Obat yang meningkatkan potensi energi sel

Dalam bentuk yang disederhanakan, keadaan energi sel (jaringan) dapat dikarakterisasikan sebagai rasio massa aktif sistem ATP - ATP/ADP. Intinya, hal ini mencerminkan keseimbangan saat ini antara pengeluaran energi untuk mempertahankan kelangsungan hidup dan fungsi sel dan produksi ATP selama fosforilasi substrat (glikolitik) dan oksidatif. Yang terakhir, tentu saja, memainkan peran yang menentukan dan sepenuhnya bergantung pada pelestarian struktur fungsional normal mitokondria (permeabilitas ionik membran luar dan dalam, muatannya, keteraturan pengaturan dan pengoperasian enzim rantai pernapasan dan fosforilasi ADP, dll.), pasokan oksigen dalam jumlah yang melebihi ambang batas penggunaan oleh mitokondria, pasokan substrat oksidasi dan sejumlah alasan lain, yang dipertimbangkan secara sangat rinci oleh ahli biokimia. Gangguan dalam mekanisme produksi energi dalam "sel syok" bersifat ambigu, seperti halnya alasan yang menyebabkannya. Tidak diragukan lagi, peran utama dimainkan oleh hipoksia, yang sifatnya kompleks dan merupakan hasil dari gangguan pernapasan eksternal, sirkulasi paru, fungsi pengangkutan oksigen darah, gangguan sirkulasi sistemik, regional dan mikrosirkulasi, endotoxemia. Oleh karena itu, perang melawan hipoksia pada berbagai tingkat pemulihan kaskade oksigen dengan bantuan terapi infus, berbagai agen kardiovaskular dan antitrombotik tetap menjadi cara utama pencegahan dan pengobatannya. Penyebab terpenting kedua dari gangguan bioenergi, sebagian besar sekunder akibat hipoksia - kerusakan pada struktur membran, khususnya mitokondria, telah dibahas di atas.

Pelanggaran homeostasis energi sel dan kerusakan pada struktur membrannya menimbulkan masalah dalam pengembangan sarana bagi para farmakologis untuk melindungi sel selama syok dan menormalkan metabolisme energinya. "Resusitasi pada tingkat sel" dalam trauma dan syok merupakan salah satu cara untuk memecahkan masalah pencegahan kondisi yang tidak dapat dipulihkan. Pengembangan arah ini dikaitkan dengan penerapan ide-ide baru dan harapan untuk solusi yang memuaskan bagi masalah perlindungan farmakologis tubuh selama trauma dan syok. Pengembangan antihipoksan, obat-obatan yang mampu mengurangi atau menghilangkan efek kekurangan oksigen, dapat menjadi salah satu pendekatan yang menjanjikan dan memainkan peran kunci dalam "reanimasi sel" metabolik dalam syok.

Peningkatan status energi sel dapat dicapai baik dengan mengurangi pengeluaran ATP untuk pekerjaan tertentu (misalnya, dosis tinggi barbiturat pada iskemia serebral, beta-adrenolitik atau antagonis kalsium pada iskemia miokard), atau dengan mengoptimalkan penggunaan oksigen yang kurang oleh mitokondria dan sel secara keseluruhan dan meningkatkan produksi ATP selama glikolisis, dan akhirnya, dengan mengisi kembali kumpulan ATP intraseluler dengan senyawa berenergi tinggi yang dimasukkan dari luar. Obat-obatan yang meningkatkan potensi energi sel dengan satu atau lain cara dapat dibagi menjadi empat kelompok sehubungan dengan pencegahan dan terapi syok:

1. antihipoksan dari kelompok gutimin (mereka disatukan oleh sifat pelindung yang sama, mekanisme tindakan yang ditetapkan atau dipostulatkan);
2. senyawa berenergi tinggi eksogen;
3. substrat oksidasi, enzim dan koenzim rantai pernapasan;
4. obat dari kelompok farmakologis lain.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Substrat oksidasi, enzim dan koenzim rantai pernapasan

Pelepasan katekolamin dalam jumlah besar pada syok disertai dengan penurunan toleransi glukosa, yang disebabkan tidak hanya oleh glikogenolisis, tetapi juga, terutama pada fase awal syok, oleh penurunan kadar insulin akibat stimulasi reseptor alfa sel B pankreas. Oleh karena itu, regulasi farmakologis metabolisme seluler pada syok dan iskemia harus menyediakan pengiriman glukosa yang lebih baik ke sel dan penyertaannya dalam metabolisme energi. Contoh pendekatan terapeutik tersebut adalah efek yang ditargetkan dari "larutan repolarisasi" (glukosa + insulin + kalium) pada metabolisme miokard, mengalihkan metabolisme miokard dari oksidasi asam lemak menjadi glukosa yang lebih menguntungkan secara energetik. Kombinasi tersebut berhasil digunakan untuk mengobati syok pada infark miokard dan pada gagal kardiovaskular dengan etiologi lain. Penggunaan "larutan repolarisasi" pada infark miokard merangsang penyerapan glukosa oleh jantung, menghambat oksidasi NEFA, meningkatkan penetrasi kalium ke dalam miokardiosit, merangsang fosforilasi oksidatif dan sintesis ATP. Gutimin mempunyai efek serupa bila diberikan bersama insulin, tetapi tidak dengan glukosa.

Dalam kondisi anaerobik, selain glikolisis, sintesis ATP dimungkinkan dengan membalikkan reaksi di bagian dikarboksilat dari siklus asam trikarboksilat untuk membentuk suksinat sebagai produk akhir. Dalam kasus ini, selama reduksi fumarat menjadi suksinat, selain ATP, NAD teroksidasi terbentuk, tetapi asidosis, akumulasi suksinat, dan defisiensi heksosa membatasi reaksi ini. Upaya untuk menggunakan heksosa terfosforilasi dari jenis ester Cori (glukosa-1-fosfat, fruktosa-1,6-difosfat) di klinik terbukti kurang berhasil secara praktis.

Salah satu penyebab kekurangan substrat dalam keadaan syok adalah terjadinya semacam penyumbatan pada jalur masuknya piruvat ke dalam siklus asam trikarboksilat. Oleh karena itu, salah satu cara untuk meningkatkan potensi energi sel adalah dengan menggunakan substrat siklus asam trikarboksilat, terutama suksinat dan fumarat. Penggunaan suksinat dalam berbagai bentuk kekurangan oksigen secara teoritis didukung dengan baik oleh MN Kondrashova et al. (1973). Selama kekurangan oksigen, sel terutama menggunakan asam suksinat, karena oksidasinya tidak terkait dengan NAD +. Ini adalah keuntungan yang tidak diragukan dari suksinat dibandingkan substrat yang bergantung pada NAD (misalnya, alfa-ketoglutarat). Reaksi oksidasi suksinat dalam sel menjadi fumarat adalah semacam "pintu masuk samping" ke rantai pernapasan dan tidak bergantung pada persaingan dengan substrat lain untuk NAD +. Pembentukan suksinat juga dimungkinkan dalam siklus Robertson, yang metabolit intermedietnya adalah GABA, GHB, dan suksinat semialdehid. Efek antihipoksia natrium oksibutirat juga dikaitkan dengan stimulasi pembentukan suksinat. Dimasukkannya suksinat dan fumarat dalam formulasi larutan pengganti plasma anti-syok memungkinkan peningkatan signifikan dalam efek hemodinamik dan efek terapeutiknya pada syok hemoragik dan luka bakar.

Gangguan transpor elektron sepanjang rantai pernapasan dalam syok secara mendesak mendikte perlunya penggunaan agen yang secara selektif memengaruhi proses oksidasi-reduksi dalam sel. Dapat diasumsikan bahwa penggunaan antihipoksan dengan sifat akseptor elektron seperti pembawa elektron alami sitokrom C atau pembawa sintetis akan memungkinkan sampai batas tertentu untuk mengkompensasi kekurangan akseptor elektron terakhir - oksigen dan sebagian memulihkan fosforilasi oksidatif. Dalam hal ini, tujuan tertentu dikejar: "penghapusan" elektron dari tautan perantara rantai pernapasan dan oksidasi nukleotida piridina dalam sitosol; pencegahan akumulasi konsentrasi tinggi laktat dan penghambatan glikolisis, penciptaan kondisi untuk reaksi tambahan, selain glikolisis, fosforilasi substrat yang memasok ATP.

Persiapan yang mampu membentuk sistem redoks buatan harus memenuhi persyaratan berikut:

1. memiliki potensi redoks yang optimal;
2. memiliki aksesibilitas konformasi untuk berinteraksi dengan enzim pernapasan;
3. memiliki kemampuan untuk melakukan transfer satu dan dua elektron.

Sifat-sifat seperti itu ditemukan dalam beberapa ortobenzokuinon dan 1,4-naftokuinon.

Dengan demikian, perwakilan orto-benzoquinon, anilo-metil-orto-benzoquinon, mampu berinteraksi baik dengan nukleotida piridina mitokondria maupun dengan NAD dan NADH eksogen. Obat ini telah terbukti memiliki kemampuan untuk mentransfer elektron dari koenzim Q atau metadon reduktase tidak hanya ke sitokrom C, tetapi juga langsung ke oksigen. Kemampuan benzoquinon untuk melakukan oksidasi ekstramitokondria NADH yang terbentuk selama glikolipida mencegah akumulasi konsentrasi tinggi laktat dan penghambatannya terhadap glikolisis. Karakteristik positif pembawa elektron buatan meliputi kemampuannya untuk menghambat produksi laktat, yang lebih menonjol daripada obat golongan gutimina, dan untuk meningkatkan pH sel. Bersamaan dengan ini, turunan ortobenzoquinon mampu menerapkan hubungan fungsional antara kompleks rantai pernapasan, termasuk titik konjugasi, sambil melakukan "fungsi antar-jemput", mirip dengan ubiquinon.

Ubiquinone atau koenzim Q adalah kuinon yang larut dalam lemak yang secara struktural terkait dengan membran mitokondria bagian dalam, yang menjalankan fungsi pengumpul dalam sel, mengumpulkan ekuivalen tereduksi tidak hanya dari NADH dehidrogenase, tetapi juga dari sejumlah dehidrogenase lain yang bergantung pada flavin. Penggunaan ubiquinone endogen dalam percobaan dengan iskemia miokard akut mengurangi ukuran zona infark miokard, menurunkan kandungan laktat dalam darah dan aktivitas kreatin kinase serum dan dehidrogenase laktat. Ubiquinone "mengurangi" penipisan cadangan CPK dan LDH di zona iskemik miokardium dan kandungan fosfokrettin di miokardium. Efek positif ubiquinone dicatat pada iskemia hati.

Antihipoksan golongan gutimin

Mekanisme kerja antihipoksia obat golongan ini bersifat polivalen dan belum dijelaskan pada tingkat molekuler. Dalam sejumlah besar penelitian eksperimental dan sejumlah kecil penelitian klinis, bukti efisiensi obat yang cukup tinggi bersifat fenomenologis. Dalam golongan ini, tindakan protektif gutimin dan amtizol dalam syok, iskemia miokard dan serebral, ginjal, hati, dan hipoksia intrauterin pada janin telah dipelajari lebih baik daripada yang lain. Gutimin dan analognya mengurangi kebutuhan oksigen jaringan, dan pengurangan ini mudah dibalikkan dan dicapai sebagai hasil dari penggunaan oksigen yang ekonomis, daripada penurunan aktivitas fungsional organ.

Dalam keadaan syok, seperti diketahui, akumulasi produk glikolisis (terutama laktat) dalam kombinasi dengan defisit substrat oksidasi dan peningkatan reduksi nukleotida piridina membatasi intensitas glikolisis dengan menghambat aktivitas dehidrogenase laktat. Dalam kondisi ini, dimungkinkan untuk mencapai transfer glikolisis ke jalur alaktat baik dengan memobilisasi glukoneogenesis atau dengan mengalihkan siklus Krebs ke oksidasi piruvat alih-alih asam lemak. Penggunaan gutimin dan analognya memungkinkan penerapan, terutama, pendekatan farmakologis pertama. Obat-obatan dari kelompok ini meningkatkan transportasi glukosa ke dalam sel-sel di bawah hipoksia, mengaktifkan glikolisis di otak, jantung, hati dan usus halus. Pada saat yang sama, mereka mengurangi akumulasi laktat di organ dan kedalaman asidosis metabolik. Dalam kondisi pasokan oksigen yang cukup ke hati dan ginjal, obat-obatan dari kelompok gutimin merangsang glukoneogenesis, menghambat lipolisis yang diinduksi oleh katekolamin dan ACTH.

Gutimin dan analognya menstabilkan membran biologis, mempertahankan potensi listrik dan ketahanan osmotiknya, mengurangi pelepasan sejumlah enzim dari sel (LDH, CPK, transferase, fosfatase, katepsin). Salah satu manifestasi paling signifikan dari efek perlindungan antihipoksan golongan gutimin pada struktur membran adalah pelestarian integritas struktural dan aktivitas fungsional mitokondria selama kekurangan oksigen. Gutimin mencegah terganggunya fungsi transportasi kalsium membran mitokondria, sehingga meningkatkan pemeliharaan konjugasi dan fosforilasi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Senyawa berenergi tinggi eksogen

Banyak upaya telah dilakukan untuk menggunakan pemberian ATP parenteral guna mengatur proses metabolisme sel selama syok dan iskemia. Mengharapkan kontribusi energi yang signifikan dari ATP eksogen terhadap energi sel tidaklah realistis, karena ATP cepat terhidrolisis saat obat diberikan ke dalam pembuluh darah. Penggabungan ATP ke dalam liposom memungkinkan perpanjangan aksi obat dan peningkatan aktivitas antihipoksianya.

Sejumlah besar penelitian ditujukan untuk penggunaan kompleks ATP-M5C12 dalam berbagai bentuk "krisis energi" seluler akut: syok hemoragik dan luka bakar parah, sepsis dan peritonitis, syok endotoksin, dan kerusakan hati iskemik. Telah terbukti secara meyakinkan bahwa dalam syok dan iskemia berbagai organ (jantung, hati, ginjal), ATP-M5C12 menormalkan homeostasis energi dan fungsi sel, mengoreksi gangguan metabolisme dan merangsang proses sintesis ATP endogen, tetapi tidak ada informasi tentang penggunaan klinisnya. Mekanisme kerja ATP-M5C12 pada tingkat seluler tidak sepenuhnya jelas. Diketahui bahwa dalam sitoplasma, yang ditandai dengan kandungan ion Mg2+ yang tinggi, ATP dan ADP hadir terutama dalam bentuk kompleks dengan magnesium - M5-ATP2~ dan MgADP~. Dalam banyak reaksi enzimatik di mana ATP berpartisipasi sebagai donor gugus fosfat, bentuk aktif ATP justru kompleksnya dengan magnesium - M5ATP2~. Oleh karena itu, dapat diasumsikan bahwa kompleks ATP-M5C12 eksogen mampu mencapai sel.

Perwakilan lain dari fosfat berenergi tinggi, fosfokreatin (neoton), berhasil digunakan untuk tujuan terapeutik pada iskemia miokard. Efek perlindungan fosfokreatin pada iskemia miokard disebabkan oleh akumulasinya oleh miokardium, pelestarian kumpulan nukleotida adenin, dan stabilisasi membran sel. Dipercayai bahwa kerusakan yang kurang jelas pada sarkolema kardiomiosit dan hidrolisis nukleotida adenin yang kurang jelas pada miokardium iskemik setelah pengenalan fosfokreatin tampaknya terkait dengan penghambatan aktivitas 5-nukleotidase dan fosfatase. Fosfokreatin juga menyebabkan efek serupa pada iskemia miokard.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Obat dari kelompok farmakologis lainnya

Sodium ousibutyrate dan piracetam harus dimasukkan dalam kelompok obat ini.

Natrium oksibutirat (asam gamma-hidroksibutirat, GHB) memiliki aktivitas antihipoksia yang nyata dan meningkatkan daya tahan tubuh, termasuk jaringan otak, jantung, dan retina, terhadap kekurangan oksigen, dan memiliki efek anti-syok pada cedera parah dan kehilangan darah. Spektrum efeknya pada metabolisme sel sangat luas.

Efek regulasi GHB pada metabolisme seluler dicapai dengan mengaktifkan respirasi mitokondria yang terkendali dan meningkatkan laju fosforilasi. Obat ini mampu mengaktifkan sitokrom oksidase, melindungi kumpulan ATP ekstramitokondria dari hidrolisis oleh ATPase, dan menghambat akumulasi laktat dalam jaringan. Mekanisme efek antihipoksia GHB tidak terbatas pada stimulasi metabolisme oksidatif. GHB dan produk reduksinya, suksinat semialdehida, mencegah perkembangan gangguan metabolisme nitrogen yang merupakan karakteristik hipoksia, mencegah akumulasi amonia dan alanin dalam jaringan otak dan jantung, serta meningkatkan konsentrasi glutamat.

Piracetam (nootropil) adalah bentuk siklik GABA, tetapi sifat farmakologisnya tidak terkait dengan efek pada reseptor GABA. Obat tersebut merangsang proses oksidasi-reduksi di otak dan meningkatkan ketahanannya terhadap hipoksia. Pengalaman penggunaan obat tersebut dalam eksperimen dan studi klinis untuk iskemia serebral menunjukkan bahwa efek terbaik diamati dengan penggunaan awal dalam kombinasi dengan inhibitor protease (trasylol atau godox).