Normotimik

Tindakan pencegahan sekunder dari psikofarmakoterapi menyiratkan kemampuan sejumlah obat, jika dikonsumsi dalam jangka waktu lama, untuk mencegah timbulnya atau secara signifikan mengurangi keparahan fase afektif berikutnya atau serangan skizoafektif. Konsep profilaksis obat sekunder telah digunakan sejak tahun 1960-an. Untuk menunjuk tindakan pencegahan obat tersebut, M. Schou mengusulkan istilah "normotimik", yaitu penyeimbang suasana hati. Istilah ini menyiratkan bimodalitas tindakan obat dalam bentuk kemampuan untuk menekan perkembangan gejala kedua kutub, tanpa menyebabkan inversi afek, dan memperbaiki kondisi pasien pada tingkat yang stabil.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Indikasi untuk meresepkan normotimik

Terapi obat pencegahan harus dimulai selama atau segera setelah akhir serangan skizoafektif berikutnya atau fase afektif dengan latar belakang pengobatan pemeliharaan dengan neuroleptik, antidepresan atau obat penenang, yang dihentikan secara bertahap saat remisi tercapai. Indikasi untuk meresepkan obat normotimik adalah adanya setidaknya dua eksaserbasi struktur afektif atau afektif-delusi dalam kerangka kategori diagnostik ICD-10 berikut selama dua tahun terakhir:

• gangguan skizoafektif (F25);
• gangguan afektif bipolar (BAD);
• gangguan depresi berulang (RDD);
• o gangguan suasana hati kronis;
• siklotimia (F4.0);
• distimia (F34.1).

Algoritma untuk memilih terapi normotimik dengan mempertimbangkan faktor klinis dan anamnestik untuk memprediksi efektivitas adalah sebagai berikut.

Indikasi penggunaan karbamazepin:

• timbulnya penyakit lebih awal;
• eksaserbasi yang sering (lebih dari 4 kali setahun);
• o - adanya “tanah yang cacat secara organik”: distimia, disforia;
• ritme sirkadian terbalik;
• resistensi terhadap garam litium;
• gangguan skizoafektif;
• prevalensi depresi dalam bentuk apa pun;
• depresi unipolar;
• mania marah;
• tidak adanya pengalaman penting.

Tujuan garam litium ditunjukkan:

• beban keturunan dari gangguan spektrum afektif;
• tingkat keparahan gejala negatif rendah;
• kepribadian sintonik pada masa premorbid;
• tidak adanya "tanah yang cacat organik";
• gangguan bipolar klasik;
• gambaran serangan yang harmonis;
• dominasi episode manik;
• tidak adanya inversi fase;
• ritme sirkadian;
• adanya remisi yang baik.

Indikasi untuk valproat adalah:

• gangguan bipolar;
• dominasi episode manik;
• gangguan suasana hati afektif kronis;
• adanya “tanah yang kekurangan unsur organik”;
• manifestasi disforik dalam episode;
• ritme sirkadian terbalik;
• resistensi terhadap garam litium;
• resistensi terhadap karbamazepin.

Menurut standar yang dikembangkan oleh konsensus ahli (The Expert Consensus Guideline Series: Medication Treatment of Bipolar Disorder, 2000), pengobatan untuk gangguan bipolar meliputi:

• perlunya menggunakan normotimik pada semua tahap pengobatan;
• sebagai obat lini pertama, penggunaan monoterapi dengan litium atau valproat; jika monoterapi tidak efektif, penggunaan kombinasi obat-obatan ini;
• sebagai obat lini kedua, penggunaan karbamazepin;
• jika normotimik lini pertama dan kedua tidak efektif, gunakan antikonvulsan lain;
• jika gambaran klinis mengandung keadaan depresi ringan, obat lini pertama adalah monoterapi dengan lamotrigin atau valproat;
• pada kondisi depresi yang lebih parah - gunakan kombinasi antidepresan “standar” dengan litium atau valproat.

Antidepresan digunakan selama 2-6 bulan setelah timbulnya remisi.

Klasifikasi agen normotimik

Saat ini, obat normotimik meliputi:

• garam litium (litium karbonat, sediaan litium pelepasan lama);
• obat antiepilepsi;
• turunan karbamazepin;
• turunan asam valproat;
• obat antiepilepsi generasi ketiga (lamotrigin);
• penghambat saluran kalsium (verapamil, nifedipine, diltiazem).

[ 4 ], [ 5 ]

Garam litium

Garam litium telah digunakan sebagai terapi pencegahan sejak tahun 1963, dan pada akhir tahun 1960-an menjadi jelas bahwa penggunaan jangka panjang memiliki efek pencegahan yang jelas pada pasien dengan gangguan afektif berulang. Ternyata litium mencegah gangguan fase patologis suasana hati dan aktivitas mental, yaitu menstabilkan keadaan emosional latar belakang seseorang. Inilah sebabnya mengapa garam litium berkontribusi pada identifikasi kelas obat psikotropika independen yang disebut normotimik, atau timostabilisator (timoisoleptik - sesuai dengan nomenklatur Delay J., Deniker P., 1961).

Menurut data modern, indikasi utama penggunaan terapi garam litium adalah kondisi hipomanik dan manik dengan tingkat keparahan sedang, dan efektivitas terapi semakin tinggi, semakin sederhana sindromnya, yaitu semakin mendekati ciri-ciri psikopatologis mania (klasik) yang khas. Kelayakan penggunaan litium dalam pengobatan depresi masih kontroversial. Garam litium tidak dapat dianggap sebagai antidepresan yang efektif. Litium memiliki efek terapi positif hanya pada kondisi depresif dangkal yang bercampur dengan afek, yaitu mempertahankan inklusi fase manik sebelumnya. Litium tidak diindikasikan untuk pengobatan depresi endogen yang parah, dan penggunaannya pada depresi reaktif dan neurotik juga tidak tepat. Pada saat yang sama, ada rekomendasi untuk memasukkan litium dalam rejimen pengobatan untuk kondisi depresif yang resistan. Terapi pencegahan dilakukan untuk waktu yang lama (kadang-kadang selama bertahun-tahun). Penghentian obat normotimik secara tiba-tiba dapat menyebabkan perkembangan gangguan afektif yang cepat. Penghentian terapi profilaksis harus bertahap, selama beberapa minggu. Pasien harus diperingatkan tentang kemungkinan memburuknya kondisi.

Meskipun fakta bahwa efek profilaksis garam litium yang terbukti dan pengenalan obat ini ke dalam praktik klinis merupakan salah satu pencapaian paling signifikan dalam psikofarmakologi klinis, penggunaan litium saat ini dibatasi oleh faktor-faktor berikut.

Insiden efek samping yang tinggi:

• tremor litium;
• gangguan dispepsia (mual, muntah, diare);
• kenaikan berat badan (terutama karena banyak minum cairan);
• disfungsi ginjal (poliuria dengan polidipsia sekunder, glomerulopati, nefritis interstisial, gagal ginjal);
• efek kardiotoksik (hipokalemia);
• pelanggaran metabolisme air-garam;
• kejang (yang membuat penggunaannya tidak mungkin dilakukan pada pasien epilepsi);
• lebih jarang - efek pada fungsi tiroid (gondok, eksoftalmos, hipertiroidisme).

Kesulitan pengendalian: kandungan litium dalam darah pasien harus ditentukan setiap minggu selama bulan pertama, kemudian setiap 2 minggu sekali selama bulan kedua; setelah 6 bulan - setiap 2 bulan, dan hanya jika kondisi pasien yang mengonsumsi litium stabil selama setahun, kadarnya dapat dipantau 3-4 kali setahun.

Kebutuhan pasien untuk mengikuti diet air-garam. Perubahan jumlah air dalam tubuh dan kandungan berbagai garam memengaruhi jumlah litium yang dikeluarkan dari tubuh, akibatnya konsentrasinya dalam darah menurun atau meningkat. Konsumsi garam natrium yang berlebihan menyebabkan penurunan kadar litium, dan sebaliknya, kekurangannya dapat menyebabkan kadar litium yang toksik. Penurunan jumlah cairan dalam tubuh (misalnya, dengan keringat berlebih) menyebabkan dehidrasi dan keracunan litium. Litium harus digunakan dengan hati-hati dalam kasus gangguan metabolisme air-elektrolit (dehidrasi, penggunaan gabungan dengan diuretik, diet bebas garam, muntah, diare).

Penggunaan litium rumit karena interval terapeutiknya yang pendek. Seringkali, efek klinis terjadi pada dosis litium yang memberikan efek samping yang nyata, yang menyebabkan keracunan litium. Interval antara konsentrasi terapeutik dan toksik garam litium adalah yang terkecil dari semua obat yang digunakan dalam psikiatri. Efek terapeutik garam litium disebabkan oleh keberadaan sejumlah litium tertentu secara konstan di dalam tubuh. Pada konsentrasi yang terlalu rendah, efek obat tidak muncul, pada konsentrasi yang terlalu tinggi, keracunan litium dapat terjadi. Interval optimal untuk manifestasi efek profilaksis garam litium adalah konsentrasi litium dalam plasma darah 0,6-1 mmol / l.

Terapi pencegahan dengan litium karbonat dimulai dengan dosis harian minimal. Setelah seminggu, konsentrasi litium dalam darah ditentukan, dan jika tidak mencapai 0,6 mmol/l, dosis harian litium ditingkatkan dan konsentrasi diperiksa kembali setelah seminggu. Biasanya, saat menggunakan dosis rata-rata litium karbonat, konsentrasinya dalam darah dipertahankan dalam 0,4-0,6 mmol/l. Hubungan tertentu telah dicatat antara hasil terapi dan dosis litium yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi terapeutik yang stabil: prognosis lebih baik dalam kasus di mana dosis kecil obat (hingga 1000 mg) cukup untuk mencapai konsentrasi yang diperlukan, dan, sebaliknya, di mana konsentrasi terapeutik dicapai dengan dosis di atas 1500 mg, prognosisnya lebih buruk.

Rendahnya efektivitas terapi garam litium telah terbukti pada sejumlah gangguan psikopatologis. Ini termasuk:

• pergantian siklus episode manik dan depresi yang cepat (lebih dari 3-4 per tahun); sebagai aturan, tidak dapat diobati dengan lithium, karena efek profilaksis obat biasanya terjadi 5-6 bulan setelah dimulainya pengobatan;
• keadaan afektif campuran (marah, mania cemas, depresi gelisah);
• kerusakan otak organik (Parkinsonisme, aterosklerosis serebral, konsekuensi TBI);
• epilepsi;
• debutnya dalam bentuk fase depresi penyakit, yang gambaran klinisnya terdapat fluktuasi afektif bipolar yang jelas.

Obat lain yang digunakan untuk mengobati gangguan suasana hati

Karbamazepin telah digunakan untuk mengobati gangguan afektif sejak tahun 1980-an karena sifat antimanik dan timostabilisasinya. Dasar teoritis untuk tindakan normotimik karbamazepin adalah hipotesis "pemicu" amigdala yang diajukan oleh R. Post dan J. Ballenger (1982), yang menurutnya keberadaan rangsangan subambang batas yang berkepanjangan dan periodik dalam gangguan afektif menyebabkan penipisan potensi sistem GABA-ergik. Mekanisme kerja normotimik karbamazepin dijelaskan baik oleh blokade rangsangan nonspesifik dari struktur otak maupun oleh blokade fungsi penghambatan yang dilakukan oleh sistem GABA-ergik (penghambatan transaminase di hipokampus, ganglia basal, dan korteks serebral). Menurut teori ini, kemampuan karbamazepin untuk menekan "proses pemicu", terutama yang diekspresikan dalam sistem limbik, menjelaskan efektivitasnya dalam pengobatan gangguan afektif.

Studi pertama mengenai efek terapi karbamazepin pada gangguan afektif dan skizoafektif menunjukkan efektivitasnya yang tinggi dalam menghilangkan kondisi manik, sebanding dan bahkan lebih unggul daripada obat antimanik tradisional.

Manifestasi sifat pencegahan karbamazepin terjadi cukup cepat. Efek stabil dengan remisi karbamazepin berikutnya sudah terlihat dalam 2-3 bulan pertama pengobatan. Pada saat yang sama, laju perkembangan efek klinis karbamazepin secara signifikan lebih tinggi daripada litium, yang efek pencegahannya dapat dinilai tidak lebih awal dari 6 bulan pengobatan. Keadaan manik mengalami kemunduran selama terapi karbamazepin, terutama karena komponen afektif dan ideomotor. Keadaan manik yang persisten, sebagai suatu peraturan, kehilangan keparahan gejala. Pertama-tama, keparahan manifestasi psikopat, terutama konflik dan kemarahan, berkurang. Hasil terapi untuk gangguan depresi telah menunjukkan bahwa pengaruh kecemasan, serta depresi "klasik", yang dalam strukturnya semua komponen triad depresi terwakili, mengalami tingkat pengurangan terbesar. Pengalaman vital melankolis dan kecemasan kehilangan posisi dominannya dalam keluhan pasien dan tidak memiliki karakter menyakitkan yang sama. Selama terapi dengan obat ini, subdepresi berubah dan mengambil karakter kondisi astenik, di mana gangguan astenohipokondriak mengemuka.

Studi perbandingan efek klinis obat dari kelompok normotimik telah menunjukkan bahwa karbamazepin lebih unggul daripada garam litium dalam hal tingkat keparahan efek pencegahan pada fase depresi, tetapi agak lebih rendah daripadanya dalam hal efek pada serangan manik. Efektivitas karbamazepin pada pasien dengan perjalanan psikosis berkelanjutan dengan perubahan fase yang cepat perlu mendapat perhatian khusus. Efektivitas karbamazepin yang tinggi dibandingkan dengan litium pada psikosis atipikal dan skizoafektif juga telah ditetapkan. Dengan demikian, karbamazepin adalah obat pilihan untuk terapi normotimik pada psikosis afektif dan skizoafektif, dengan dominasi gangguan depresi dalam perjalanan penyakit, serta dalam perjalanan berkelanjutan dengan perubahan fase yang cepat.

Sifat jangka panjang terapi pencegahan serangan afektif dan skizoafektif menentukan pentingnya pertanyaan tentang interaksi karbamazepin dengan obat psikotropika lainnya (neuroleptik, antidepresan, obat penenang). Perlu diperhatikan bahwa karbamazepin, yang memiliki efek induksi yang kuat pada sistem isoenzim sitokrom P450 (ZA4, ZA5, ZA7), meningkatkan metabolisme semua obat yang dikonsumsi bersamaan dengannya, yang dimetabolisme oleh enzim tersebut, yang menyebabkan penurunan konsentrasi obat ini dalam serum darah. Selain itu, karbamazepin mengurangi efektivitas kontrasepsi oral.

Efek samping karbamazepin - paling menonjol, sebagai aturan, pada tahap awal terapi. Kemunculannya berfungsi sebagai pedoman untuk memilih dosis yang memadai untuk perawatan pencegahan lebih lanjut. Yang paling umum adalah kantuk, bicara tidak jelas, pusing, ataksia ringan, diplopia, leukopenia, gangguan dispepsia, yang kurang umum - trombositopenia, eosinofilia, edema, penambahan berat badan, dll. Efek samping ini cepat hilang dengan tingkat peningkatan dosis individu untuk setiap pasien dan tidak memerlukan penghentian obat. Dalam kebanyakan kasus, efek samping ini hilang secara spontan, bahkan tanpa mengurangi dosis. Selama pengobatan dengan karbamazepin, reaksi alergi kulit terkadang diamati, paling sering dalam bentuk urtikaria atau eritema. Ada pendapat bahwa frekuensi reaksi alergi kulit selama pengobatan dengan karbamazepin lebih tinggi pada pasien psikiatri dibandingkan dengan pasien dengan epilepsi, yang dikaitkan dengan fenomena sensitisasi yang sudah ada pada pasien ini terhadap obat psikotropika lain yang diminum sebelumnya. Dalam kebanyakan kasus, efek samping yang ditimbulkan ringan (dalam bentuk ruam eritematosa makulopapillary), terjadi terutama pada awal terapi dan menghilang setelah penghentian carbamazepine atau penggunaan antihistamin. Pada beberapa pasien yang mengonsumsi carbamazepine, leukopenia jangka pendek berkembang pada tahap pertama terapi. Hal ini tidak terkait dengan tingkat konsentrasi obat dalam serum darah. Perubahan, sebagai suatu peraturan, terjadi dalam batas yang dapat diterima secara klinis, bersifat reversibel dan tidak memerlukan penghentian obat. Dalam kasus yang jarang terjadi, agranulositosis, anemia aplastik, trombositopenia berkembang. Mengingat risiko timbulnya komplikasi hematologi, tes darah klinis rutin dianjurkan selama terapi carbamazepine (setiap 3 bulan sekali).

Pengobatan dengan karbamazepin dimulai dengan dosis kecil, yang diresepkan pada malam hari, dosis ditingkatkan secara bertahap - sebesar 100 mg setiap 2-3 hari hingga maksimum yang dapat ditoleransi. Dosis harian didistribusikan secara merata menjadi 3 dosis, bentuk karbamazepin yang diperpanjang diresepkan 2 kali sehari: pagi dan sore. Jika terjadi efek samping, dosis dikurangi, kembali ke dosis sebelumnya, yang dianggap sebagai dosis maksimum yang dapat ditoleransi pasien. Dosis ini dibiarkan untuk seluruh periode pengobatan selanjutnya. Jika tidak ada efek profilaksis yang jelas, maka selama terapi, dosis karbamazepin disesuaikan. Dalam hal ini, kriteria untuk efektivitas yang tidak memadai adalah tanda-tanda seperti tidak adanya pengurangan serangan yang lengkap atau dinamika positif dalam indikator perjalanan penyakit (yaitu jika pasien tidak mengamati perubahan durasi mereka dari serangan ke serangan, tidak ada penurunan keparahan gejala psikopatologis, tidak ada peningkatan durasi remisi). Periode waktu untuk menilai efektivitas terapi pencegahan dengan dosis karbamazepin yang dipilih pada awalnya ditetapkan secara individual untuk setiap pasien dan ditentukan berdasarkan karakteristik perjalanan penyakit dan frekuensi kekambuhan. Indikasi untuk penyesuaian dosis adalah munculnya fluktuasi afektif subklinis pada pasien dalam remisi dalam bentuk hipomania atau subdepresi. Dosis ditingkatkan pada tingkat lambat yang sama seperti pada awal terapi.

Jika monoterapi litium dan karbamazepin tidak efektif, terkadang dilakukan pengobatan kombinasi dengan obat-obatan ini. Penggunaannya memerlukan kehati-hatian karena risiko efek samping dan reaksi toksik yang terkait dengan interaksi obat-obatan ini meningkat. Faktor risiko dalam kasus ini adalah tanda-tanda insufisiensi organik sisa sistem saraf pusat atau penyakit metabolik yang menyertai. Dalam rangka kombinasi obat ini, perlu menggunakan dosis obat yang lebih rendah, laju peningkatan dosis karbamazepin yang lebih lambat saat menambahkannya ke terapi litium, dan menjaga konsentrasi litium dalam darah pada tingkat yang lebih rendah.

Oxcarbazepine muncul dalam praktik klinis relatif baru-baru ini dan struktur kimianya mirip dengan carbamazepine. Oxcarbazepine direkomendasikan untuk digunakan sebagai obat pilihan baik sebagai monoterapi maupun sebagai bagian dari rejimen pengobatan gabungan. Dimungkinkan juga untuk beralih ke terapi oxcarbazepine dari obat lain jika obat tersebut tidak dapat ditoleransi dengan baik. Khasiat oxcarbazepine yang sangat menarik adalah kemampuannya untuk menggantikan carbamazepine dengannya dalam waktu satu hari jika terjadi ketidakefektifan atau efek samping yang tidak dapat ditoleransi.

Turunan asam valproat

Ada banyak contoh dalam sejarah kedokteran ketika nilai metode pengobatan yang mapan dan obat-obatan yang dikembangkan sebelumnya dievaluasi kembali, yang dapat menyebabkan perluasan indikasi untuk penggunaannya. Turunan asam valproat menggambarkan pola seperti itu. Terlepas dari kenyataan bahwa efek antiepilepsi asam valproat ditemukan kembali pada tahun 1963 dan saat ini valproat adalah obat antiepilepsi yang paling umum yang membantu semua jenis kejang, dalam beberapa tahun terakhir mereka telah digunakan sebagai obat normotimik. Keunikan farmakokinetik valproat adalah bahwa, tidak seperti karbamazepin, mereka tidak menginduksi, tetapi menghambat sitokrom hati, akibatnya konsentrasi obat lain yang dikonsumsi bersamaan dengannya (neuroleptik, antidepresan, benzodiazepin) dalam darah meningkat, yang memungkinkan penggunaan valproat secara luas dalam terapi kombinasi dengan obat-obatan yang disebutkan di atas.

Keuntungan penggunaan valproat untuk pencegahan dan pengobatan gangguan afektif bipolar adalah efektivitasnya yang jauh lebih besar dibandingkan dengan garam litium dalam pengobatan keadaan afektif campuran (terutama mania marah), dalam pencegahan gangguan depresi monopolar, dalam pengobatan gangguan afektif bipolar dengan perubahan fase cepat (lebih dari 3-4 per tahun), yang tidak dapat diobati dengan litium. Obat-obatan ini diindikasikan untuk pencegahan gangguan afektif pada pasien dengan epilepsi, kerusakan otak organik (inflamasi, traumatis, genesis vaskular), alkoholisme.

Efek samping dapat terjadi dengan penggunaan valproat jangka panjang dalam bentuk tremor, disfungsi gastrointestinal, penambahan berat badan, alopecia. Efek samping hematologi hampir tidak ada. Obat-obatan ini tidak memiliki efek sedatif, tidak menyebabkan penurunan fungsi kognitif dan tidak meningkatkan toleransi terhadap terapi.

Valproat digunakan 3 kali sehari (bentuk terhambat 1-2 kali sehari). Dosis ditingkatkan secara bertahap, jika muncul efek samping (dispepsia), kembali ke dosis sebelumnya, yang tidak berubah selama pengobatan selanjutnya.

Dengan demikian, valproat dapat digunakan sebagai cara efektif untuk mencegah gangguan emosional yang berulang, dan penggunaannya dalam perawatan pasien epilepsi merupakan sarana terapi pencegahan untuk berbagai gangguan afektif.

Dalam beberapa tahun terakhir, telah ada penelitian tentang penggunaan obat antiepilepsi baru sebagai normotimik: topamax, lamotrigin.

Sejumlah penelitian modern telah mencatat efektivitas penggunaan gabungan obat normotimik dengan antipsikotik atipikal sebagai agen tambahan dalam kasus resistensi terapeutik terhadap monoterapi profilaksis dengan obat normotimik.

Penghambat saluran kalsium

Penghambat saluran kalsium (nifedipipe, verapamil) adalah obat non-psikotik dengan aksi normotimik. Obat-obatan ini terutama digunakan sebagai agen antiangina untuk penyakit jantung iskemik dengan serangan angina, untuk mengurangi tekanan darah pada berbagai jenis hipertensi arteri. Menurut konsep modern, gangguan dalam proses di membran sel yang terkait dengan kalsium memainkan peran penting dalam patogenesis gangguan afektif. Pada saat yang sama, efektivitas obat normotimik tradisional juga dikaitkan dengan efeknya pada proses yang bergantung pada kalsium. Dalam hal ini, sebuah hipotesis diajukan bahwa obat yang secara langsung memengaruhi metabolisme kalsium mungkin memiliki efek normotimik. Studi klinis telah menunjukkan bahwa penggunaan penghambat saluran kalsium memang memiliki efek pencegahan pada gangguan bipolar, termasuk mania akut. Penghambat saluran kalsium direkomendasikan untuk digunakan pada pasien yang tidak dapat diobati dengan litium, valproat atau karbamazepin, termasuk selama kehamilan. Ada rekomendasi untuk penggunaan obat-obatan ini dalam kombinasi dengan agen normotimik tradisional untuk pengobatan varian gangguan bipolar yang siklusnya cepat. Nifedipine, tidak seperti verapamil, tidak memiliki efek depresi pada sistem konduksi jantung dan memiliki aktivitas antiaritmia yang lemah, dengan penggunaan obat-obatan dari SSRI dan kelompok inhibitor reuptake serotonin dan norepinefrin selektif yang lebih disukai. Dalam kasus varian siklus cepat dari perjalanan penyakit, monoterapi valproat adalah lini pertama. Antipsikotik direkomendasikan untuk pengobatan depresi dan mania psikotik, serta dalam kombinasi dengan agen normotimik sebagai tindakan pencegahan tambahan. Preferensi harus diberikan kepada antipsikotik atipikal.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]