Skrining genetik

Pengujian genetik dapat digunakan jika ada risiko kelainan genetik tertentu terjadi dalam keluarga. Pengujian tersebut hanya dapat diterima jika pola pewarisan genetik kelainan tersebut dipahami dengan baik, terapi yang efektif memungkinkan, dan metode pengujian yang andal, valid, sangat sensitif, spesifik, dan tidak berbahaya digunakan. Prevalensi pada generasi tertentu harus cukup tinggi untuk membenarkan upaya yang dilakukan dalam pengujian.

Pengujian genetik dapat ditujukan untuk mengidentifikasi heterozigot yang membawa gen untuk kelainan resesif tetapi tidak mengekspresikannya (misalnya, penyakit Tay-Sachs pada Yahudi Ashkenazi, anemia sel sabit pada orang kulit hitam, talasemia pada beberapa kelompok etnis). Jika pasangan heterozigot juga memiliki heterozigot, pasangan tersebut berisiko memiliki anak yang terkena dampak.

Pengujian mungkin diperlukan sebelum gejala muncul jika ada riwayat keluarga dengan kelainan bawaan utama yang muncul di kemudian hari (misalnya, penyakit Huntington, kanker payudara). Pengujian menentukan risiko terkena kelainan tersebut, sehingga seseorang dapat mengambil tindakan pencegahan di kemudian hari. Jika pengujian menunjukkan bahwa seseorang adalah pembawa kelainan tersebut, mereka juga dapat membuat keputusan tentang memiliki keturunan.

Pemeriksaan prenatal juga dapat mencakup amniosentesis, pengambilan sampel vilus korionik, pemeriksaan darah tali pusat, pemeriksaan darah ibu, pemeriksaan serum ibu, atau penahanan janin. Alasan umum untuk pemeriksaan prenatal meliputi usia ibu (di atas 35 tahun); riwayat keluarga dengan kelainan yang dapat didiagnosis melalui pemeriksaan prenatal; pemeriksaan serum ibu yang abnormal; dan gejala tertentu yang terjadi selama kehamilan.

Skrining bayi baru lahir memungkinkan penggunaan profilaksis (diet khusus atau terapi penggantian) untuk oligofrenia fenilpiruvat, diabetes galaktosa, dan hipotiroidisme.

Pembuatan silsilah keluarga. Konseling genetika secara luas menggunakan pembuatan silsilah keluarga (pohon keluarga). Dalam hal ini, simbol konvensional digunakan untuk menunjuk anggota keluarga dan memberikan informasi yang diperlukan tentang kesehatan mereka. Beberapa kelainan keluarga dengan fenotipe yang identik memiliki beberapa model pewarisan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kelainan DNA mitokondria

Mitokondria mengandung kromosom bulat unik yang membawa informasi tentang 13 protein, berbagai RNA, dan beberapa enzim pengatur. Namun, informasi tentang lebih dari 90% protein mitokondria terkandung dalam gen nuklir. Setiap sel mengandung beberapa ratus mitokondria dalam sitoplasmanya.

Gangguan mitokondria dapat disebabkan oleh kelainan mitokondria atau kelainan DNA inti (misalnya, gangguan, duplikasi, mutasi). Jaringan berenergi tinggi (misalnya, otot, jantung, otak) berisiko tinggi mengalami disfungsi akibat kelainan mitokondria. Berbagai jenis disfungsi jaringan berkorelasi dengan kelainan DNA mitokondria tertentu.

Kelainan mitokondria terlihat pada banyak kelainan umum, seperti beberapa bentuk penyakit Parkinson (yang dapat menyebabkan mutasi penghapusan mitokondria yang meluas pada sel ganglia basal) dan banyak jenis kelainan otot lainnya.

Kelainan DNA mitokondria ditentukan oleh faktor keturunan ibu. Seluruh mitokondria diwariskan dari sitoplasma sel telur, sehingga semua keturunan dari ibu yang terkena berisiko mewarisi kelainan tersebut, tetapi tidak ada risiko mewarisi kelainan tersebut dari ayah yang terkena. Keragaman manifestasi klinis merupakan suatu aturan, yang sebagian dapat dijelaskan oleh variabilitas kombinasi mutasi yang diwariskan dan genom mitokondria normal (heteroplasma) sel dan jaringan.

Gangguan mitokondria

Pelanggaran	Keterangan
Oftalmoplegia eksternal progresif kronis	Kelumpuhan progresif pada otot ekstraokular, biasanya didahului oleh kelumpuhan bilateral, simetris, progresif, yang dimulai beberapa bulan atau tahun sebelum kelumpuhan.
Sindrom Kearns-Sayre	Varian multisistem dari oftalmoplegia eksternal progresif kronis yang juga menyebabkan blok jantung, degenerasi pigmen retina, dan degenerasi SSP.
Neuropati optik herediter Leber	Kehilangan penglihatan bilateral yang bersifat intermiten namun sering kali parah yang paling sering terjadi pada masa remaja karena adanya mutasi titik tunggal pada DNA mitokondria.
Sindrom Murph	Kejang mioklonik, serat merah kasar, demensia, ataksia dan miopati
Sindrom Molase	Ensefalomiopati mitokondria, asidosis laktat dan serangan mirip stroke
Sindrom pearson	Anemia sideroblastik, insufisiensi pankreas, dan penyakit hati progresif yang dimulai pada bulan-bulan pertama kehidupan dan sering berakhir dengan kematian anak.

Cacat gen tunggal

Kelainan genetik yang disebabkan oleh cacat pada satu gen saja ("kelainan Mendelian") adalah kelainan yang paling mudah dianalisis dan paling banyak dipelajari hingga saat ini. Ilmu pengetahuan telah menjelaskan banyak kelainan khusus semacam ini. Kelainan gen tunggal dapat bersifat autosomal atau terkait kromosom X, dominan atau resesif.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sifat dominan autosomal

Hanya satu alel autosomal dari suatu gen yang diperlukan untuk mengekspresikan sifat dominan autosomal; ini berarti bahwa baik heterozigot maupun homozigot dari gen abnormal akan terpengaruh.

Secara umum, aturan berikut berlaku di sini:

• Orang yang sakit memiliki orang tua yang sakit.
• Orang tua heterozigot yang terkena penyakit dan orang tua yang sehat, secara rata-rata, memiliki jumlah anak yang terkena penyakit dan anak yang sehat yang sama, artinya risiko terkena penyakit adalah 50% untuk setiap anak.
• Anak yang sehat dari orang tua yang sakit tidak akan mewariskan sifat tersebut kepada keturunannya.
• Pria dan wanita memiliki risiko yang sama terkena penyakit ini.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Sifat resesif autosomal

Sifat resesif autosomal memerlukan dua salinan alel abnormal untuk diekspresikan. Pada beberapa generasi, persentase heterozigot (pembawa) tinggi karena efek inisiator (yaitu, kelompok tersebut dimulai oleh beberapa orang, salah satunya adalah pembawa) atau karena pembawa memiliki keuntungan selektif (misalnya, heterozigositas untuk penyakit sel sabit melindungi terhadap malaria).

Secara umum berlaku aturan pewarisan berikut:

• Jika orangtua yang sehat memiliki anak yang sakit, kedua orangtua tersebut heterozigot dan, rata-rata, satu dari empat anaknya akan sakit, satu dari dua akan heterozigot, dan satu dari empat akan sehat.
• Semua anak dari orangtua yang terkena dan individu yang genotipnya normal adalah heterozigot yang fenotipnya normal.
• Rata-rata, 1/2 dari anak-anak orang yang sakit dan satu pembawa heterozigot terinfeksi, 1/3 adalah heterozigot.
• Semua anak dari dua orang tua yang sakit akan menjadi sakit.
• Pria dan wanita sama-sama berisiko terkena infeksi.
• Pembawa heterozigot memiliki fenotip normal tetapi merupakan pembawa sifat tersebut. Jika sifat tersebut disebabkan oleh cacat pada protein tertentu (seperti enzim), orang heterozigot biasanya memiliki jumlah protein tersebut yang terbatas. Jika kelainan tersebut diketahui, teknik genetik molekuler dapat mengidentifikasi individu heterozigot yang fenotipnya normal.

Kerabat lebih mungkin mewarisi alel mutan yang sama, itulah sebabnya perkawinan antara kerabat dekat (perkawinan sedarah) meningkatkan kemungkinan memiliki anak yang sakit. Pada pasangan orang tua-anak atau kakak-adik, risiko memiliki anak yang sakit meningkat karena adanya 50% gen yang sama.

[ 13 ], [ 14 ]

Dominan terkait-X

Ciri dominan terkait kromosom X dibawa oleh kromosom X. Sebagian besar sangat jarang. Pria biasanya lebih parah terkena penyakit ini, tetapi wanita yang hanya membawa satu alel abnormal juga terkena penyakit ini, tetapi tidak terlalu parah.

Secara umum berlaku aturan pewarisan berikut:

• Seorang laki-laki yang sakit akan mewariskan sifat tersebut kepada semua anak perempuannya, tetapi tidak kepada anak laki-lakinya; namun, jika seorang laki-laki yang sakit menikahi seorang wanita yang sakit, mereka dapat memiliki seorang anak laki-laki yang sakit.
• Betina heterozigot yang terkena penyakit ini mewariskan sifat tersebut kepada separuh dari anak-anaknya, tanpa memandang jenis kelamin.
• Betina homozigot yang terkena akan mewariskan sifat tersebut kepada semua anak mereka.
• Dua kali lebih banyak wanita sakit daripada pria yang membawa sifat tersebut, kecuali jika sifat tersebut telah menyebabkan kematian pada pria.

Pewarisan dominan terkait kromosom X sulit dibedakan dari pewarisan dominan autosom tanpa menggunakan uji molekuler. Hal ini memerlukan silsilah yang besar dengan perhatian khusus pada anak-anak dari orang tua yang terkena, karena penularan sifat dari laki-laki ke laki-laki tidak termasuk hubungan kromosom X (laki-laki hanya mewariskan kromosom Y kepada anak laki-laki mereka). Beberapa kelainan dominan terkait kromosom X menyebabkan kematian pada laki-laki.

Gen resesif terkait-X

Sifat resesif tertaut-X dibawa pada kromosom X.

Secara umum berlaku aturan pewarisan berikut:

• Hampir semua pasien adalah laki-laki.
• Betina heterozigot biasanya memiliki fenotip normal, tetapi sebagai pembawa, mereka dapat meneruskan kelainan tersebut kepada anak-anak mereka (namun, sifat tersebut mungkin merupakan mutasi baru dalam tubuh jantan).
• Orang sakit tidak akan mewariskan sifat ini kepada anak laki-lakinya.
• Semua anak perempuan dari laki-laki yang sakit adalah pembawa sifat tersebut.
• Seorang pembawa sifat perempuan mewariskan setan kepada separuh putranya.
• Sifat tersebut tidak diturunkan kepada anak perempuan dari ibu pembawa (kecuali mereka mewarisi sifat tersebut - seperti buta warna - dari ayah mereka), tetapi setengah dari mereka adalah pembawa.

Seorang wanita yang terkena penyakit ini biasanya harus memiliki gen abnormal pada kedua kromosom X (homozigot) supaya sifat tersebut dapat diekspresikan, yaitu dia harus memiliki ayah yang terkena penyakit ini dan ibu yang mengalami mutasi baik secara heterozigot maupun homozigot.

Kadang-kadang, gen tersebut diekspresikan sampai batas tertentu pada wanita yang heterozigot untuk mutasi terkait kromosom X, tetapi wanita tersebut jarang terkena dampak separah pria yang hanya memiliki satu pasang gen (hemizigot). Wanita heterozigot dapat terkena dampak jika terjadi penataan ulang kromosom struktural (misalnya, translokasi autosom X, kromosom X hilang atau rusak) atau inaktivasi kromosom X yang tidak seimbang. Yang terakhir terjadi pada awal perkembangan dan biasanya melibatkan inaktivasi kromosom X yang acak tetapi seimbang yang diwarisi dari ayah atau ibu. Namun, kadang-kadang, sebagian besar inaktivasi terjadi pada kromosom X yang diwarisi dari satu orang tua; fenomena ini disebut inaktivasi kromosom X yang tidak seimbang.

Kodominasi

Dalam pewarisan kodominan, fenotipe heterozigot berbeda dari fenotipe kedua homozigot. Setiap alel pada lokus genetik biasanya memiliki efek yang berbeda. Misalnya, kodominansi dikenali dalam antigen golongan darah (misalnya, AB, MN), antigen leukosit (misalnya, DR4, DR3), protein serum dengan mobilitas elektroforesis yang berbeda (misalnya, albumin, globulin taktil), dan proses enzimatik (misalnya, paraoxonase).

[ 15 ], [ 16 ]

Pewarisan multifaktorial

Banyak sifat (seperti tinggi badan) yang terdistribusi sepanjang kurva parabola (distribusi normal); distribusi ini konsisten dengan definisi poligenik dari suatu sifat. Setiap sifat menambah atau mengurangi sifat tersebut, terlepas dari gen lainnya. Dalam distribusi ini, sangat sedikit orang yang berada di titik ekstrem, dan sebagian besar berada di tengah, karena orang tidak mewarisi beberapa faktor yang semuanya bekerja dalam arah yang sama. Berbagai faktor lingkungan yang mempercepat atau memperlambat hasil akhir berkontribusi pada distribusi normal.

Banyak kelainan bawaan dan penyakit keluarga yang relatif umum merupakan hasil dari pewarisan multifaktorial. Pada orang yang terkena, kelainan tersebut merupakan gabungan dari faktor genetik dan lingkungan. Risiko mengembangkan sifat tersebut secara signifikan lebih tinggi pada kerabat tingkat pertama (yang memiliki 50% gen orang yang terkena) dibandingkan pada kerabat yang lebih jauh, yang cenderung hanya mewarisi beberapa gen abnormal.

Gangguan umum yang disebabkan oleh berbagai faktor meliputi hipertensi, aterosklerosis, diabetes, kanker, penyakit sumsum tulang belakang, dan radang sendi. Banyak gen spesifik yang dapat didiagnosis. Faktor predisposisi genetik, termasuk riwayat keluarga, parameter biokimia, dan molekuler, dapat membantu mengidentifikasi orang yang berisiko terkena penyakit sehingga tindakan pencegahan dapat diambil.

Pewarisan nonkonvensional

Mosaikisme. Mosaikisme adalah keberadaan dua atau lebih garis sel yang berbeda dalam genotipe atau fenotipe tetapi berasal dari zigot yang sama. Kemungkinan terjadinya mutasi tinggi selama pembelahan sel pada organisme multiseluler besar mana pun. Setiap kali sel membelah, diperkirakan terjadi empat atau lima perubahan pada genom. Dengan demikian, setiap organisme multiseluler besar memiliki subklon sel dengan susunan genetik yang sedikit berbeda. Mutasi somatik ini—mutasi yang terjadi selama pembelahan sel mitosis—mungkin tidak menghasilkan sifat atau penyakit yang jelas, tetapi dapat diklasifikasikan sebagai kelainan yang mengakibatkan perubahan tidak merata. Misalnya, sindrom McCune-Albright menyebabkan perubahan displastik tidak merata pada tulang, kelainan kelenjar endokrin, perubahan pigmentasi tidak merata, dan, sangat jarang, kelainan jantung atau hati. Jika mutasi tersebut terjadi pada semua sel, hal itu akan menyebabkan kematian dini, tetapi mosaik (chimera) bertahan hidup karena jaringan normal mendukung jaringan abnormal. Terkadang orang tua dengan kelainan gen tunggal tampak memiliki bentuk penyakit yang ringan tetapi sebenarnya merupakan mosaik. Keturunan mungkin akan lebih parah terkena dampaknya jika mereka mewarisi sel embrionik dengan mutasi pada alel dan karena itu memiliki kelainan pada setiap sel. Mosaikisme kromosom terjadi pada beberapa embrio dan dapat dideteksi di plasenta melalui pengambilan sampel vili korionik. Sebagian besar embrio dan janin dengan kelainan kromosom mengalami keguguran spontan. Namun, keberadaan sel normal di awal perkembangan dapat mendukung beberapa kelainan kromosom, yang memungkinkan bayi untuk lahir hidup.

Pencetakan genomik. Pencetakan genomik adalah ekspresi diferensial materi genetik tergantung pada apakah materi genetik tersebut diwarisi dari ibu atau ayah. Perbedaan ekspresi tersebut disebabkan oleh aktivasi gen yang berbeda. Pencetakan genomik bergantung pada jaringan dan tahap perkembangan. Ekspresi alel secara biallelik atau biparental dapat terjadi di beberapa jaringan, sedangkan ekspresi alel yang diwarisi dari satu orang tua terjadi di jaringan lain. Bergantung pada apakah ekspresi genetik tersebut diwarisi dari ibu atau ayah, sindrom baru dapat terjadi jika gen tersebut telah dicetak secara genomik. Perhatian khusus harus diberikan pada pencetakan genomik jika kelainan atau penyakit telah diwariskan lintas generasi.

Disomi uniparental. Disomi uniparental terjadi ketika dua kromosom dari sepasang kromosom diwarisi hanya dari satu orang tua. Hal ini sangat jarang terjadi dan diduga disebabkan oleh pelepasan trisomik. Ini berarti bahwa zigot awalnya memiliki tiga kromosom, tetapi satu kromosom hilang, sehingga mengakibatkan disomi yang dimaksud pada sepertiga kasus. Efek pencetakan dapat terjadi karena tidak ada informasi tentang orang tua lainnya. Selain itu, jika ada salinan kromosom yang sama (isodisomi) yang mengandung alel abnormal untuk kelainan resesif autosom, individu yang terkena berisiko tertular kelainan tersebut meskipun hanya satu orang tua yang membawanya.

Gangguan pengulangan triplet (trinukleotida). Triplet nukleotida sering terjadi dan terkadang memiliki banyak pengulangan. Jumlah triplet dalam suatu gen meningkat dari generasi ke generasi (gen normal memiliki pengulangan triplet yang relatif sedikit). Ketika suatu gen diwariskan dari satu generasi ke generasi berikutnya, atau terkadang sebagai akibat dari pembelahan sel dalam tubuh, pengulangan triplet dapat tumbuh dan meningkat, sehingga mencegah gen tersebut berfungsi secara normal. Peningkatan ini dapat dideteksi dengan pengujian molekuler, jenis perubahan genetik ini tidak umum, tetapi terjadi pada beberapa gangguan (misalnya, miotonia distrofi, retardasi mental fragile X), terutama yang melibatkan sistem saraf pusat (misalnya, penyakit Huntington).

Antisipasi. Antisipasi terjadi ketika penyakit memiliki fase awal dan lebih jelas pada setiap generasi berikutnya. Antisipasi dapat terjadi ketika induknya adalah mosaik (chimera) dan anak memiliki mutasi lengkap di semua sel. Hal ini juga dapat terwujud dalam perluasan pengulangan triplet jika jumlah pengulangan, dan karenanya tingkat keparahan kerusakan fenotipe, meningkat pada setiap keturunan berikutnya.