang didukung oleh data epidemiologi dan beberapa sifatnya yang terkenal. Virus tertentu dapat memengaruhi kondisi sistem imun, bertahan dalam bentuk laten di SSP, dan menyebabkan demielinasi di SSP. Selain itu, menurut beberapa data, pasien dengan multiple sclerosis memiliki reaktivitas imun yang berubah terhadap beberapa virus umum, termasuk peningkatan reaksi terhadap virus campak. Panensefalitis sklerosis subakut, komplikasi langka dari infeksi campak yang muncul bertahun-tahun setelah penyakit tersebut tampaknya sembuh dengan baik, dapat menjadi model untuk persistensi virus di SSP. Beberapa virus dan beberapa bakteri dapat dikaitkan dengan perkembangan ensefalomielitis diseminata akut (ADEM). Ini biasanya merupakan penyakit demielinasi monofasik, yang secara patologis mirip dengan, tetapi tidak identik dengan, multiple sclerosis. Virus distemper anjing, yang sangat mirip dengan virus campak, diduga sebagai "dampak utama multiple sclerosis" menurut Kurtzke, yang menginfeksi penduduk asli Faroe dari anjing yang dibawa ke pulau-pulau tersebut oleh pasukan Inggris. Virus ensefalomielitis murine Theiler, suatu picornavirus, merupakan model eksperimental demielinasi sistem saraf pusat pada hewan pengerat, inang alaminya.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Faktor lingkungan

Faktor lingkungan, termasuk paparan agen virus dan bakteri seperti virus Epstein-Barr (EBV), virus herpes manusia tipe 6, dan Mycoplasma pneumoniae [ 5 ], serta merokok [ 6 ], kekurangan vitamin [ 7 ], pola makan [ 8 ], [ 9 ], dan paparan radiasi UV [ 10 ] telah dikaitkan dengan perkembangan multiple sclerosis.

Agen asing mungkin memiliki antigen nuklir yang secara struktural homolog dengan komponen selubung mielin, seperti protein proteolipid, protein dasar mielin, dan glikoprotein terkait mielin. Jadi, ketika sel imun diaktifkan oleh patogen ini, terjadi kerusakan pada selubung mielin.

Kini ada bukti bahwa merokok memainkan peran penting dalam perkembangan multiple sclerosis karena terbentuknya oksida nitrat (NO) dan karbon monoksida (CO). NO adalah gas larut yang beracun, yang dalam konsentrasi patologis dapat merusak neuron dan oligodendrosit [ 11 ], [ 12 ]. Peroksidasi lipid dan kerusakan mitokondria yang diinduksi NO dapat menyebabkan apoptosis oligodendrosit, degenerasi akson, dan demielinasi [ 13 ].

Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa paparan CO menyebabkan penyumbatan oksigenasi jaringan [ 14 ], degradasi protein dasar mielin (MBP) dan cedera akson, serta respon inflamasi berikutnya termasuk invasi mikroglia aktif dan limfosit CD4+ ke dalam SSP, yang menyebabkan demielinasi [ 15 ].

Kekurangan vitamin (terutama vitamin D dan B12) dianggap sebagai faktor risiko multiple sclerosis. Vitamin D adalah kelompok sekosteroid yang larut dalam lemak yang meliputi vitamin D3 (cholecalciferol) dan vitamin D2 (ergocalciferol). Cholecalciferol dapat diproduksi di kulit melalui radiasi ultraviolet B pada 7-dehydrocholesterol, yang merupakan prekursor cholecalciferol.

Di hati, kolekalsiferol diubah menjadi prohormon kalsidiol [25(OH)D3] melalui hidroksilasi hati. Di ginjal, langkah hidroksilasi ginjal menggantikan sebagian kalsidiol dengan kalsitriol, yang merupakan bentuk vitamin D yang aktif secara biologis. Di dalam sirkulasi, kalsitriol mengikat protein pengikat vitamin D dan diangkut ke berbagai jaringan target, dari sana ia mengikat reseptor intraseluler spesifik dan memainkan peran penting dalam proliferasi dan diferensiasi sel [ 16 ]. Selain itu, vitamin ini berperan dalam ekspresi gen dan regulasi imun [ 17 ], serta dalam induksi apoptosis limfosit B [ 18 ], sintesis IL-10 [ 19 ], dan penekanan sitokin proinflamasi seperti IFN-γ [ 20 ] dan IL-2 [ 21 ].

Vitamin B12 merupakan faktor penting dalam pembentukan komponen selubung mielin. Dengan demikian, kekurangan vitamin ini dapat menjadi penyebab utama penyakit neurologis seperti multiple sclerosis. Hasil penelitian sebelumnya terhadap pasien dengan multiple sclerosis menunjukkan bahwa suplementasi vitamin B12 memperbaiki perjalanan klinis multiple sclerosis [ 22 ].

Selain kekurangan vitamin, paparan sinar matahari jangka pendek telah diidentifikasi sebagai faktor risiko potensial untuk perkembangan multiple sclerosis. Hasil penelitian sebelumnya menunjukkan hubungan terbalik antara paparan radiasi ultraviolet dan kejadian multiple sclerosis. Untuk mendukung hubungan ini, sinar matahari merupakan sumber utama vitamin D3 dan melalui induksi sel T-regulatori (Treg) dan sitokin anti-inflamasi seperti IL-10 dan TNF-α, sinar matahari dapat memberikan efek imunomodulatori pada tubuh manusia. MS [ 23 ].

Menurut laporan sebelumnya, pola makan mungkin merupakan faktor lingkungan yang terlibat dalam perkembangan multiple sclerosis [ 24 ]. Penelitian telah menunjukkan adanya hubungan negatif yang signifikan antara risiko multiple sclerosis dan asupan ikan yang tinggi [ 25 ], hubungan positif yang signifikan antara asupan kalori berbasis lemak hewani yang tinggi dan risiko multiple sclerosis [ 26 ], penurunan risiko yang tidak signifikan antara kejadian multiple sclerosis dan asupan ikan yang lebih tinggi dari asam linoleat, dan hubungan positif yang signifikan antara obesitas pada gadis remaja dan risiko multiple sclerosis [ 27 ].

Kemungkinan mekanisme demielinasi yang diinduksi virus

• Paparan virus langsung
• Penetrasi virus ke dalam oligodendrosit atau sel Schwann menyebabkan demielinasi melalui lisis sel atau perubahan metabolisme sel.
• Penghancuran membran mielin oleh virus atau produknya
• Respon imun yang disebabkan oleh virus
• Produksi antibodi dan/atau respons sel terhadap antigen virus pada membran sel
• Sensitisasi organisme inang terhadap antigen mielin
• Kerusakan mielin akibat infeksi, dengan fragmen memasuki aliran darah umum
• Penggabungan antigen mielin ke dalam selubung virus
• Modifikasi antigen membran mielin
• Antigen yang bereaksi silang antara virus dan protein mielin
• Demielinasi sebagai proses sampingan
• Disfungsi mekanisme regulasi sistem imun di bawah pengaruh virus

Penyakit yang mirip dengan multiple sclerosis spinal disebabkan oleh retrovirus, human T-cell lymphotropic virus tipe 1. Penyakit ini dikenal di berbagai daerah geografis sebagai paraparesis spastik tropis atau mielopati terkait HIV. Baik paraparesis spastik tropis maupun mielopati terkait HIV adalah mielopati progresif lambat yang ditandai dengan vaskulopati dan demielinasi. Bukti bahwa multiple sclerosis disebabkan oleh retrovirus masih belum meyakinkan, meskipun fakta bahwa sekuens DNA human T-cell lymphotropic virus tipe 1 telah diidentifikasi pada beberapa pasien dengan multiple sclerosis. Demielinasi masif yang terkait dengan infeksi subakut dengan virus herpes simpleks tipe 6 juga telah dijelaskan. Ada beberapa bukti bahwa bakteri tertentu, terutama klamidia, mungkin terlibat dalam perkembangan multiple sclerosis, tetapi ini juga memerlukan konfirmasi.

Peran faktor genetik dalam perkembangan multiple sclerosis

Peran faktor ras dan etnis dalam pembentukan predisposisi terhadap multiple sclerosis sulit dipisahkan dari pengaruh faktor eksternal. Dengan demikian, keturunan imigran dari Skandinavia dan Eropa Barat, yang ditandai dengan risiko tinggi multiple sclerosis, menetap di Kanada, wilayah utara dan barat Amerika Serikat, di mana prevalensi multiple sclerosis yang relatif tinggi juga dicatat. Meskipun Jepang terletak pada jarak yang sama dari garis khatulistiwa, prevalensi multiple sclerosis di negara ini rendah. Selain itu, sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa risiko terkena penyakit ini bervariasi di antara berbagai kelompok etnis yang tinggal di daerah yang sama. Misalnya, penyakit ini jarang terjadi pada orang Afrika kulit hitam dan tidak diketahui pada beberapa populasi suku Aborigin yang murni secara etnis, termasuk suku Eskimo, Inuit, India, Aborigin Australia, suku Maori di Selandia Baru, atau suku Sami.

Penanda genetik predisposisi terhadap multiple sclerosis diidentifikasi dalam studi pada anak kembar dan kasus familial penyakit tersebut. Di negara-negara Barat, risiko terkena penyakit tersebut pada kerabat tingkat pertama pasien adalah 20-50 kali lebih tinggi daripada rata-rata populasi. Tingkat konkordansi pada kembar identik, menurut beberapa studi, adalah sekitar 30%, sedangkan pada kembar fraternal dan saudara kandung lainnya kurang dari 5%. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa tingkat konkordansi pada kembar identik mungkin lebih tinggi ketika memperhitungkan kasus-kasus di mana pencitraan resonansi magnetik (MRI) mengungkapkan lesi asimtomatik di otak. Studi-studi ini tidak mencatat ketergantungan fitur klinis atau tingkat keparahan penyakit pada sifat familialnya. Gen-gen spesifik yang terkait dengan multiple sclerosis belum diidentifikasi, dan jenis penularan penyakit tersebut sesuai dengan pewarisan poligenik.

Pemeriksaan genom

Studi multisenter yang menyaring seluruh genom sedang dilakukan untuk mengidentifikasi kemungkinan gen sklerosis multipel. Studi-studi ini telah menguji lebih dari 90% genom manusia, tetapi gagal mendeteksi penanda genetik untuk penyakit tersebut. Pada saat yang sama, hubungan genetik telah diidentifikasi dengan wilayah HLA pada lengan pendek kromosom 6 (6p21), yang bertepatan dengan data tentang peningkatan kecenderungan sklerosis multipel pada individu yang membawa alel HLA tertentu. Meskipun peneliti Amerika dan Inggris telah menunjukkan hubungan sedang dengan wilayah HLA, ilmuwan Kanada belum menemukan hubungan seperti itu, tetapi, seperti ilmuwan Finlandia, telah menemukan hubungan yang kuat dengan gen yang terlokalisasi pada lengan pendek kromosom 5. Beberapa alel HLA diketahui terkait dengan risiko sklerosis multipel yang lebih tinggi, terutama haplotipe HLA-DR2 (subtipe Drw15). Risiko mengembangkan sklerosis multipel pada orang Eropa kulit putih dan Amerika Utara yang membawa alel DR2 empat kali lebih tinggi daripada rata-rata populasi. Namun, nilai prediktif sifat ini terbatas karena 30-50% pasien dengan multiple sclerosis adalah DR2-negatif, sedangkan DR2 ditemukan pada 20% populasi umum.

Faktor risiko lain untuk mengembangkan multiple sclerosis

Risiko terkena multiple sclerosis pada wanita muda dua kali lebih tinggi daripada pada pria. Namun, setelah usia 40 tahun, rasio jenis kelamin di antara pasien dengan multiple sclerosis menjadi stabil. Periode risiko tertinggi terkena penyakit ini adalah pada dekade ke-2 hingga ke-6 kehidupan, meskipun kasus multiple sclerosis telah dilaporkan di antara anak-anak kecil dan orang tua. Menurut beberapa penelitian, multiple sclerosis pada masa kanak-kanak tidak berbeda secara signifikan dari penyakit pada orang dewasa baik dalam manifestasi klinis maupun perjalanan penyakit. Setelah usia 60 tahun, multiple sclerosis jarang berkembang, dan dalam beberapa rangkaian klinis, kasus-kasus ini mencakup kurang dari 1% dari total jumlah kasus penyakit.

Status sosial ekonomi yang lebih tinggi dikaitkan dengan risiko penyakit yang lebih tinggi, dan infeksi virus sebelumnya dikaitkan dengan eksaserbasi penyakit. Telah dikemukakan bahwa trauma fisik dapat menjadi penyebab multiple sclerosis, tetapi pendapat ini kontroversial, karena hubungan tersebut belum dikonfirmasi secara meyakinkan oleh studi retrospektif atau prospektif. Studi tentang perjalanan penyakit selama kehamilan menunjukkan bahwa aktivitas penyakit menurun selama periode ini, tetapi dalam 6 bulan pertama setelah melahirkan, risiko eksaserbasi penyakit meningkat.

Kompleks mielin-oligodendosit

Mielin adalah selubung kompleks, aktif secara metabolik, berlapis yang mengelilingi akson berdiameter besar. Mielin dibentuk oleh pertumbuhan membran berlapis ganda dari oligodendrosit (di SSP) dan sel Schwann (di sistem saraf tepi - PNS). Lapisan dalam selubung diisi dengan sitoplasma sel pembentuk mielin yang sesuai. Meskipun selubung mielin sensitif terhadap kerusakan langsung, selubung mielin juga dapat menderita ketika sel-sel yang membentuknya rusak. Selubung mielin di SSP dan PNS memiliki sensitivitas yang berbeda terhadap kerusakan inflamasi. Pada saat yang sama, mielin di PNS lebih jarang rusak oleh demielinasi SSP dan sebaliknya. Perbedaan antara mielin SSP dan PNS juga dilacak dalam komposisi protein struktural, struktur antigen, dan hubungan fungsional dengan sel-sel yang sesuai. Dalam mielin SSP, protein struktural utama adalah protein proteolipid (50%), yang menghubungi ruang ekstraseluler. Yang paling umum berikutnya adalah protein dasar mielin (30%), yang terlokalisasi pada permukaan bagian dalam membran dwilapis. Protein lain, meskipun hadir dalam jumlah kecil, mungkin juga memainkan peran antigenik dalam imunopatogenesis sklerosis multipel. Ini termasuk glikoprotein terkait mielin (1%) dan glikoprotein oligodendrosit mielin (kurang dari 1%).

Karena kompleks mielin-oligodendrosit pada sistem saraf pusat meliputi lebih banyak akson daripada kompleks mielin-lemosit pada sistem saraf tepi, maka sistem saraf tepi lebih sensitif terhadap kerusakan. Jadi, di sistem saraf pusat, satu oligodendrosit dapat melapisi hingga 35 akson dengan mielin, sedangkan di sistem saraf tepi terdapat satu sel Schwann per akson.

Mielin adalah zat dengan resistansi tinggi dan konduktivitas rendah, yang, bersama dengan distribusi saluran natrium yang tidak merata, memastikan pembentukan potensial aksi di area akson tertentu yang terspesialisasi - nodus Ranvier. Nodus ini terbentuk di perbatasan dua area yang dilapisi mielin. Depolarisasi membran akson hanya terjadi di area nodus Ranvier, akibatnya impuls saraf bergerak sepanjang serabut saraf dalam lompatan terpisah - dari nodus ke nodus - metode konduksi yang cepat dan hemat energi ini disebut konduksi saltatori.

Karena kompleks mielin-oligodendrosit sensitif terhadap sejumlah faktor yang merusak - metabolik, infeksi, iskemik-hipoksia, inflamasi - demielinasi mungkin terjadi pada berbagai penyakit. Ciri umum penyakit demielinasi adalah penghancuran selubung mielin dengan pelestarian relatif akson dan elemen pendukung lainnya. Sejumlah efek lain, termasuk keracunan dengan karbon monoksida atau zat beracun lainnya, disfungsi hati, kekurangan vitamin B12, infeksi virus atau reaksi pascavirus, harus disingkirkan dalam proses mendiagnosis multiple sclerosis. Demielinasi inflamasi primer pada multiple sclerosis atau ADEM ditandai dengan infiltrasi perivaskular sel inflamasi dan distribusi lesi multifokal dalam substansia alba subkortikal, dan fokusnya bisa simetris atau konfluen.

Patomorfologi multiple sclerosis

Informasi penting tentang multiple sclerosis diperoleh dari pemeriksaan histologis komparatif lesi demielinasi (plak) dengan usia yang bervariasi pada pasien yang sama, serta dari perbandingan pasien dengan karakteristik klinis dan perjalanan penyakit yang berbeda. Beberapa pasien meninggal akibat perjalanan penyakit multiple sclerosis yang parah, yang lain - akibat penyakit penyerta atau komplikasi pada stadium lanjut penyakit.

Perubahan makroskopis pada otak dan sumsum tulang belakang pada multiple sclerosis biasanya tidak terlihat dengan jelas. Hanya terjadi atrofi ringan pada korteks serebral dengan dilatasi ventrikel, serta atrofi batang otak dan sumsum tulang belakang. Lekukan padat berwarna merah muda keabu-abuan yang menunjukkan adanya plak di bawahnya dapat dideteksi pada permukaan ventral pons, medula oblongata, korpus kalosum, saraf optik, dan sumsum tulang belakang. Plak ditemukan di materi putih, terkadang di materi abu-abu otak. Plak paling sering terletak di area tertentu dari materi putih - misalnya, di dekat vena kecil atau venula pascakapiler. Plak sering terdeteksi di dekat ventrikel lateral - di area tempat vena subependimal berjalan di sepanjang dinding bagian dalam, serta di batang otak dan sumsum tulang belakang - tempat vena pial berdekatan dengan materi putih. Plak individual di zona periventrikular sering cenderung menyatu saat membesar, terutama di wilayah tanduk posterior ventrikel lateral. Plak berbentuk oval yang terpisah di dalam materi putih hemisfer, yang berorientasi tegak lurus terhadap ventrikel, disebut jari Dawson. Secara histologis, plak ini merupakan zona peradangan terbatas dengan atau tanpa demielinasi yang mengelilingi vena parenkim dan sesuai dengan jalur radialnya yang jauh ke dalam materi putih.

Data klinis dan patologis menunjukkan bahwa saraf optik dan sumsum tulang belakang leher sering terpengaruh pada penyakit demielinasi. Diasumsikan bahwa pembentukan plak yang sering terjadi pada struktur ini disebabkan oleh peregangan mekanis yang dialami selama gerakan mata atau fleksi leher, tetapi validitas hipotesis ini belum terbukti. Beberapa area otak lainnya sering terlibat - dasar ventrikel keempat, zona periaqueductal, korpus kalosum, batang otak, dan traktus serebelum. Persambungan materi abu-abu dan putih hemisfer serebral (zona persambungan kortikomeduler) mungkin juga terlibat, tetapi persambungan subkortikal berbentuk U biasanya tetap utuh.

Demielinasi multifokal merupakan hal yang umum dalam multiple sclerosis. Dalam serangkaian otopsi terhadap 70 pasien dengan multiple sclerosis, hanya 7% pasien yang mengalami kerusakan otak (tidak termasuk patologi saraf optik) tanpa keterlibatan sumsum tulang belakang, dan hanya 13% pasien yang mengalami kerusakan sumsum tulang belakang tanpa keterlibatan otak.

Perubahan histologis pada multiple sclerosis

Perubahan paling awal yang mendahului demielinasi masih kontroversial. Di otak pasien dengan multiple sclerosis, infiltrat perivaskular yang terdiri dari limfosit, sel plasma, dan makrofag ditemukan di materi putih yang mengalami demielinasi dan mielinisasi normal. Sel-sel ini dapat terakumulasi di ruang Virchow-Robin perivenular antara pembuluh darah dan parenkim otak, yang terhubung ke sistem sirkulasi cairan serebrospinal. Data ini dapat dianggap sebagai bukti peran patogenetik yang menentukan dari sistem imun dalam multiple sclerosis. Menurut tanda-tanda tidak langsung, reaksi inflamasi terjadi tidak hanya sebagai akibat dari perubahan mielin. Hal ini dibuktikan dengan adanya akumulasi perivaskular limfosit yang serupa di retina, tanpa serat mielin, pada pasien dengan multiple sclerosis. Pada multiple sclerosis, infiltrat perivaskular dan gangguan fokal dari sawar darah-retina diamati.

Berbagai penafsiran tentang mekanisme penghancuran mielin pada fokus sklerosis multipel telah diajukan. Beberapa orang percaya bahwa monosit hanya menyerap fragmen selubung mielin yang telah dihancurkan oleh faktor lain. Yang lain percaya bahwa monosit terlibat langsung dalam penghancuran mielin. Membran makrofag mengandung cekungan berlapis klathrin yang berdekatan dengan selubung mielin. Diasumsikan bahwa di sinilah interaksi yang bergantung pada Fc antara antibodi dan reseptor terjadi, yang menyebabkan opsonisasi mielin oleh monosit. Makrofag juga telah terbukti menembus selubung mielin secara langsung, yang menyebabkan pembentukan vesikel di dalam mielin.

Produk degradasi mielin dalam sitoplasma makrofag merupakan penanda demielinasi akut. Komposisi dan ultrastruktur fragmen-fragmen yang terletak di dalam makrofag ini sesuai dengan mielin normal. Saat dekomposisi berlangsung, ultrastruktur hancur, tetesan lemak netral terbentuk, dan makrofag tampak seperti berbusa. Makrofag tersebut menghilang dari fokus jauh lebih lambat dan terdeteksi di sana 6-12 bulan setelah demielinasi akut.

Fokus demielinasi yang "segar" ditandai dengan keberadaan sejumlah besar sel, terutama sel B, sel plasma, limfosit T CD4 ⁺ dan CD8 ⁺, dan makrofag reaktif awal, yang ditemukan di dalam plak dan di tepinya. Secara morfologis, perubahan akson akut dalam bentuk gumpalan dapat dideteksi. Remielinasi lengkap atau gagal sering diamati di tepi lesi. Terkadang, tanda-tanda demielinasi berulang ditemukan di area ini atau area di sekitarnya. Terkadang seluruh plak mengalami remielinasi. Plak seperti itu disebut "berbayang" karena menyatu dengan materi putih normal di sekitarnya baik pada pemeriksaan makroskopis maupun pada pencitraan saraf.

Asal usul populasi sel remielinasi masih belum diketahui. Sumber oligodendrosit remielinasi mungkin adalah sel dewasa yang lolos dari kerusakan di lokasi cedera, sel yang bermigrasi dari area yang berdekatan, atau oligodendrosit muda yang terbentuk dari sel prekursor. Dipercayai bahwa tingkat kerusakan oligodendrosit dewasa menentukan potensi remielinasi di lokasi tertentu, yang dapat sangat bervariasi. Sel Schwann dilaporkan bermigrasi ke sumsum tulang belakang dan melakukan remielinasi akson.

Dibandingkan dengan akson normal, akson yang mengalami remielinasi memiliki selubung mielin yang lebih tipis dengan segmen mielin yang lebih pendek dan nodus Ranvier yang melebar. Data eksperimen menunjukkan bahwa akson yang mengalami demielinasi dapat memulihkan fungsi elektrofisiologis, tetapi apakah hal ini terkait dengan regresi gejala pada multiple sclerosis masih belum diketahui. Setelah remielinasi akson yang mengalami demielinasi secara eksperimental menggunakan sel glia yang ditransplantasikan, pemulihan konduktivitas normal yang hampir lengkap diamati, yang menunjukkan bahwa transplantasi sel mungkin efektif pada multiple sclerosis.

Lesi lama dengan zona sentral yang tidak aktif biasanya mengandung sedikit makrofag dan sel inflamasi lainnya, meskipun demielinasi aktif dan infiltrasi inflamasi dapat terjadi di tepinya. Akson demielinasi kronis tertanam dalam matriks prosesus astrosit fibrosa, oleh karena itu disebut sklerosis. Dinding pembuluh darah dapat menebal karena hialinisasi. Potensi remielinasi tampaknya lebih rendah pada lesi lama daripada pada lesi baru karena mengandung lebih sedikit oligodendrosit yang hidup.

Pencitraan resonansi magnetik (MRI) merupakan teknik yang sangat sensitif untuk pencitraan plak. Meskipun MRI polos tidak dapat membedakan edema dari demielinasi, gliosis, atau kehilangan akson secara akurat, lesi ini sering disebut sebagai lesi demielinasi. Citra MRI sagital, koronal, dan aksial otak dan sumsum tulang belakang memungkinkan topografi lesi diperiksa pada pasien tertentu. Citra sagital otak paling baik menunjukkan lesi di korpus kalosum dan perluasannya ke atas melalui radiasi optik ke korteks. Citra koronal memungkinkan lokasi lesi dalam kaitannya dengan dinding ventrikel dipelajari. Citra aksial paling berguna untuk melokalisasi dan mengukur lesi. Lesi sklerosis multipel muncul pada citra berbobot T2 sebagai area hiperintens (putih) yang kontras dengan latar belakang materi putih normal yang lebih gelap tetapi tidak dapat dibedakan dengan baik dari cairan serebrospinal (CSF) ventrikel. Pada citra densitas proton, lesi memiliki intensitas yang lebih tinggi daripada CSF dan materi putih yang tampaknya utuh, yang warnanya lebih gelap. Pada gambar FLAIR, kontras antara lesi dan materi putih di sekitarnya ditingkatkan.

MPT, MPC dan evolusi perubahan patologis pada multiple sclerosis

Pencitraan resonansi magnetik dalam dinamika memungkinkan diperolehnya informasi tentang perkembangan perubahan patologis di otak dari waktu ke waktu. Integritas sawar darah-otak dapat dinilai menggunakan agen kontras - gadolinium-diethientriaminepenta asetat (Gd-DPTA) - agen paramagnetik yang meningkatkan waktu relaksasi T1 dari proton air bergerak di sekitarnya, yang menyebabkan fokus pada gambar berbobot T1 tampak lebih cerah. Permeabilitas sawar darah-otak dikaitkan dengan keberadaan vesikel di dalam sel endotel yang mengandung Gd. Studi pada hewan laboratorium dan manusia telah menunjukkan bahwa tingkat kontras dengan Gd-DPTA mencerminkan tingkat keparahan peradangan perivaskular. Serangkaian MRI dengan pengenalan Gd-DPTA menunjukkan kontras pada tahap awal perkembangan lesi, yang berlangsung dari 2 minggu hingga 3 bulan. Saat lesi menjadi tidak tajam, lesi menghilang sepenuhnya atau muncul sebagai area hiperintens pada gambar berbobot T2.

Lokalisasi lesi pada MRI sering kali tidak sesuai dengan gejala klinis, meskipun aktivitas lesi memiliki beberapa hubungan dengan perjalanan multiple sclerosis. Misalnya, lesi baru lebih mungkin meningkatkan sinyal pada multiple sclerosis progresif sekunder daripada pada multiple sclerosis progresif primer. Perubahan ini terlihat pada gambar berbobot T2 dan pada gambar berbobot T1 dengan kontras dan menunjukkan adanya edema vasogenik dan peningkatan kadar air ekstraseluler. Deteksi lesi aktif dapat ditingkatkan dengan pemberian dosis Gd-DPTA yang lebih tinggi.

Spektroskopi resonansi magnetik (MRS), yang mengukur metabolisme otak secara in vivo, dapat menentukan integritas akson menggunakan resonansi proton N-asetilaspartat (NAA) yang terkandung dalam neuron. Pada lesi yang lebih besar (seperti yang ditentukan oleh MRI konvensional) dan pada penyakit yang lebih parah, kadar NAA dalam lesi lebih rendah.

Imunopatogenesis sklerosis multipel

Pendapat yang berlaku di antara para ahli adalah bahwa multiple sclerosis didasarkan pada reaksi imun seluler yang diarahkan terhadap satu atau lebih antigen mielin SSP. Perubahan histopatologis pada tahap awal perkembangan lesi demielinasi secara meyakinkan menunjukkan peran kunci limfosit T. Sel T helper (limfosit CD4) terdeteksi dalam lesi pada tahap awal dan diyakini memulai kaskade inflamasi. Sel T supresor/sitotoksik (limfosit CD8) ditemukan di sekeliling lesi dan di ruang perivaskular dan mungkin memiliki efek kontra-regulasi pada proses proinflamasi. Selain itu, peningkatan reaktivitas imun lokal dengan ekspresi molekul kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) kelas I dan II pada sel imun dan non-imun, termasuk astrosit dan sel endotel vaskular, terdeteksi. Dengan demikian, sel-sel ini berpotensi berpartisipasi dalam respons imun dengan menghadirkan autoantigen mielin ke sel CD8 dan CD4. Yang penting, oligodendrosit tampaknya tidak mengekspresikan molekul MHC kelas I atau II, yang menunjukkan bahwa mereka tidak memainkan peran utama dalam imunopatogenesis. Makrofag yang ada dalam lesi direkrut ke SSP dari perifer dan/atau berasal dari sel mikroglia lokal.

Meskipun autoantigen spesifik pada multiple sclerosis belum teridentifikasi, hipotesis yang berlaku adalah bahwa penyakit ini didasarkan pada respons proliferatif sel T terhadap satu atau lebih antigen mielin. Spesifisitas reseptor sel T untuk antigen mielin pada tahap awal mungkin tidak sesuai dengan repertoar reseptor sel T pada tahap lanjut penyakit, mungkin karena fenomena "ekspansi epitop", yang mengakibatkan sel T in situ memperoleh afinitas untuk rentang autoantigen yang lebih luas. Sel T perifer yang diperoleh dari pasien dengan multiple sclerosis mampu bereaksi dengan beberapa antigen mielin SSP, termasuk protein dasar mielin (MBP), protein proteolitik (PLP), glikoprotein terkait mielin (MAG), dan glikoprotein mielin-oligodendrosit (MOG). Namun, sel T yang mampu bereaksi dengan MBP dan PLB juga terdeteksi pada individu yang sehat.

Jika MS disebabkan oleh sel-sel T peka mielin yang diaktifkan, ini menunjukkan adanya kerusakan pada mekanisme toleransi imun. Toleransi imun sentral terbentuk sejak awal di timus dan melibatkan seleksi positif dan negatif sel-sel T yang mengenali antigen MHC, menghilangkan sel-sel yang memiliki afinitas terhadap autoantigen. Toleransi imun perifer dipertahankan dengan penekanan aktif sel-sel yang berpotensi autoreaktif. Masih belum diketahui bagaimana toleransi terhadap antigen SSP berkembang, karena SSP biasanya merupakan "zona istimewa" bagi sistem imun. Bukti bahwa sel-sel T menghubungi MHC di luar SSP berasal dari penemuan gen Golli-MBP (diekspresikan dalam garis keturunan oligodendrosit). Gen ini, yang diekspresikan dalam timus janin, limpa, dan leukosit, mungkin terlibat dalam mekanisme seleksi positif atau negatif sel-sel T reaktif MBP di timus.

Studi-studi khusus telah dilakukan untuk menentukan apakah jumlah klon sel T patogenik terbatas pada pasien dengan multiple sclerosis. Sebagian besar studi ini telah memeriksa spesifisitas rantai alfa-beta dari reseptor sel T menggunakan penyusunan ulang gen dan uji proliferasi yang diinduksi antigen. Sumber sel T dalam studi-studi ini adalah jaringan otak, cairan serebrospinal, dan darah tepi. Dalam beberapa kasus multiple sclerosis dan EAE pada hewan pengerat, repertoar terbatas dari daerah variabel rantai alfa-beta dari reseptor sel T yang diaktifkan telah diidentifikasi, yang mungkin mencerminkan reaktivitas spesifik terhadap fragmen MBP tertentu. Perbandingan sel T reaktif MBP pada pasien yang berbeda dan spesies hewan laboratorium mengungkapkan variabilitas yang luas dalam ekspresi gen reseptor dan spesifisitas MBP. Fakta bahwa individu dengan HLA DR2+ memiliki risiko lebih tinggi untuk mengembangkan multiple sclerosis menunjukkan pentingnya interaksi dengan reseptor sel T tertentu. Steinman dkk. (1995) menunjukkan bahwa pada individu HLA DR2+, respons sel B dan sel T terutama diarahkan terhadap fragmen tertentu dari rantai peptida MBP (dari 84 hingga 103 asam amino).

Studi semacam itu memiliki aplikasi praktis, yang memungkinkan pengembangan peptida yang dapat memblokir atau merangsang reaksi protektif dengan memengaruhi interaksi reseptor-antigen sel T - MHC yang memicu proses patologis. Pendekatan ini, dengan menggunakan sejumlah peptida yang berbeda, telah diuji dalam EAE dan dalam uji klinis pada pasien dengan multiple sclerosis. Subtipe sel T lainnya mungkin juga memainkan peran patogenetik dalam MS. Dengan demikian, sel T yang membawa reseptor dengan rantai gamma-delta (bukan rantai alfa-beta yang menjadi ciri sel CD4 dan CD8) telah ditemukan pada lesi multiple sclerosis.

Dapat diasumsikan bahwa reaksi autoimun pada multiple sclerosis melibatkan sejumlah mekanisme patofisiologis, termasuk pengikatan antigen virus atau bakteri ke reseptor sel T yang berpotensi mampu berinteraksi dengan autoantigen mielin (mimikri molekuler), atau aktivasi poliklonal sel T yang disebabkan oleh pengikatan racun mikroba (superantigen) dengan rantai beta reseptor umum.

Tahap awal perkembangan demielinasi dapat berupa diapedesis limfosit aktif melalui taut ketat sel endotel di otak dengan penetrasi ke ruang perivaskular. Seperti yang telah disebutkan, sel endotel dapat berperan dalam respons imun dengan menghadirkan antigen dalam kompleks dengan reseptor MHC kelas I dan II ke sel T. Sel endotel otak mampu memfasilitasi penetrasi sel T melalui sawar darah-otak dengan mengekspresikan peningkatan jumlah molekul adhesi, termasuk ICAM-1 (molekul adhesi intraseluler) dan VCAM (molekul adhesi sel vaskular), yang menempel pada ligan yang sesuai, yaitu LFA-1 (antigen fungsi limfosit) dan VLA-4 (antigen aktivasi sangat lambat). Limfosit aktif juga mengekspresikan kelas enzim khusus yang disebut metaloproteinase matriks, yang mengkatalisis pemecahan kolagen tipe IV dalam matriks ekstraseluler dan memfasilitasi migrasi.

Sejumlah koreseptor dan sitokin terlibat dalam inisiasi, pemeliharaan, dan pengaturan respons imun lokal. Kompleks trimolekular reseptor sel T, antigen, dan MHC memberikan spesifisitas terhadap respons imun. Akan tetapi, sinyal lain yang diperantarai reseptor diperlukan untuk aktivasi sel T. Salah satu sinyal tersebut adalah interaksi koreseptor B7.1 pada sel penyaji antigen dengan ligannya (CTIA-4) pada limfosit. Jika tidak ada interaksi koreseptor ini, sel T tidak merespons antigen yang disajikan kepadanya. Memblokir interaksi ini dengan CTIA-4Ig dapat mencegah EAE dan penolakan cangkok. Dengan demikian, ini mungkin salah satu pendekatan yang menjanjikan untuk pengobatan MS.

Sinyal lain yang diperantarai sitokin dalam lingkungan mikro lokal di SSP dapat menentukan keterlibatan subtipe sel efektor tertentu dalam reaksi dan interaksi di antara mereka. Dengan demikian, sel T pembantu (sel CD4 ⁺ ) berdiferensiasi menjadi fenotipe Th1 dengan adanya interferon gamma (IFN) dan interleukin 12 (IL-12) dan, pada gilirannya, dapat menghasilkan IL-2 dan interferon gamma. Fungsi utama sel Th1 adalah untuk menerapkan hipersensitivitas tipe lambat, yang mengarah pada aktivasi makrofag. Sel Th1 diyakini memainkan peran kunci dalam proses patologis pada multiple sclerosis. Sel T pembantu (sel CD4 ⁺ ) dengan fenotipe Th2 terlibat dalam pembentukan antibodi oleh sel B, dan subtipe sel T ini menghasilkan IL-4, -5, -6, dan -10. Fenotipe Th3 juga telah diidentifikasi, yang menghasilkan transforming growth factor beta (TGFP).

Diketahui bahwa INF merangsang makrofag untuk melepaskan faktor nekrosis tumor beta (TNFP, atau limfotoksin), yang menyebabkan apoptosis dalam kultur oligodendrosit. Selain itu, interferon gamma mengaktifkan dan meningkatkan fungsi mikrobisida makrofag dan menginduksi ekspresi molekul MHC kelas II pada berbagai sel dalam SSP, termasuk sel endotel, astrosit, dan mikroglia. Selain itu, makrofag yang teraktivasi mengekspresikan molekul MHC kelas II dan reseptor Fc serta menghasilkan IL-1 dan TNFa, yang juga dapat berpartisipasi dalam patogenesis sklerosis multipel.

Interferon gamma (interferon tipe II) untuk multiple sclerosis

Efek imunostimulasi INFu dianggap sebagai pusat patogenesis multiple sclerosis. Selama eksaserbasi multiple sclerosis, peningkatan aktivitas sel-sel yang mensekresi INFu terdeteksi baik dalam kultur sel mononuklear perifer yang tidak terstimulasi maupun yang terstimulasi MBP. Ada laporan tentang peningkatan ekspresi INFu sebelum munculnya gejala eksaserbasi, serta peningkatan kadar INFu dalam fokus aktif multiple sclerosis. Selain itu, INFu meningkatkan ekspresi molekul adhesi pada sel-sel endotel dan meningkatkan respons proliferatif sel CD4+ terhadap stimulasi mitogenik melalui saluran ion transmembran. Fenomena ini mungkin memiliki beberapa korelasi dengan perjalanan penyakit, yang dinilai oleh dinamika gejala dan data MRI.

Data eksperimen menunjukkan bahwa pada multiple sclerosis progresif kronis, terjadi peningkatan produksi IL-12, yang pada gilirannya dapat mendorong peningkatan produksi INF oleh sel CD4 ⁺ yang terstimulasi. Dalam uji klinis pada pasien dengan multiple sclerosis kambuhan, pemberian INF selama bulan pertama menyebabkan eksaserbasi, yang memaksa penghentian pengujian lebih lanjut. Pasien menunjukkan peningkatan jumlah monosit aktif (HLA-DR2+) dalam darah perifer yang bergantung pada INF.

Imunokoreksi pada multiple sclerosis

Salah satu metode imunokoreksi pada multiple sclerosis dapat berupa penggunaan T-suppressors (sel CD8 ⁺ ). Selain itu, telah terbukti bahwa sejumlah sitokin mampu mengurangi demielinasi inflamasi. Yang terpenting di antaranya adalah INF dan INFa (interferon tipe I). Pada fokus demielinasi aktif, dengan menggunakan pewarnaan khusus, INFa dan INFa dideteksi pada makrofag, limfosit, astrosit, sel endotel, dan INFa merupakan sitokin dominan pada sel endotel substansia alba yang tidak terpengaruh. INFa menghambat beberapa efek proinflamasi INFa, termasuk ekspresi antigen MHC kelas II pada kultur astrosit manusia, dan pada model eksperimen lainnya menginduksi ekspresi HLA-DR pada sel. Selain itu, INFa mencegah perkembangan EAE pada hewan laboratorium setelah pemberian antigen yang sesuai secara sistemik atau intratekal dan meningkatkan fungsi supresor sel secara in vitro.

Elektrofisiologi demielinasi pada multiple sclerosis

Sejumlah perubahan patofisiologis menghambat konduksi potensial aksi sepanjang akson yang mengalami demielinasi tetapi secara struktural utuh. Tanpa selubung mielin dengan resistansi tinggi dan konduktansi rendah, akson tidak mampu mengalirkan pelepasan listrik yang cukup untuk menyebabkan depolarisasi membran pada nodus Ranvier. Gangguan konduksi saltatori cepat dari satu nodus ke nodus berikutnya mengakibatkan penurunan kecepatan dan blok konduksi. Secara klinis, hal ini paling baik dibuktikan dengan memeriksa saraf optik dan kiasma. Pengujian potensi bangkitan visual (VEP) melibatkan pengukuran sinyal oksipital (P100) dengan elektroda EEG superfisial sebagai respons terhadap perubahan rangsangan visual. Peningkatan latensi P100 terjadi karena demielinasi dan peradangan jalur optik pada neuritis optik akut. Latensi P100 sering kali tetap memanjang secara patologis bahkan setelah penglihatan kembali normal. Latensi ini dapat memanjang bahkan tanpa adanya riwayat kehilangan penglihatan, yang mencerminkan demielinasi subklinis saraf optik. Potensial bangkitan lainnya juga menilai konduksi sepanjang traktus aferen bermielin pendengaran dan somatosensori. Demielinasi juga menyebabkan perubahan neurofisiologis lain yang signifikan secara klinis. Dispersi temporal potensial aksi yang diakibatkan oleh berbagai tingkat demielinasi menyebabkan perbedaan kecepatan konduksi antara akson yang berdekatan. Hal ini dianggap sebagai alasan mengapa sensitivitas getaran hilang lebih awal daripada modalitas lain pada lesi mielin perifer dan sentral.

Destabilisasi membran akson demielinasi dapat menyebabkan pembentukan potensial aksi lokal secara otonom dan kemungkinan transmisi ephaptik abnormal dari satu akson ke akson lainnya. Fenomena ini dapat mendasari perkembangan gejala "positif", termasuk parestesia, nyeri, dan diskinesia paroksismal. Perubahan ini sering kali merespons pengobatan dengan penghambat saluran natrium seperti karbamazepin atau fenitoin dengan baik. Perubahan fungsi akson demielinasi yang bergantung pada suhu yang reversibel dapat menjelaskan memburuknya gejala sklerosis multipel seiring dengan peningkatan suhu tubuh.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Organisasi molekuler akson bermielin

Membran akson di daerah simpul sangat cocok untuk menghasilkan potensial aksi, sedangkan membran antara simpul relatif refrakter terhadap depolarisasi. Fitur utama membran di daerah simpul adalah bahwa kepadatan saluran natrium di sini 100 kali lebih tinggi daripada di bagian akson lainnya. Daerah simpul juga mengandung saluran kalium lambat, yang memodulasi depolarisasi berkepanjangan yang terjadi selama pelepasan frekuensi tinggi. Membran akson di daerah yang berdekatan dengan simpul dicirikan oleh kepadatan saluran kalium cepat yang relatif tinggi, yang aktivasinya menyebabkan hiperpolarisasi cepat membran akson. Mekanisme ini mencegah eksitasi abnormal berulang di daerah simpul. Karena kepadatan saluran natrium yang rendah di daerah akson bermielin, demielinasi menyebabkan fakta bahwa impuls hilang di tempat ini, tanpa menyebabkan depolarisasi impuls di akson yang baru saja mengalami demielinasi.

Perubahan yang diamati pada akson yang mengalami demielinasi kronis dapat berkontribusi pada pemulihan konduksi sebagian, yang menghasilkan perbaikan gejala setelah eksaserbasi. Konduksi berkelanjutan (tetapi tidak bersifat saltatori) dapat dipulihkan dengan meningkatkan kepadatan saluran natrium di daerah akson yang mengalami demielinasi. Meskipun sumber saluran tambahan ini tidak diketahui, saluran tersebut dapat diproduksi di badan sel atau astrosit yang berdekatan dengan segmen yang mengalami demielinasi.

Telah ditunjukkan bahwa 4-aminopiridina (4-AP), yang menghambat saluran kalium cepat, mampu meningkatkan konduksi sepanjang serat demielin. Pada saat yang sama, 4-AP memiliki efek minimal pada akson utuh, karena mielin, yang menutupi saluran kalium cepat, membuatnya tidak dapat diakses oleh obat. Efek klinis 4-AP telah dikonfirmasi dalam uji coba pada pasien dengan multiple sclerosis dan sindrom miastenia Lambert-Eaton. Pada pasien dengan multiple sclerosis, obat tersebut meningkatkan indeks objektif fungsi visual, termasuk periode laten VEP, sensitivitas kontras, dan fungsi neurologis lainnya. Respons yang baik terhadap obat tersebut lebih sering diamati pada pasien dengan gejala yang bergantung pada suhu, dengan durasi penyakit yang lebih lama dan cacat neurologis yang lebih parah. Kemampuan 4-AP untuk menurunkan ambang konduksi juga terwujud dalam terjadinya beberapa efek samping, termasuk parestesia, pusing, kecemasan dan kebingungan, dan pada konsentrasi serum yang tinggi - kejang tonik-klonik umum. Saat ini, uji klinis obat ini pada multiple sclerosis sedang berlangsung.