
Semua konten iLive ditinjau secara medis atau diperiksa fakta untuk memastikan akurasi faktual sebanyak mungkin.
Kami memiliki panduan sumber yang ketat dan hanya menautkan ke situs media terkemuka, lembaga penelitian akademik, dan, jika mungkin, studi yang ditinjau secara medis oleh rekan sejawat. Perhatikan bahwa angka dalam tanda kurung ([1], [2], dll.) Adalah tautan yang dapat diklik untuk studi ini.
Jika Anda merasa salah satu konten kami tidak akurat, ketinggalan zaman, atau dipertanyakan, pilih dan tekan Ctrl + Enter.
Pengobatan kehamilan ektopik
Ahli medis artikel
Terakhir ditinjau: 06.07.2025
Tujuan pengobatan adalah untuk menghilangkan kehamilan ektopik. Metode utama pengobatan kehamilan ektopik adalah pembedahan.
Pengenalan operasi laparoskopi ke dalam praktik telah menyebabkan penurunan jumlah operasi laparotomi untuk kehamilan ektopik dari jumlah total intervensi bedah. Ruang lingkup intervensi bedah (tubotomi atau tubektomi) diputuskan secara individual dalam setiap kasus. Ketika memutuskan kemungkinan melakukan operasi pengawetan organ, perlu mempertimbangkan sifat akses bedah (laparoskopi atau laparotomi) dan faktor-faktor berikut:
- keinginan pasien untuk hamil di masa mendatang;
- perubahan morfologis pada dinding tuba (kehamilan ektopik “lama”, penipisan dinding tuba di sepanjang wadah janin);
- kehamilan berulang di dalam tuba yang sebelumnya telah menjalani operasi pengawetan organ;
- kehamilan ektopik setelah operasi plastik rekonstruksi pada tuba falopi akibat faktor infertilitas tuba-peritoneum;
- lokalisasi sel telur yang telah dibuahi di bagian interstisial tuba falopi;
- proses perlengketan organ panggul yang jelas.
Indikasi untuk rawat inap
- Haid tertunda, keluarnya cairan berdarah dari saluran kelamin, dan nyeri pada perut bawah dengan sifat dan intensitas yang bervariasi, serta dapat menjalar (ke paha, selangkangan, anus).
- Haid tertunda, tidak keluarnya darah dari saluran kelamin, dan hasil hCG dalam darah positif, terlepas dari ada atau tidaknya tanda-tanda kehamilan ektopik pada USG.
- Menstruasi tertunda, penentuan pastositas di kubah (kiri atau kanan) selama pemeriksaan bimanual.
- Deteksi tanda-tanda kehamilan ektopik melalui USG.
Perawatan bedah kehamilan ektopik
Saat ini, ginekolog di seluruh dunia memiliki sudut pandang yang sama tentang penanganan kehamilan ektopik tuba: segera setelah diagnosis ditegakkan, pasien harus menjalani perawatan bedah. Pada saat yang sama, ada diskusi aktif, klarifikasi, dan peningkatan metode intervensi bedah tradisional dan pengembangan metode baru. Sifat operasi diatur oleh banyak faktor: lokasi sel telur, tingkat keparahan perubahan patologis pada tuba yang terkena dan tuba yang berlawanan, tingkat kehilangan darah, kondisi umum, usia, dan keinginan pasien untuk hamil di masa mendatang.
Jika penghentian kehamilan terjadi akibat tuba falopi yang pecah atau kasus aborsi tuba yang disertai perdarahan hebat, faktor waktu menjadi hal yang utama saat memberikan perawatan darurat. Keberhasilan dapat diharapkan jika interaksi dokter bedah ginekologi dan ahli anestesi-resusitasi dilakukan dengan jelas dan cepat. Ahli anestesi melakukan tindakan resusitasi dalam waktu singkat yang bertujuan untuk mengeluarkan pasien dari syok, mencapai stabilisasi relatif terhadap kondisinya, dan memulai anestesi. Pada saat ini, dokter kandungan harus siap untuk intervensi bedah. Operasi pilihan dalam situasi seperti itu adalah pengangkatan wadah janin, yaitu tuba falopi. Kondisi pasien yang mengancam jiwa menentukan perlunya intervensi bedah dalam 3 tahap:
- laparotomi, menghentikan pendarahan;
- tindakan resusitasi;
- kelanjutan operasi.
Rongga perut dapat dibuka dengan pendekatan apa pun yang paling nyaman bagi dokter bedah: laparotomi garis tengah bawah, sayatan suprapubik melintang menurut Pfannenstnl atau Czerny. Tuba yang terinfeksi segera dibawa ke dalam luka dan klem hemostatik dipasang pada ujung uterus dan mesosalping. Pada titik ini, operasi dihentikan sementara hingga ahli anestesi memberi sinyal bahwa operasi dapat dilanjutkan. Pada titik ini, dokter yang melakukan operasi dapat membantu ahli anestesi dalam tindakan resusitasi dengan memasok darah yang diambil dari rongga perut. Reinfusi darah autolog secara teknis tidak sulit. Perawat yang melakukan operasi harus selalu menyiapkan peralatan steril, yang terdiri dari stoples kaca (sebaiknya yang bertingkat), corong, dan cangkir sendok kecil. 100-200 ml larutan natrium klorida isotonik dituangkan ke dalam stoples dan darah yang diambil dari rongga perut disaring melalui corong yang ditutupi dengan 8 lapis kain kasa yang direndam dalam larutan yang sama. Untuk infus ulang, diperbolehkan menggunakan darah yang tampaknya tidak berubah (tidak ada hemolisis, inklusi lemak yang melimpah) jika terjadi perdarahan akut (tidak lebih dari 12 jam sejak timbulnya serangan) dan jika tidak ada tanda-tanda infeksi (suhu tubuh normal, kondisi organ perut yang sesuai). Infus darah autolog membantu mengeluarkan pasien dari syok dengan cepat, tidak memerlukan penentuan awal golongan darah dan faktor Rh, atau tes kompatibilitas.
Paling rasional untuk memulai infus ulang darah setelah memasang klem hemostatik. Namun, cukup dapat diterima dan bahkan disarankan untuk segera memulai transfusi jika terjadi pendarahan hebat untuk mencegah kehilangan darah. Dalam kasus seperti itu, setelah membuka peritoneum, tepinya diangkat dengan empat instrumen, dan darah yang siap mengalir keluar dari rongga perut segera diambil. Kemudian, setelah sayatan peritoneum melebar, tuba falopi diangkat, klem hemostatik dipasang, dan darah yang tersisa dikumpulkan.
Operasi dapat dilanjutkan hanya dengan izin dari dokter anestesi. Tuba dipotong. Klem pada ujung uterus dan mesosalping diganti dengan ligatur catgut. Peritonisasi biasanya dilakukan dengan menggunakan ligamen uterus bundar. Kemudian, dengan anestesi penuh yang berkelanjutan, sisa-sisa darah cair dan gumpalan dikeluarkan dengan hati-hati. Dinding perut dijahit rapat lapis demi lapis.
Operasi salpingektomi dilakukan pada beberapa wanita bahkan tanpa adanya pendarahan hebat. Dalam kasus seperti itu, indikasinya adalah perubahan patologis yang signifikan pada tuba falopi yang disebabkan oleh kehamilan yang terganggu atau peradangan sebelumnya. Tuba tersebut dapat diangkat pada wanita yang tidak ingin mempertahankan fungsi reproduksi dan berusia di atas 35 tahun.
Operasi untuk kehamilan tuba lama dengan hematoma peritubal atau retrouterin yang terorganisir dapat menjadi sangat rumit karena adanya perlengketan dengan lengkung usus, omentum, rahim, dan ligamennya. Perlengketan yang longgar dipisahkan dengan hati-hati dengan cara tumpul, yang padat - dengan cara tajam. Kapsul hematoma harus diangkat, tetapi ini harus dilakukan dengan sangat hati-hati. Lebih baik membiarkan sebagian kapsul di dinding usus daripada melukainya. Setelah melepaskan apendiks, mereka harus diperiksa dengan cermat, gumpalan darah lama dan sisa-sisa kapsul harus dikeluarkan dengan hati-hati dari permukaan ovarium menggunakan kapas. Dalam sebagian besar kasus, ini dapat dilakukan, dan ruang lingkup operasi terbatas pada salpingektomi. Jika ovarium rusak, maka ovarium tersebut direseksi, atau apendiks diangkat seluruhnya.
Operasi pengawetan organ untuk kehamilan tuba dapat dilakukan jika kondisi berikut terpenuhi:
- kondisi pasien yang memuaskan dengan kehilangan darah yang terkompensasi pada saat operasi;
- kondisi kesehatan pasien tidak menghalanginya untuk melanjutkan kehamilan dan melahirkan di masa mendatang;
- perubahan minimal pada tuba falopi (kondisi ideal adalah kehamilan progresif);
- keinginan wanita untuk mempertahankan fungsi reproduksi;
- dokter bedah yang berkualifikasi tinggi.
Berbagai macam operasi konservatif tersedia di institusi khusus yang menggunakan metode bedah mikro untuk menangani kehamilan ektopik tuba. Yang paling umum adalah: salpingotomi yang dilakukan di bagian ampula atau istmik tuba; reseksi segmental bagian istmik dengan anastomosis ujung ke ujung. Intervensi bedah mikro yang berhasil memerlukan mikroskop operasi, instrumen khusus, dan bahan jahitan yang tidak aktif secara biologis (benang nilon atau Dexon 6-0 atau 8-0). Dalam salpingotomi, sayatan dibuat di sepanjang tepi antimesenterika tuba dengan elektroda jarum dengan arus pemotongan minimal. Telur yang telah dibuahi dikeluarkan dengan hati-hati dengan pinset atau alat penghisap listrik. Semua pembuluh darah yang berdarah digumpalkan dengan hati-hati. Sayatan dijahit dengan dua baris jahitan.
Jika sel telur yang telah dibuahi terletak di bagian ampula yang dekat dengan fimbria, tidak ada kebutuhan khusus untuk membuka tuba. Sel telur yang telah dibuahi dapat diperas keluar dengan hati-hati, wadah janin dapat diperiksa dengan hati-hati, dan pembuluh darah dapat digumpalkan. Operasi semacam itu dapat dilakukan di rumah sakit non-spesialis biasa, yang memiliki akses ke unsur-unsur bedah mikro.
Reseksi segmental dengan anastomosis ujung ke ujung dilakukan pada kehamilan isthmus. Klem mini dipasang pada kedua sisi bagian tuba yang berisi sel telur yang telah dibuahi. Sebuah ligatur nilon 6-0 dimasukkan melalui mesosalping, menusukkan jarum di bawah satu klem dan menusukkannya keluar di bawah klem lainnya. Bagian tuba yang berubah dipotong. Ligatur dikencangkan. Pembuluh darah yang berdarah digumpalkan. Ujung-ujung tuba dihubungkan dengan dua baris jahitan: baris pertama - melalui lapisan otot dan membran serosa, baris kedua - serosa-serosa.
Jika tidak ada kondisi untuk melakukan operasi mikrosurgis, dan pasien sangat ingin mempertahankan fungsi reproduksi, maka mungkin untuk membatasi diri pada reseksi bagian tuba yang diubah dengan ligasi tunggul dengan ligatur yang tidak dapat diserap. Pemulihan mikrosurgis integritas tuba fallopi dengan melakukan anastomosis bagian yang diawetkan dilakukan setelah 6 bulan jika pasien hanya memiliki satu tuba, atau setelah 12 bulan jika pasien tidak hamil dengan tuba kedua yang diawetkan tetapi rusak.
Keberhasilan operasi pengawetan organ sebagian besar dipastikan oleh langkah-langkah yang bertujuan untuk mencegah proses adhesi. Langkah-langkah tersebut meliputi:
- pembuangan darah cair dan gumpalan secara menyeluruh dari rongga perut;
- pelembaban konstan bidang bedah dengan larutan natrium klorida isotonik;
- manajemen periode pasca operasi dengan latar belakang hidroperitoneum yang disebabkan oleh pengenalan larutan dekstran (poliglusin).
Pada tahap awal kehamilan progresif, ketika diameter tuba fallopi tidak melebihi 4 cm, atau dalam kasus kehamilan abnormal dengan kerusakan ringan pada tuba dan kehilangan darah sedang, operasi ringan dapat dilakukan dengan laparoskopi. Jenis intervensi yang paling umum dalam kondisi ini adalah salpingotomi. Instrumen dimasukkan melalui sayatan tambahan di area suprapubik. Menggunakan elektrokoagulator atau laser karbon dioksida, dinding tuba dibedah; sel telur yang telah dibuahi dikeluarkan dengan hati-hati dengan alat penghisap listrik atau pinset; area yang berdarah digumpalkan. Penulis yang berpengalaman dalam operasi semacam itu mencatat sejumlah keuntungan dari metode ini: trauma minimal pada dinding perut, rawat inap singkat, pemulihan kapasitas kerja yang cepat, dan persentase pelestarian kesuburan yang tinggi.
Dalam beberapa tahun terakhir, ada laporan dalam literatur tentang kemungkinan pengobatan non-bedah untuk kehamilan ektopik progresif pada tahap awal. Pemberian metotreksat atau obat steroid jangka pendek dengan aksi antiprogesteron menyebabkan resorpsi sel telur tanpa merusak selaput lendir tuba. Arah terapi ini tentu menjanjikan dan memerlukan penelitian yang komprehensif.
Penanganan kehamilan ektopik abdomen pada stadium apa pun hanya dapat dilakukan dengan pembedahan. Sifat intervensi pembedahan sangat luas dan tidak dapat diprediksi. Hal ini bergantung pada stadium kehamilan dan lokasi implantasi sel telur yang telah dibuahi. Pada stadium awal kehamilan abdomen yang terganggu, cukup dilakukan eksisi kecil pada jaringan area perdarahan dan beberapa jahitan. Dalam situasi seperti itu, kesulitan utama bukanlah pada pelaksanaan teknis operasi, tetapi pada pendeteksian lokasi kehamilan. Lokasi implantasi paling sering terletak pada peritoneum rongga uterorektal.
Pada tahap akhir kehamilan, vili plasenta menembus dalam ke jaringan di bawahnya, sehingga perlu untuk mengangkat tempat plasenta bersama dengan plasenta: melakukan amputasi atau pemusnahan rahim, mengangkat pelengkap, melakukan reseksi usus, mengamputasi bagian omentum mayor, dll. Seringkali, partisipasi bersama dari seorang ahli bedah dan seorang ginekolog diperlukan untuk keberhasilan pelaksanaan operasi.
Penanganan kehamilan ovarium tentu saja melalui pembedahan. Ada berbagai jenis operasi: mulai dari reseksi ovarium hingga pengangkatan pelengkap. Pilihan cakupan intervensi bergantung pada tingkat kerusakan ovarium.
Salpingotomi
Ini dianggap sebagai operasi utama pada tuba fallopi jika terjadi kehamilan ektopik. Kondisi:
- pelestarian kesuburan;
- hemodinamik stabil;
- ukuran sel telur yang dibuahi <5 cm;
- sel telur yang dibuahi terletak di daerah ampula, infundibular atau isthmus.
Pemerasan sel telur yang telah dibuahi dilakukan ketika sel telur tersebut terlokalisasi di bagian fimbria tuba. Pembedahan sudut uterus dilakukan ketika sel telur yang telah dibuahi terlokalisasi di bagian interstitial tuba.
Indikasi:
- kandungan hCG >15 ribu IU/ml;
- riwayat kehamilan ektopik;
- ukuran sel telur yang dibuahi lebih dari 5 cm.
Jika terjadi perubahan patologis lain pada tuba lainnya (hidrosalping, saktosalping), salpingektomi bilateral dianjurkan. Kemungkinan ini harus didiskusikan dengan pasien terlebih dahulu dan persetujuan tertulis untuk lingkup intervensi bedah yang ditentukan harus diperoleh.
Metode konservatif pengobatan kehamilan ektopik
Kondisi untuk pengobatan konservatif kehamilan ektopik:
- perkembangan kehamilan tuba;
- ukuran sel telur yang dibuahi tidak lebih dari 2–4 cm.
Terapi obat untuk kehamilan ektopik diyakini menjanjikan. Namun, metode ini belum banyak digunakan, terutama karena rendahnya frekuensi diagnosis kehamilan tuba progresif. Dalam ginekologi praktis modern, perawatan bedah dianggap sebagai prioritas.
Dalam kebanyakan kasus, metotreksat digunakan untuk penanganan konservatif pasien dengan kehamilan ektopik; yang lebih jarang, kalium klorida, larutan dekstrosa hipertonik, preparat prostaglandin, dan mifepristone digunakan. Obat-obatan digunakan secara parenteral dan lokal (diberikan ke tuba falopi melalui forniks vagina lateral di bawah kendali USG, selama laparoskopi, atau kateterisasi transservikal tuba falopi).
Metotreksat adalah agen antitumor dari kelompok antimetabolit yang menghambat reduktase asam dihidrofolat, yang terlibat dalam reduksinya menjadi asam tetrahidrofolat (pembawa fragmen karbon yang diperlukan untuk sintesis nukleotida purin dan turunannya). Efek sampingnya meliputi leukopenia, trombositopenia, anemia aplastik, stomatitis ulseratif, diare, enteritis hemoragik, alopecia, dermatitis, peningkatan aktivitas enzim hati, hepatitis, dan pneumonia. Dalam kasus kehamilan ektopik, obat diberikan dalam dosis rendah yang tidak menimbulkan efek samping yang parah. Jika beberapa pemberian metotreksat direncanakan, kalsium folinat diresepkan. Ini adalah penawar metotreksat, mengurangi risiko efek sampingnya (dosis harus sama dengan dosis metotreksat, diberikan dalam waktu 1 jam).
Skema No. 1
Metotreksat dengan dosis 1 mg/kg/hari secara intramuskular dua hari sekali, kalsium folinat dengan dosis 0,1 mg/kg/hari secara intramuskular dua hari sekali, dimulai dari hari ke-2 pengobatan. Metotreksat dihentikan ketika kandungan subunit β hCG dalam serum darah menurun 15% per hari. Kalsium folinat diberikan untuk terakhir kalinya pada hari setelah penghentian metotreksat. Setelah menyelesaikan pengobatan sesuai dengan skema yang ditentukan, konsentrasi subunit β hCG ditentukan setiap minggu sampai normal. Jika subunit β hCG berhenti menurun dan terjadi peningkatan, metotreksat diresepkan lagi. Efektivitas pengobatan sesuai dengan skema yang ditentukan adalah 96%.
Skema No. 2
Metotreksat diberikan sekali dengan dosis 50 mg/ m2, kalsium folinat tidak diresepkan. Efektivitas pengobatan menurut skema ini adalah 96,7%.
Efektivitas dan kemungkinan kehamilan normal setelah menggunakan kedua regimen tersebut kira-kira sama. Indikasi untuk penunjukan metotreksat.
- Peningkatan kadar subunit β hCG serum setelah operasi pengawetan organ pada tuba falopi yang dilakukan untuk kehamilan ektopik (kehamilan ektopik persisten).
- Stabilisasi atau peningkatan konsentrasi subunit β hCG dalam serum darah dalam 12–24 jam setelah kuretase diagnostik terpisah atau aspirasi vakum, jika ukuran sel telur di area apendiks rahim tidak melebihi 3,5 cm.
- Penentuan melalui USG vagina adanya sel telur yang telah dibuahi dengan diameter tidak lebih dari 3,5 cm di daerah apendiks rahim dengan kadar subunit β hCG serum lebih dari 2000 IU/l tanpa adanya sel telur yang telah dibuahi atau adanya penumpukan cairan di dalam rongga rahim.
Pasien diobservasi secara rawat jalan. Jika terjadi nyeri hebat yang berkepanjangan di perut bagian bawah, hematokrit ditentukan dan USG vagina dilakukan, yang memungkinkan untuk mengklarifikasi apakah tuba telah pecah. USG tidak dilakukan untuk menilai kondisi sel telur selama pengobatan dengan metotreksat. Hasil USG perlu dievaluasi dengan hati-hati jika terjadi kehamilan ektopik, karena akumulasi cairan di kantong rekto-uterus diamati baik pada kehamilan ektopik yang sedang berkembang maupun yang terganggu. Jika terjadi penurunan hematokrit yang cepat atau gangguan hemodinamik, perawatan bedah diindikasikan. Setelah pengobatan dengan metotreksat, kontrasepsi direkomendasikan selama 2 bulan.
Akan tetapi, mengingat efek samping metotreksat ketika beberapa kali pemberian dalam dosis yang cukup besar diperlukan untuk mengobati EB, sejumlah peneliti telah berupaya untuk meningkatkan teknik tersebut. Pada tahun 1987, W. Feichtinger dan Kemeter memecahkan masalah tersebut dengan memberikan efek maksimum dengan dosis minimum metotreksat menggunakan suntikan lokal obat tersebut di bawah pemantauan transvaginal. Obat tersebut diberikan ke dalam lumen ovum setelah aspirasi awal cairan ketuban. Dosis tunggal berkisar antara 5 hingga 50 mg dan ditentukan oleh usia kehamilan. A. Fujishita dkk. menggunakan suspensi metotreksat yang mengandung Lipiodol Ultra-Fluid dengan fosfatidilkolin untuk meningkatkan efek terapeutik metotreksat. Menurut penulis, penggunaan suspensi tersebut mengurangi frekuensi kehamilan persisten hingga 44% dibandingkan dengan penggunaan metotreksat murni.
Namun, pengalaman praktis dan data literatur meyakinkan kita bahwa salpingosentesis ultrasonografi dikaitkan dengan risiko tinggi kerusakan jaringan pembuluh darah mesosalping dan tuba fallopi. Oleh karena itu, saat ini disarankan untuk melakukan salpingosentesis laparoskopi.
Keuntungan tuboskopi laparoskopi
- Penilaian objektif terhadap kondisi tuba falopi yang “hamil”.
- Menentukan titik paling aman untuk tusukan pipa.
- Memastikan hemostasis dengan menyuntikkan agen hemostatik ke mesosalping dan/atau koagulasi titik pada area tusukan yang diusulkan. Teknologi organisasi dan terapi yang memungkinkan operasi pengawetan organ untuk kehamilan tuba.
- Rujukan awal pasien ke pusat konsultasi wanita atau klinik.
- Melakukan tindakan diagnostik (β-hCG, USG) dan observasi tidak lebih dari 2 hari di pusat konsultasi wanita dan poliklinik.
- Rawat inap tepat waktu dan laparoskopi paling lambat 24 jam setelah rawat inap.
- Layanan endoskopi 24 jam di rumah sakit.
Pengamatan
Wanita yang pernah mengalami kehamilan ektopik perlu menjalani observasi di apotek di tempat tinggalnya. Pasien dengan fungsi reproduksi yang belum berfungsi ditunjukkan laparoskopi kontrol untuk memperjelas kondisi tuba falopi setelah 3 bulan, setelah operasi pengawetan organ.
Hasil jangka panjang dari pengobatan kehamilan ektopik (ekstrauterin) tidak dapat dianggap menguntungkan. Dalam 25-50% kasus, wanita tetap tidak subur, dalam 5-30% - mengalami kehamilan tuba berulang. Penyebaran data statistik tersebut bergantung pada karakteristik perjalanan klinis kehamilan ektopik (sifat kerusakan pada wadah janin dan tingkat kehilangan darah), pada volume dan teknik perawatan bedah, pada kelengkapan dan durasi tindakan rehabilitasi pada periode pascaoperasi. Hasil yang paling menguntungkan diberikan oleh operasi pengawetan organ yang dilakukan dengan menggunakan teknik bedah mikro sebelum kehamilan tuba terganggu.
Pada periode pasca operasi, rencana perawatan individual diuraikan untuk setiap pasien, termasuk serangkaian tindakan yang bertindak dalam tiga arah:
- dampak umum pada tubuh dengan meresepkan agen yang meningkatkan pertahanan non-spesifik, merangsang hematopoiesis, dan meningkatkan proses anabolik;
- melakukan kursus fisioterapi;
- melakukan kursus hidrotubasi.
Obat-obatan diresepkan sejak hari pertama periode pascaoperasi, fisioterapi dan hidrotubasi - mulai hari ke-4 hingga ke-5 (segera setelah keluarnya darah dari saluran genital). Terapi rehabilitasi berulang sebaiknya dilakukan 3, 6, 12 bulan setelah operasi. Selama waktu ini, wanita harus melindungi dirinya dari kehamilan.
Tindakan rehabilitasi juga diindikasikan bagi pasien yang kedua tuba telah diangkat dan tidak ada pertanyaan mengenai pemulihan kesuburan. Diketahui bahwa kelompok wanita seperti itu sering mengalami pergeseran neuroendokrin, disfungsi ovarium, dan perubahan vegetatif-vaskular. Pasien tersebut diindikasikan untuk penggunaan obat penenang, vitamin, fisioterapi regulasi, dan obat hormonal.