Patogenesis miopati inflamasi

Kehadiran infiltrat inflamasi pada dermatomiositis, polimiositis, dan miositis badan inklusi terutama menunjukkan pentingnya mekanisme autoimun dalam patogenesis penyakit-penyakit ini. Studi antigen HLA telah menunjukkan bahwa pasien dengan dermatomiositis dan polimiositis lebih sering memiliki antigen HLA-DR3 dalam ketidakseimbangan hubungan dengan HLA-B8. Namun, pada tidak satu pun penyakit ini yang memungkinkan untuk mengidentifikasi antigen yang cukup spesifik untuk memenuhi kriteria penyakit autoimun.

Pada dermatomiositis, angiopati parah pada pembuluh intramuskular dengan infiltrasi limfosit B yang nyata diamati, dan pada dinding pembuluh perimisial, terdapat endapan imunoglobulin dan komponen komplemen C3. Komponen kompleks serangan membran (MAC) komplemen C5b-9 dapat dideteksi secara imunohistokimia menggunakan mikroskop cahaya dan elektron. Makrofag dan limfosit T sitotoksik juga terdapat, tetapi pada tingkat yang lebih rendah. Data ini menunjukkan bahwa kerusakan kapiler intramuskular yang bergantung pada komplemen dimediasi oleh imunoglobulin atau kompleks imun dan mungkin menyebabkan penurunan kepadatan kapiler dengan perkembangan iskemia, mikroinfark, dan kerusakan otot inflamasi berikutnya. Pada dermatomiositis (tetapi tidak pada polimiositis), perbedaan lokal dalam aktivitas sitokin terdeteksi saat mempelajari ekspresi transduser sinyal dan aktivator transkripsi 1 (STAT 1). Konsentrasi senyawa ini sangat tinggi pada serat otot perifasikular yang atrofi. Karena interferon gamma diketahui mengaktifkan STAT 1 secara in vitro, ada kemungkinan bahwa ia, bersama dengan iskemia, menyebabkan perkembangan perubahan patologis pada serat otot perifasikular pada dermatomiositis.

Pada polimiositis, tidak seperti dermatomiositis, mekanisme imun humoral kurang penting daripada mekanisme seluler, dan target utama serangan imun adalah endomisium, bukan perimisium. Serat otot yang tidak nekrotik dikelilingi dan diinfiltrasi oleh limfosit sitotoksik CD8 ⁺, yang oligoklonalitasnya terungkap oleh pengetikan reseptor sel T. Limfosit B, limfosit CD ⁺, dan makrofag kurang umum di area endomisium yang terkena. Data ini menunjukkan bahwa kerusakan serat otot pada polimiositis dimediasi oleh limfosit CD8 ⁺ sitotoksik, yang mengenali peptida antigenik yang terkait dengan molekul kompleks histokompatibilitas mayor (MHC) I pada permukaan serat otot. Salah satu mekanisme kerusakan serat otot oleh sel sitotoksik adalah pelepasan mediator perforin. Dalam studi biopsi otot yang diperoleh dari pasien dengan dermatomiositis dan polimiositis, menggunakan PCR semikuantitatif, imunohistokimia dan mikroskopi laser konfokal, ditemukan bahwa pada hampir 50% limfosit CD8 ⁺, vektor orientasi perforin diarahkan ke serat otot yang bersentuhan dengan limfosit ini. Pada dermatomiositis, perforin dalam sitoplasma sel T inflamasi berorientasi lebih kacau. Dengan demikian, interaksi antara antigen pada permukaan serat otot dan reseptor sel T dapat memulai sekresi perforin, yang menyebabkan kerusakan serat otot pada polimiositis.

Mekanisme lain yang mungkin dari kerusakan serat otot melibatkan aktivasi Fas, yang memulai suatu kaskade kematian sel terprogram (apoptosis). Proses ini dipelajari pada tiga pasien dengan dermatomiositis, lima pasien dengan polimiositis, empat pasien dengan CF, dan tiga pasien dengan distrofi otot Duchenne (DMD). Fas tidak terdeteksi pada otot kontrol, tetapi terdeteksi pada serat otot dan sel inflamasi pada keempat penyakit tersebut. Pada polimiositis dan CF, Fas terdeteksi pada persentase serat otot yang lebih tinggi dibandingkan pada dermatomiositis dan DMD. Akan tetapi, B12, yang melindungi sel dari apoptosis, juga terdeteksi pada persentase serat yang lebih tinggi pada polimiositis dan miositis badan inklusi. Dengan demikian, potensi sensitivitas terhadap apoptosis yang diinduksi Fas dapat diimbangi oleh efek perlindungan yang ditingkatkan dari B12. Perlu dicatat bahwa saat ini tidak ada bukti bahwa suatu kaskade apoptosis berkembang pada serat otot atau sel inflamasi pada polimiositis, dermatomiositis, atau miositis badan inklusi.

Nekrosis serat otot juga terjadi pada polimiositis, tetapi kurang signifikan dibandingkan kerusakan serat non-nekrotik. Makrofag mungkin mendominasi di area nekrotik, sedangkan limfosit CD8+ jauh lebih jarang. Dengan demikian, proses imun humoral juga dapat terjadi pada polimiositis, dengan kerusakan serat otot yang dimediasi oleh antibodi dan mungkin komplemen daripada limfosit T sitotoksik.

Antigen yang memicu respons imun pada polimiositis masih belum diketahui saat ini. Telah dikemukakan bahwa virus mungkin berperan sebagai pemicu, tetapi semua upaya untuk mengisolasi antigen virus tertentu dari otot pada polimiositis telah gagal. Akan tetapi, ada dugaan bahwa virus mungkin masih terlibat dalam memulai reaksi autoimun terhadap antigen otot pada individu yang rentan. Badan inklusi pada miositis badan inklusi awalnya diidentifikasi sebagai "struktur mirip miksovirus," tetapi tidak ditemukan bukti lebih lanjut tentang asal virus untuk inklusi atau filamen pada Mstrong. Akan tetapi, pada miositis badan inklusi, seperti pada polimiositis, virus mungkin bertanggung jawab untuk memulai respons inang yang menyebabkan kerusakan otot.

Etiologi autoimun dari miositis badan inklusi dianggap sebagai hipotesis dominan, mengingat sifat inflamasi dari miopati dan kesamaan klinis dengan polimiositis. Namun, resistensi relatif terhadap terapi imunosupresif dan kehadiran tak terduga beta-amiloid, filamen berbelit berpasangan, dan protein tau hiperfosforilasi dalam serat otot menunjukkan bahwa patogenesis miositis badan inklusi mungkin mirip dengan penyakit Alzheimer dan bahwa metabolisme amiloid yang berubah mungkin merupakan faktor kunci dalam patogenesis. Namun, meskipun miositis badan inklusi adalah miopati yang paling umum pada orang tua, kombinasi penyakit Alzheimer dan miositis badan inklusi jarang terjadi. Selain itu, pada miositis badan inklusi, serat non-nekrotik yang diinfiltrasi oleh sel T sitotoksik beberapa kali lebih umum daripada serat dengan endapan amiloid kongofilik. Lebih jauh, perubahan otot pada miositis badan inklusi tidak sepenuhnya spesifik - vesikel membranosa dan inklusi filiform telah dijelaskan dalam distrofi okulofaring. Dengan demikian, reaksi autoimun tampaknya masih menjadi faktor pemicu yang lebih mungkin mengakibatkan kerusakan otot daripada gangguan spesifik dalam metabolisme amiloid yang menyebabkan kerusakan saraf pada penyakit Alzheimer.

Etiologi autoimun juga didukung oleh laporan bahwa serat non-nekrotik yang mengekspresikan MHC-1 dan diinfiltrasi dengan limfosit CD8+ diidentifikasi pada tujuh pasien dengan CF. Alel DR3 diidentifikasi pada ketujuh pasien. Studi lain mencatat penggunaan yang lebih terbatas dari keluarga reseptor sel T Va dan Vb pada otot dibandingkan dengan limfosit darah tepi, yang menunjukkan homing selektif dan proliferasi lokal limfosit T di area peradangan pada miositis badan inklusi. Peningkatan insiden paraproteinemia (22,8%) juga dicatat pada pasien dengan miositis badan inklusi. Namun, banyak komponen plak amiloid yang menjadi ciri penyakit Alzheimer terdapat pada serat otot pada miositis badan inklusi, yang tentunya memerlukan penjelasan. Transfer langsung gen protein prekursor beta-amiloid ke dalam kultur serat otot manusia normal dapat mengakibatkan munculnya kongofilia, filamen positif beta-amiloid, dan inklusi tubulofilamen nuklear, yang menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi amiloid dapat memicu kaskade patologis. Lebih jauh lagi, telah ditunjukkan bahwa sebagian besar protein yang terakumulasi dalam CF (termasuk beta-amiloid dan tau) terdapat pada sambungan neuromuskular manusia.

Hipotesis yang menghubungkan perkembangan miositis badan inklusi dengan proses autoimun dan gangguan metabolisme amiloid tidak saling eksklusif. Ada kemungkinan bahwa reaksi autoimun memicu proses patologis, yang kemudian ditingkatkan oleh hiperekspresi amiloid. Resistensi sebagian besar pasien dengan miositis badan inklusi terhadap terapi imunosupresif tidak mengesampingkan hipotesis autoimun dan dapat dijelaskan oleh fakta bahwa reaksi autoimun hanya memicu kaskade patologis, termasuk gangguan metabolisme amiloid, dan kemudian berlanjut secara independen dari proses imunologis. Misalnya, 75% serat otot berongga pada pasien dengan miositis badan inklusi mengandung inklusi yang diwarnai untuk sintetase oksida nitrat neuronal dan yang dapat diinduksi serta nitrotirosin. Hal ini menunjukkan kemungkinan peningkatan produksi radikal bebas, yang dapat memainkan peran tertentu dalam patogenesis, tetapi resisten terhadap terapi imunosupresif. Stres oksidatif dapat berkontribusi pada pembentukan beberapa delesi dalam DNA mitokondria yang ditemukan pada miositis badan inklusi. Bahkan jika proses patologis diasumsikan dipicu oleh respons terhadap antigen, sifat antigen yang mengaktifkan sel T sitotoksik yang tidak diketahui dan kurangnya kejelasan mengenai masalah pengendapan amiloid menunjukkan bahwa baik proses autoimun maupun hipotesis kelebihan ekspresi amiloid saja tidak dapat menjelaskan patogenesis miositis badan inklusi secara memuaskan. Dengan demikian, hipotesis ini tidak dapat dijadikan dasar untuk pilihan terapi yang rasional untuk penyakit ini.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]