Neutropenia (agranulositosis, granulositopenia)

Neutropenia (agranulositosis, granulositopenia) adalah penurunan jumlah neutrofil (granulosit) dalam darah. Pada neutropenia berat, risiko dan keparahan infeksi bakteri dan jamur meningkat. Gejala infeksi mungkin samar, tetapi demam muncul pada sebagian besar infeksi serius. Diagnosis dibuat dengan menghitung jumlah sel darah putih, tetapi penyebab neutropenia juga harus ditentukan. Adanya demam menunjukkan adanya infeksi dan perlunya antibiotik spektrum luas empiris. Pengobatan dengan faktor perangsang koloni granulosit-makrofag atau faktor perangsang koloni granulosit efektif dalam sebagian besar kasus.

Neutrofil merupakan pertahanan utama tubuh terhadap infeksi bakteri dan jamur. Pada neutropenia, respons peradangan tubuh terhadap jenis infeksi ini tidak efektif. Batas bawah kadar neutrofil normal (jumlah total neutrofil tersegmentasi dan pita) pada orang kulit putih adalah 1500/μl, sedikit lebih rendah pada orang kulit hitam (sekitar 1200/μl).

Tingkat keparahan neutropenia dikaitkan dengan risiko relatif infeksi dan diklasifikasikan sebagai ringan (1000-1500/μl), sedang (500-1000/μl), dan berat (< 500/μl). Ketika jumlah neutrofil turun di bawah 500/μl, flora mikroba endogen (misalnya, oral atau gastrointestinal) dapat menyebabkan infeksi. Ketika jumlah neutrofil turun di bawah 200/μl, respons inflamasi mungkin tidak ada. Neutropenia akut yang parah, terutama dengan adanya faktor penyerta (misalnya, kanker), juga memiliki efek negatif pada sistem imun dan merupakan predisposisi terhadap perkembangan infeksi yang cepat fatal. Integritas kulit dan selaput lendir, suplai darah jaringan, dan status energi pasien memengaruhi risiko komplikasi infeksi. Komplikasi infeksi yang paling umum pada pasien dengan neutropenia dalam adalah peradangan jaringan subkutan, abses hati, furunkulosis, dan septikemia. Adanya kateter di pembuluh darah, lokasi tusukan merupakan faktor risiko tambahan untuk perkembangan infeksi, di antaranya patogen yang paling umum adalah stafilokokus koagulase-negatif dan Staphylococcus aureus. Stomatitis, radang gusi, paraproktitis, kolitis, sinusitis, paronikia, dan otitis media adalah umum terjadi. Pasien dengan neutropenia berkepanjangan setelah transplantasi sumsum tulang atau kemoterapi, serta mereka yang menerima glukokortikoid dosis tinggi cenderung mengalami perkembangan infeksi jamur.

[ 1 ]

Penyebab Neutropenia

Neutropenia akut (berkembang dalam hitungan jam atau hari) dapat disebabkan oleh konsumsi cepat, kerusakan, atau gangguan produksi neutrofil. Neutropenia kronis (berlangsung selama berbulan-bulan hingga bertahun-tahun) biasanya disebabkan oleh penurunan produksi sel atau kelebihan penyerapan di limpa. Neutropenia dapat diklasifikasikan sebagai primer, karena kekurangan sel myeloid intrinsik di sumsum tulang, atau sekunder, karena faktor eksternal yang memengaruhi sel myeloid sumsum tulang.

[ 2 ], [ 3 ]

Neutropenia disebabkan oleh cacat intrinsik pada pematangan sumsum tulang sel myeloid atau prekursornya

Jenis neutropenia ini jarang terjadi. Neutropenia siklik adalah kelainan granulositopoietik bawaan langka yang ditularkan secara dominan autosomal. Kelainan ini ditandai dengan fluktuasi berkala dan teratur dalam jumlah neutrofil perifer. Periode fluktuasi rata-rata adalah 21+3 hari.

Neutropenia kongenital berat (sindrom Kostmann) merupakan penyakit langka yang terjadi secara sporadis dan ditandai dengan gangguan pematangan myeloid di sumsum tulang pada tahap promielosit, yang mengakibatkan jumlah neutrofil absolut kurang dari 200/μl.

Neutropenia idiopatik kronis adalah sekelompok kelainan langka dan kurang dipahami yang melibatkan sel punca yang terikat pada garis keturunan myeloid; garis keturunan sel darah merah dan trombosit tidak terpengaruh. Limpa tidak membesar. Neutropenia jinak kronis adalah subtipe neutropenia idiopatik kronis di mana fungsi imun lainnya tetap utuh, bahkan dengan jumlah neutrofil di bawah 200/μL; infeksi serius biasanya jarang terjadi, mungkin karena neutrofil yang cukup terkadang diproduksi sebagai respons terhadap infeksi.

Neutropenia juga dapat disebabkan oleh kegagalan sumsum tulang pada sindrom langka (misalnya, diskeratosis kongenital, glikogenosis tipe IB, sindrom Shwachman-Diamond, sindrom Chediak-Higashi). Neutropenia merupakan ciri khas mielodisplasia (yang dapat disertai dengan perubahan megaloblastoid pada sumsum tulang), anemia aplastik, dan dapat terjadi pada disgammaglobulinemia dan hemoglobinuria nokturnal paroksismal.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Gejala agranulositosis

Neutropenia tidak muncul sampai terjadi infeksi. Demam sering kali menjadi satu-satunya tanda infeksi. Gejala lokal dapat muncul tetapi sering kali tidak kentara. Pasien dengan neutropenia akibat obat akibat hipersensitivitas dapat mengalami demam, ruam, dan limfadenopati.

Beberapa pasien dengan neutropenia jinak kronis dan jumlah neutrofil kurang dari 200/μL mungkin tidak mengalami infeksi serius. Pasien dengan neutropenia siklik atau neutropenia kongenital berat sering mengalami ulkus oral, stomatitis, faringitis, dan limfadenopati selama periode neutropenia kronis berat. Pneumonia dan septikemia sering terjadi.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Klasifikasi Neutropenia

Kategori klasifikasi	Etiologi
Neutropenia disebabkan oleh defisiensi intrinsik pematangan sumsum tulang dari sel myeloid atau prekursornya	Anemia aplastik. Neutropenia idiopatik kronis, termasuk neutropenia jinak. Neutropenia siklik. Mielodisplasia. Neutropenia yang berhubungan dengan disgammaglobulinemia. Hemoglobinuria nokturnal paroksismal. Neutropenia kongenital berat (sindrom Kostmann) Neutropenia terkait sindrom (misalnya, diskeratosis kongenital, penyakit penyimpanan glikogen tipe 1B, sindrom Shwachman-Diamond)
Neutropenia sekunder	Alkoholisme. Neutropenia autoimun, termasuk neutropenia sekunder kronis pada AIDS. Penggantian sumsum tulang pada kanker, mielofibrosis (misalnya, karena granuloma), penyakit Gaucher. Kemoterapi atau radiasi sitotoksik. Neutropenia akibat obat. Kekurangan vitamin B12 atau folat. Hipersplenisme. Infeksi. Gangguan limfoproliferatif T

Neutropenia sekunder

Neutropenia sekunder dapat terjadi akibat penggunaan obat-obatan tertentu, infiltrasi atau penggantian sumsum tulang, infeksi, atau reaksi imun.

Neutropenia yang diinduksi obat merupakan penyebab neutropenia yang paling umum, yang dapat melibatkan penurunan produksi neutrofil akibat toksisitas, idiosinkrasi, hipersensitivitas, atau peningkatan penghancuran neutrofil dalam darah perifer oleh mekanisme imun. Pada neutropenia toksik, terdapat efek yang bergantung pada dosis sebagai respons terhadap pengobatan (misalnya, fenotiazin). Reaksi idiosinkrasi terjadi secara tidak terduga dan dapat terjadi dengan berbagai macam obat, termasuk obat alternatif, ekstrak, dan toksin. Reaksi hipersensitivitas merupakan kejadian yang jarang terjadi dan terkadang terjadi dengan antikonvulsan (misalnya, fenitoin, fenobarbital). Reaksi ini dapat berlangsung selama berhari-hari, berbulan-bulan, atau bertahun-tahun. Hepatitis, nefritis, pneumonia, atau anemia aplastik sering kali disertai dengan neutropenia yang diinduksi oleh reaksi hipersensitivitas. Neutropenia yang diinduksi obat imun terjadi dengan obat yang memiliki sifat haptenik dan merangsang pembentukan antibodi dan biasanya berlangsung sekitar 1 minggu setelah menghentikan pengobatan. Neutropenia imun disebabkan oleh obat-obatan seperti aminopirin, propiltiourasil, penisilin, atau antibiotik lainnya. Neutropenia berat yang bergantung pada dosis dapat diprediksi terjadi setelah penggunaan obat antineoplastik sitotoksik atau terapi radiasi yang menekan hematopoiesis sumsum tulang. Neutropenia akibat hematopoiesis yang tidak efektif dapat terjadi pada anemia megaloblastik yang disebabkan oleh defisiensi vitamin B12 dan folat _. Anemia makrositer dan terkadang trombositopenia biasanya berkembang secara bersamaan.

Infiltrasi sumsum tulang akibat leukemia, multiple myeloma, limfoma, atau metastasis dari tumor padat (misalnya, kanker payudara, kanker prostat) dapat mengganggu produksi neutrofil. Mielofibrosis yang disebabkan oleh tumor dapat memperburuk neutropenia. Mielofibrosis juga dapat terjadi dengan infeksi granulomatosa, penyakit Gaucher, dan terapi radiasi. Hipersplenisme dari penyebab apa pun dapat menyebabkan neutropenia ringan, trombositopenia, dan anemia.

Infeksi dapat menyebabkan neutropenia dengan mengganggu produksi neutrofil atau dengan menginduksi kerusakan imun atau konsumsi neutrofil yang cepat. Sepsis merupakan penyebab neutropenia yang paling serius. Neutropenia yang terjadi pada infeksi virus anak-anak biasanya berkembang dalam 1 hingga 2 hari pertama dan dapat berlangsung selama 3 hingga 8 hari. Neutropenia sementara dapat terjadi akibat redistribusi neutrofil yang diinduksi virus atau endotoksin dari sirkulasi ke kumpulan lokal. Alkohol dapat menyebabkan neutropenia dengan menghambat respons neutrofil sumsum tulang selama infeksi (misalnya, pneumonia pneumokokus).

Neutropenia sekunder kronis sering menyertai HIV, karena ada kerusakan produksi dan peningkatan penghancuran neutrofil oleh antibodi. Neutropenia autoimun dapat bersifat akut, kronis, atau episodik. Antibodi dapat diarahkan terhadap neutrofil itu sendiri atau prekursor sumsum tulangnya. Sebagian besar pasien dengan neutropenia autoimun memiliki penyakit autoimun atau limfoproliferatif (misalnya, SLE, sindrom Felty).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnosis neutropenia

Neutropenia diduga terjadi pada pasien dengan infeksi yang sering, parah, atau tidak biasa, atau pada pasien dengan faktor risiko neutropenia (misalnya, yang menerima terapi sitotoksik atau radiasi). Diagnosis dipastikan dengan melakukan hitung darah lengkap.

Tugas prioritas adalah memastikan adanya infeksi. Karena infeksi mungkin memiliki tanda-tanda yang samar, pemeriksaan sistematis pada area yang paling sering terkena diperlukan: selaput lendir saluran pencernaan (rongga mulut, faring, anus), paru-paru, perut, saluran kemih, kulit dan kuku, tempat pungsi vena dan kateterisasi vaskular.

Pada neutropenia akut, evaluasi laboratorium cepat diperlukan. Pada pasien dengan demam, kultur darah untuk kultur bakteri dan jamur harus dilakukan setidaknya dua kali; jika terdapat kateter vena, darah untuk kultur diambil dari kateter dan terpisah dari vena perifer. Jika terdapat drainase permanen atau kronis, bahan untuk budidaya mikrobiologi mikobakteri dan jamur atipikal juga diperlukan. Bahan untuk pemeriksaan sitologi dan mikrobiologi diambil dari lesi kulit. Urinalisis, kultur urin, dan radiografi dada dilakukan pada semua pasien. Jika terdapat diare, pemeriksaan tinja untuk enterobakteri patogen dan toksin Clostridium difficile diperlukan.

Jika Anda mengalami gejala atau tanda sinusitis (misalnya, sakit kepala karena posisi, nyeri pada rahang atas atau gigi atas, pembengkakan pada area wajah, keluarnya cairan dari hidung), rontgen atau CT scan mungkin dapat membantu.

Langkah selanjutnya adalah menentukan penyebab neutropenia. Anamnesis dipelajari: obat-obatan atau obat lain apa dan, mungkin, racun yang telah dikonsumsi pasien. Pasien diperiksa untuk mengetahui splenomegali atau tanda-tanda penyakit lain (misalnya, radang sendi, limfadenopati).

Deteksi antibodi antineutrofil menunjukkan adanya neutropenia imun. Pada pasien yang berisiko mengalami defisiensi vitamin B12 dan folat, kadar darah _mereka ditentukan. Yang paling penting adalah pemeriksaan sumsum tulang, yang menentukan apakah neutropenia disebabkan oleh penurunan produksi neutrofil atau sekunder akibat peningkatan kerusakan atau konsumsi sel (produksi neutrofil normal atau meningkat). Pemeriksaan sumsum tulang juga dapat menunjukkan penyebab spesifik neutropenia (misalnya, anemia aplastik, mielofibrosis, leukemia). Studi sumsum tulang tambahan dilakukan (misalnya, analisis sitogenetik, pewarnaan khusus, dan flow cytometry untuk diagnosis leukemia, kanker lain, dan infeksi). Pada pasien dengan neutropenia kronis sejak masa kanak-kanak, demam berulang, dan riwayat gingivitis kronis, jumlah sel darah putih dengan diferensial harus diperoleh 3 kali seminggu selama 6 minggu untuk menentukan apakah ada neutropenia siklik. Jumlah trombosit dan retikulosit harus diperoleh pada saat yang sama. Kadar eosinofil, retikulosit, dan trombosit sering kali mengalami siklus yang serempak dengan kadar neutrofil, sedangkan monosit dan limfosit dapat mengalami siklus yang berbeda. Tes lain untuk menentukan penyebab neutropenia bergantung pada diagnosis yang diduga. Membedakan antara neutropenia yang disebabkan oleh antibiotik tertentu dan infeksi bisa jadi sulit. Jumlah sel darah putih sebelum memulai terapi antibiotik biasanya mencerminkan perubahan dalam darah yang disebabkan oleh infeksi. Jika neutropenia berkembang selama pengobatan dengan obat yang diketahui dapat menyebabkan neutropenia (misalnya, kloramfenikol), beralih ke antibiotik alternatif sering kali membantu.

[ 14 ]

Pengobatan agranulositosis

Pengobatan neutropenia akut

Jika diduga ada infeksi, pengobatan harus segera dimulai. Jika demam atau hipotensi terdeteksi, infeksi serius diasumsikan dan antibiotik spektrum luas dosis tinggi diberikan secara empiris. Pemilihan antibiotik didasarkan pada keberadaan organisme penyebab infeksi yang paling mungkin, kerentanan antimikroba, dan potensi toksisitas dari regimen. Karena risiko resistensi, vankomisin hanya digunakan jika organisme gram positif diduga resisten terhadap obat lain. Jika terdapat kateter vena indwelling, biasanya dibiarkan terpasang meskipun bakteremia diduga atau terbukti, tetapi pelepasan harus dipertimbangkan jika terdapat organisme seperti S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp atau jika kultur darah terus-menerus positif meskipun telah diberikan terapi antibiotik yang adekuat. Infeksi akibat stafilokokus koagulase-negatif biasanya merespons dengan baik terhadap terapi antimikroba.

Jika kultur bakteri positif, terapi antibiotik disesuaikan dengan uji kerentanan. Jika pasien menunjukkan dinamika positif dalam 72 jam, terapi antibiotik dilanjutkan setidaknya selama 7 hari, hingga keluhan dan gejala infeksi menghilang. Pada neutropenia transien (misalnya, setelah terapi mielosupresif), terapi antibiotik biasanya dilanjutkan hingga jumlah neutrofil melebihi 500 μL; namun, penghentian terapi antimikroba dapat dipertimbangkan pada pasien tertentu dengan neutropenia persisten, terutama ketika gejala dan tanda peradangan mereda dan kultur bakteri negatif.

Jika demam berlanjut selama lebih dari 72 jam meskipun telah menjalani terapi antibiotik, penyebab demam nonbakteri, infeksi dengan spesies yang resistan, superinfeksi dengan dua spesies bakteri, kadar antibiotik serum atau jaringan yang tidak memadai, atau infeksi lokal seperti abses perlu dipertimbangkan. Pasien neutropenia dengan demam persisten harus dievaluasi setiap 2 hingga 4 hari dengan pemeriksaan fisik, kultur bakteri, dan radiografi dada. Jika kondisi pasien membaik kecuali demam, regimen antibiotik awal dapat dilanjutkan. Jika kondisi pasien memburuk, regimen antibiotik alternatif dipertimbangkan.

Infeksi jamur merupakan penyebab paling mungkin dari demam terus-menerus dan memburuknya kondisi pasien. Terapi antijamur (misalnya, itrakonazol, vorikonazol, amfoterisin, flukonazol) ditambahkan secara empiris jika demam berlanjut tanpa sebab yang jelas setelah 4 hari terapi antibiotik spektrum luas. Jika demam berlanjut setelah 3 minggu terapi empiris (termasuk 2 minggu terapi antijamur) dan neutropenia membaik, penghentian semua agen antibakteri dan penilaian ulang penyebab demam dipertimbangkan.

Pemberian antibiotik profilaksis pada pasien afebris dengan neutropenia masih kontroversial. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) memberikan profilaksis terhadap pneumonia Pneumcystis jiroveci (dahulu P. carinii) pada pasien dengan neutropenia dan gangguan imunitas seluler. Selain itu, TMP-SMX mencegah infeksi bakteri pada pasien yang diperkirakan mengalami neutropenia berat selama lebih dari 1 minggu. Kerugian TMP-SMX meliputi efek samping, potensi efek mielosupresif, perkembangan bakteri resistan, dan kandidiasis oral. Profilaksis antijamur rutin tidak direkomendasikan pada pasien dengan neutropenia, tetapi mungkin berguna pada pasien dengan risiko tinggi infeksi jamur (misalnya, setelah transplantasi sumsum tulang dan setelah terapi glukokortikoid dosis tinggi).

Faktor pertumbuhan myeloid [granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) dan granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)] sekarang banyak digunakan untuk meningkatkan jumlah neutrofil dan mencegah infeksi pada pasien dengan neutropenia berat (misalnya, setelah transplantasi sumsum tulang dan kemoterapi intensif). Mereka mahal. Namun, jika risiko mengembangkan neutropenia demam >30%, faktor pertumbuhan diindikasikan (dinilai dengan jumlah neutrofil <500/μL, adanya infeksi selama kursus kemoterapi sebelumnya, adanya komorbiditas, atau usia >75 tahun). Secara umum, manfaat klinis terbesar dicapai ketika faktor pertumbuhan diberikan dalam waktu 24 jam setelah selesainya kemoterapi. Faktor pertumbuhan myeloid diindikasikan pada pasien dengan neutropenia karena reaksi obat idiosinkratik, terutama jika keterlambatan pemulihan diharapkan. Dosis G-CSF adalah 5 mcg/kg subkutan sekali sehari; untuk GM-CSF 250 mcg/m2 ^{secara subkutan} sekali sehari.

Glukokortikoid, steroid anabolik, dan vitamin tidak merangsang produksi neutrofil, tetapi dapat memengaruhi distribusi dan penghancurannya. Jika ada dugaan neutropenia akut sebagai respons terhadap obat atau toksin, semua alergen potensial dihentikan.

Berkumur dengan larutan garam atau hidrogen peroksida setiap beberapa jam, tablet pereda nyeri (benzokain 15 mg setiap 3 atau 4 jam), atau berkumur dengan klorheksidin (larutan 1%) 3 atau 4 kali sehari dapat meredakan ketidaknyamanan yang disebabkan oleh stomatitis atau tukak di mulut dan faring. Kandidiasis oral atau esofagus diobati dengan nistatin (400.000-600.000 IU melalui irigasi oral atau dengan menelan untuk esofagitis) atau antijamur sistemik (misalnya, flukonazol). Selama stomatitis atau esofagitis, diet lunak dan cair diperlukan untuk meminimalkan ketidaknyamanan.

Pengobatan neutropenia kronis

Produksi neutrofil pada neutropenia siklik atau idiopatik kongenital dapat ditingkatkan dengan G-CSF pada dosis 1 hingga 10 mcg/kg secara subkutan setiap hari. Efeknya dapat dipertahankan dengan pemberian G-CSF setiap hari atau dua hari sekali selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Pasien dengan radang mulut dan faring (bahkan yang ringan), demam, atau infeksi bakteri lainnya memerlukan antibiotik yang tepat. Pemberian G-CSF jangka panjang dapat digunakan pada pasien lain dengan neutropenia kronis, termasuk mielodisplasia, HIV, dan penyakit autoimun. Secara umum, kadar neutrofil meningkat, meskipun manfaat klinisnya tidak jelas, terutama pada pasien tanpa neutropenia berat. Siklosporin mungkin efektif pada pasien dengan neutropenia autoimun atau setelah transplantasi organ.

Pada beberapa pasien dengan peningkatan penghancuran neutrofil akibat penyakit autoimun, glukokortikoid (biasanya prednisolon 0,5-1,0 mg/kg secara oral sekali sehari) meningkatkan kadar neutrofil dalam darah. Peningkatan ini sering kali dapat dipertahankan dengan pemberian G-CSF secara bergantian.

Splenektomi meningkatkan kadar neutrofil pada beberapa pasien dengan splenomegali dan sekuestrasi neutrofil di limpa (misalnya, sindrom Felty, leukemia sel berbulu). Namun, splenektomi tidak direkomendasikan pada pasien dengan neutropenia berat (< 500/μL) dan proses inflamasi berat, karena prosedur ini menyebabkan perkembangan komplikasi infeksi dengan mikroorganisme yang terbungkus.