Patogenesis artritis kronis remaja

Patogenesis artritis reumatoid juvenil telah dipelajari secara intensif dalam beberapa tahun terakhir. Perkembangan penyakit ini didasarkan pada aktivasi imunitas seluler dan humoral.

Antigen asing diserap dan diproses oleh sel penyaji antigen (dendritik, makrofag, dan lain-lain), yang selanjutnya menyajikannya (atau informasi tentangnya) kepada limfosit T. Interaksi sel penyaji antigen dengan limfosit CD4 ⁺ merangsang sintesis sitokin yang sesuai. Interleukin-2 (IL-2), yang diproduksi selama aktivasi sel T-helper tipe 1, berinteraksi dengan reseptor IL-2 spesifik pada berbagai sel sistem imun. Hal ini menyebabkan ekspansi klonal limfosit T dan merangsang pertumbuhan limfosit B. Yang terakhir ini menyebabkan sintesis imunoglobulin G secara masif oleh sel plasma, peningkatan aktivitas pembunuh alami, dan mengaktifkan makrofag. Interleukin-4 (IL-4), yang disintesis oleh sel T-helper tipe 2, menyebabkan aktivasi komponen humoral imunitas (sintesis antibodi), stimulasi eosinofil dan sel mast, serta perkembangan reaksi alergi.

Limfosit T yang diaktifkan, makrofag, fibroblas, dan sinoviosit mampu menghasilkan serangkaian sitokin proinflamasi tertentu, yang memainkan peran penting dalam pengembangan manifestasi sistemik dan dalam mempertahankan peradangan kronis pada persendian.

Sitokinin pada Artritis Reumatoid Juvenil

Sitokin merupakan kelompok polipeptida yang memediasi respons imun dan peradangan. Sitokin mengaktifkan pertumbuhan, diferensiasi, dan aktivasi sel. Sitokin dapat diproduksi oleh sejumlah besar sel, dan sitokin yang diproduksi oleh leukosit disebut interleukin. Saat ini terdapat 18 interleukin yang diketahui. Leukosit juga memproduksi interferon-gamma dan faktor nekrosis tumor alfa dan beta.

Semua interleukin dibagi menjadi dua kelompok. Kelompok pertama meliputi IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 dan IL-10, mereka menyediakan imunoregulasi, khususnya, proliferasi dan diferensiasi limfosit. Kelompok kedua meliputi IL-1, IL-6, IL-8 dan TNF-alfa. Sitokin ini menyediakan perkembangan reaksi inflamasi. Prekursor limfosit T (limfosit T) dibedakan menjadi dua jenis utama T-helper. Tingkat polarisasi dan heterogenitas limfosit T mencerminkan sifat rangsangan antigenik yang diarahkan ke sel-sel tertentu. Polarisasi Th1/2 ditentukan pada penyakit menular: leishmaniasis, listeriosis, infeksi mikobakterium dengan cacing, serta dengan adanya antigen persisten yang tidak menular, khususnya pada alergi dan penyakit autoimun. Selain itu, tingkat polarisasi limfosit meningkat dengan kronisitas respons imun. Diferensiasi sel T-helper terjadi terutama di bawah pengaruh dua sitokin - IL-12 dan IL-4. Interleukin-12 diproduksi oleh sel penyaji antigen monosit, khususnya sel dendritik, dan menyebabkan diferensiasi Th0 menjadi Th1, yang berpartisipasi dalam aktivasi hubungan seluler imunitas. Interleukin-4 mendorong diferensiasi Th0 menjadi Th2, yang mengaktifkan hubungan humoral imunitas. Kedua cara diferensiasi limfosit T ini bersifat antagonis. Misalnya, IL-4 dan IL-10, yang diproduksi oleh tipe Th2, menghambat aktivasi tipe Th1.

Th1 mensintesis interleukin-2, interferon-gamma, dan tumor necrosis factor-beta, yang menyebabkan aktivasi komponen seluler imunitas. Tipe Th2 mensintesis IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, dan IL-13 - sitokin yang mendorong aktivasi komponen humoral imunitas. Th0 dapat menghasilkan semua jenis sitokin.

Sitokin secara konvensional dibagi menjadi pro- dan anti-inflamasi, atau inhibitor sitokin. Sitokin pro-inflamasi meliputi IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gamma, sitokin anti-inflamasi meliputi IL-4, IL-10 dan IL-13, serta antagonis reseptor IL-1, reseptor larut transforming growth factor-beta untuk faktor nekrosis tumor. Ketidakseimbangan sitokin pro- dan a-inflamasi mendasari perkembangan proses inflamasi; bisa akut, seperti pada penyakit Lyme, ketika peningkatan signifikan pada IL-1 dan TNF-alfa diamati, dan jangka panjang, seperti pada penyakit autoimun. Ketidakseimbangan sitokin jangka panjang dapat menjadi konsekuensi dari adanya antigen persisten atau ketidakseimbangan yang ditentukan secara genetik dalam jaringan sitokin. Dengan adanya yang terakhir, setelah respons imun terhadap agen pemicu, yang mungkin berupa virus atau bakteri, homeostasis tidak dipulihkan dan penyakit autoimun berkembang.

Analisis ciri-ciri respons seluler dalam berbagai varian perjalanan artritis reumatoid juvenil menunjukkan bahwa dalam varian sistemik terdapat respons campuran Thl/Th2-1 dengan dominasi aktivitas sel pembantu tipe 1. Varian pausiartikular dan poliartikular dari perjalanan artritis reumatoid juvenil lebih banyak dikaitkan dengan aktivasi hubungan humoral imunitas dan produksi antibodi, oleh karena itu, dengan aktivitas dominan sel pembantu tipe 2.

Mengingat bahwa efek biologis sitokin bergantung pada konsentrasi dan hubungan dengan inhibitornya, sejumlah penelitian telah dilakukan untuk mengidentifikasi korelasi antara aktivitas berbagai varian juvenile rheumatoid arthritis dan sitokin. Hasil yang diperoleh selama penelitian tersebut ambigu. Sebagian besar penelitian telah menunjukkan bahwa varian sistemik penyakit tersebut berkorelasi dengan peningkatan kadar reseptor IL-2 terlarut, serta IL-6 dan reseptor terlarutnya, yang meningkatkan aktivitas sitokin itu sendiri, antagonis IL-1, yang sintesisnya dirangsang oleh IL-6. Sintesis IL-6 juga ditingkatkan oleh TNF-alfa. Analisis kadar reseptor TNF terlarut tipe 1 dan 2 menunjukkan peningkatan dan korelasinya dengan aktivitas varian sistemik juvenile rheumatoid arthritis.

Pada pasien dengan artritis reumatoid juvenil pausiartikular dan spondiloartropati, kadar IL-4 dan IL-10 yang tinggi terutama terdeteksi, yang dikaitkan dengan tidak adanya perkembangan perubahan erosif yang signifikan pada sendi, masing-masing, kecacatan pasien, dan hasil yang lebih baik dari varian penyakit ini, berbeda dengan artritis reumatoid juvenil poliartikular dan sistemik.

Imunopatogenesis artritis kronis juvenil

Antigen yang tidak diketahui dipersepsi dan diproses oleh sel dendritik dan makrofag, yang kemudian menyajikannya kepada limfosit T.

Interaksi sel penyaji antigen (APC) dengan limfosit CD4+ merangsang sintesis sitokin yang sesuai. Interleukin-2, yang diproduksi selama aktivasi Thl, mengikat reseptor IL-2 spesifik, yang diekspresikan pada berbagai sel sistem imun. Interaksi IL-2 dengan reseptor spesifik menyebabkan ekspansi klonal limfosit T dan meningkatkan pertumbuhan limfosit B. Yang terakhir menyebabkan sintesis imunoglobulin G (IgG) yang tidak terkendali oleh sel plasma, meningkatkan aktivitas sel pembunuh alami (NK) dan mengaktifkan makrofag. Interleukin-4, yang disintesis oleh sel Th2, menyebabkan aktivasi komponen humoral imunitas, yang dimanifestasikan oleh sintesis antibodi, serta aktivasi eosinofil, sel mast, dan perkembangan reaksi alergi.

Limfosit T yang diaktifkan, makrofag, fibroblas, dan sinoviosit juga menghasilkan sitokin proinflamasi, yang memainkan peran utama dalam pengembangan manifestasi sistemik dan pemeliharaan peradangan kronis pada persendian.

Berbagai manifestasi klinis dan biologis dari artritis reumatoid sistemik juvenil, termasuk demam, ruam, artritis, limfadenopati, penyusutan otot, penurunan berat badan, anemia, sintesis protein fase akut, aktivasi sel T dan B, fibroblas, sel sinovial, dan resorpsi tulang, dikaitkan dengan peningkatan sintesis dan aktivitas interleukin-1 (IL-1) alfa dan beta, faktor nekrosis tumor alfa (TNF-alfa), dan interleukin-6 (IL-6).

Sitokin proinflamasi tidak hanya menentukan perkembangan manifestasi ekstra-artikular, tetapi juga aktivitas cairan sinovial reumatoid.

Sinovitis reumatoid sejak manifestasi pertama cenderung menjadi kronis dengan perkembangan selanjutnya berupa kerusakan jaringan lunak, tulang rawan, dan tulang. Penyebab kerusakan tulang rawan dan jaringan tulang menarik perhatian khusus. Kerusakan semua komponen sendi disebabkan oleh pembentukan pannus, yang terdiri dari makrofag yang aktif, fibroblas, dan sel sinovial yang berkembang biak secara aktif. Makrofag dan sinoviosit yang aktif menghasilkan sejumlah besar sitokin pro-inflamasi: IL-1, TNF-alfa, IL-8, faktor perangsang koloni granulositomakrofag, dan IL-b. Sitokin pro-inflamasi memainkan peran utama dalam mempertahankan peradangan kronis dan kerusakan tulang rawan dan tulang pada artritis reumatoid juvenil. Interleukin-1 dan TNF-alfa merangsang proliferasi sinoviosit dan osteoklas, meningkatkan sintesis prostatandin, kolagenase, dan stromelysin oleh sel membran sinovial, kondrosit, dan osteoblas, serta menginduksi sintesis dan ekskresi sitokin lain oleh sel membran sinovial, khususnya IL-6 dan IL-8. Interleukin-8 meningkatkan kemotaksis dan mengaktifkan leukosit polimorfonuklear. Leukosit yang teraktivasi menghasilkan sejumlah besar enzim proteolitik, yang meningkatkan proses resorpsi tulang rawan dan tulang. Pada artritis reumatoid juvenil, tidak hanya tulang rawan tetapi juga tulang dapat hancur pada jarak dari pannus karena pengaruh sitokin yang diproduksi oleh sel imunokompeten dan sel membran sinovial.

Limfosit T yang terstimulasi selama reaksi imun menghasilkan faktor pengaktif osteoklas, yang meningkatkan fungsi osteoklas dan dengan demikian meningkatkan resorpsi tulang. Pelepasan faktor ini ditingkatkan oleh prostaglandin. Produksinya pada artritis reumatoid juvenil meningkat secara signifikan oleh berbagai jenis sel: makrofag, neutrofil, sinoviosit, kondrosit.

Dengan demikian, reaksi sistem imun yang tidak terkontrol menyebabkan perkembangan peradangan kronis, terkadang perubahan ireversibel pada sendi, manifestasi ekstra-artikular, dan kecacatan pasien. Mengingat faktor etiologi artritis reumatoid juvenil tidak diketahui, terapi etiotropiknya tidak mungkin dilakukan. Dari sini muncul kesimpulan logis bahwa pengendalian terhadap jalannya proses kecacatan yang parah ini hanya dapat dicapai melalui terapi patogenetik, yang secara sengaja memengaruhi mekanisme perkembangannya, khususnya menekan reaksi abnormal sistem imun.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]