Perawatan sakit kepala preventif

Obat pencegahan untuk sakit kepala

Obat antiserotonin merupakan obat pertama yang digunakan untuk mencegah serangan migrain. Obat ini terus digunakan hingga saat ini. Metisergida merupakan turunan ergot yang memiliki efek kompleks pada sistem serotonergik dan neurotransmitter lainnya. Obat antiserotonin lainnya, seperti siproheptadin, pizotifen, dan lisurida, juga mampu mencegah serangan migrain. Antidepresan trisiklik amitriptilin juga merupakan agen pencegahan yang efektif untuk migrain. Selain itu, efek obat ini tidak bergantung pada aksi antidepresannya. Ciri umum dari semua obat ini adalah kemampuannya untuk memblokir reseptor 5-HT _2A.

Telah diketahui secara umum bahwa metisergida mampu menghambat kontraksi otot polos vaskular dan nonvaskular dengan bekerja pada reseptor 5-HT. Akan tetapi, penghambatan reseptor ini tidak mungkin menjelaskan efek terapeutik agen antiserotonin, karena antagonis reseptor 5-HT lainnya, seperti mianserin, ketanserin, dan ICI 169,369, tidak memiliki efek profilaksis terhadap migrain. Diasumsikan bahwa aksi vasokonstriktor metisergida dan metabolit aktifnya metilergometrin menjelaskan aktivitas terapeutiknya. Penghambatan peradangan neurogenik dengan pemberian metisergida jangka panjang juga dapat menjelaskan kemampuannya untuk mencegah serangan migrain.

Fozard dan Kalkman (1994) menyatakan bahwa aktivasi reseptor 5-HT _2B dan mungkin 5-HT _2C dapat memainkan peran yang menentukan dalam inisiasi serangan migrain. Hipotesis ini didasarkan pada kemampuan metaklorofenilpiperazin, agonis reseptor ini, untuk memicu serangan migrain pada kontrol dan pasien migrain, dan pada fakta bahwa dosis sejumlah agen antimigrain profilaksis berkorelasi dengan kemampuannya untuk memblokir reseptor 5-HT _2B. Korelasi ini ditemukan untuk antagonis reseptor 5-HT _2B klasik seperti metisergid, pizotifen, Org GC 94, siproheptadin, mianserin, serta agen yang biasanya tidak termasuk dalam kelompok ini, seperti amitriptilin, klorpromazin, propranolol. Argumen tambahan adalah bahwa ketanserin dan pindolol, yang tidak memiliki aktivitas antimigrain, merupakan antagonis lemah reseptor 5-HT _2B. Selain itu, mRNA reseptor 5-HT _2B terdeteksi di semua pembuluh darah yang diperiksa, dan aktivasi reseptor ini menyebabkan vasodilatasi yang bergantung pada endotelium, terutama karena pelepasan oksida nitrat. Hal ini, pada gilirannya, dapat mengaktifkan dan mensensitisasi neuron trigeminovaskular dan memulai proses peradangan neurogenik yang terkait dengan migrain.

Agen GABAergik

Asam valproat memiliki berbagai efek pada proses seluler yang dimediasi neurotransmitter dan non-neurotonik, dan karenanya dapat memiliki efek terapeutik dalam berbagai situasi klinis. Peningkatan transmisi GABAergik mungkin merupakan tindakannya yang paling terkenal. Asam valproat meningkatkan kadar GABA otak dengan menstimulasi enzim glutamat dekarboksilase yang mensintesis GABA dan menghambat aktivitas enzim yang memetabolisme GABA. Selain itu, asam valproat memodulasi beberapa sistem neurotransmitter lainnya, termasuk yang menggunakan asam amino eksitatori dan inhibitori, serotonin, dopamin, dan enkefalin sebagai mediator, meskipun masih belum diketahui apakah efek ini disebabkan oleh tindakan langsung asam valproat atau dimediasi oleh peningkatan transmisi GABAergik. Pada konsentrasi terapeutik, asam valproat menghambat pelepasan berulang yang berkepanjangan yang disebabkan oleh depolarisasi neuron kortikal dan spinal pada tikus (McLean, Macdonald, 1986). Efek ini tampaknya disebabkan oleh perlambatan pemulihan saluran natrium yang bergantung pada tegangan setelah penonaktifannya.

Khasiat asam valproat sebagai agen antimigrain dapat dijelaskan oleh aksinya pada berbagai tingkat kaskade migrain. Misalnya, peningkatan transmisi GABAergik yang diinduksi asam valproat dapat menekan proses patologis di korteks yang mungkin mendasari aura migrain. Asam valproat juga telah terbukti mengurangi ekstravasasi protein plasma dalam model hewan pengerat peradangan neurogenik pada meningen. Efek ini diblokir oleh antagonis reseptor GABA _A bicuculline, tetapi ditiru oleh obat yang bekerja pada kompleks reseptor GABA _A, termasuk muscimol, benzodiazepin, zolpidem, dan neurosteroid allopregnanolone. Pada tingkat nukleus trigeminal kaudal, tempat serat aferen meningeal sebagian besar berakhir, asam valproat telah terbukti mengurangi aktivasi neuron lapisan I dan II setelah pemberian capsaicin intracisternal. Efek ini tampaknya dimediasi oleh reseptor GABA, karena ditiru oleh butalbital dan allopregnanolone dan diblokir oleh antagonis reseptor GABA _A bicuculline.

Secara struktural, gabapentin adalah GABA yang terikat secara kovalen pada cincin sikloheksana lipofilik. Tidak seperti GABA, gabapentin mudah melewati sawar darah-otak. Meskipun gabapentin dikembangkan sebagai agonis reseptor GABA yang bekerja secara sentral, ia tidak mengikat reseptor GABA atau meniru aksi GABA ketika diberikan secara iontophoresis ke neuron dalam kultur primer. Gabapentin tampaknya bekerja dengan meningkatkan pelepasan GABA melalui mekanisme yang tidak diketahui. Target molekulernya mungkin dekat atau identik dengan situs yang menyerupai protein transpor asam amino L. Gabapentin tidak memiliki efek persisten pada penembakan neuron berulang yang berkepanjangan dan tidak memiliki efek signifikan pada fungsi saluran kalsium. Obat tersebut tidak bekerja pada reseptor neurotransmitter atau situs pengikatan saluran ion. Karena gabapentin tampaknya meningkatkan kadar GABA sinaptik, efeknya kemungkinan dimediasi oleh reseptor GABA dan karena itu mungkin menyerupai efek asam valproat pada sakit kepala.

Penggunaan karbamazepin dan fenitoin untuk profilaksis migrain didasarkan pada hipotesis yang belum terbukti bahwa migrain berhubungan dengan epilepsi. Karbamazepin adalah iminostilbena dengan struktur yang mirip dengan antidepresan trisiklik dan fenitoin. Mekanisme kerjanya belum sepenuhnya dipahami. Karbamazepin telah terbukti efektif dalam beberapa model eksperimental epilepsi yang berbeda. Fenitoin menghambat penyebaran aktivitas epilepsi yang diinduksi oleh sengatan listrik dengan mengurangi rangsangan membran. Kemampuannya untuk mengurangi potensiasi poetotetanik di ganglion stellate dan sumsum tulang belakang tikus dapat menunjukkan kemungkinan mekanisme tambahan dalam pengobatan neuralgia.

Obat antiinflamasi nonsteroid

NSAID, yang memiliki efek antiinflamasi, analgesik, dan antipiretik, banyak digunakan baik untuk meredakan sakit kepala maupun untuk mencegahnya. Obat-obatan ini menghambat siklooksigenase, yang mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin dan tromboksan, tetapi memiliki efek minimal pada lipoksigenase, yang memastikan produksi leukotrien. Sebagian besar NSAID modern menghambat siklooksigenase tipe 1 dan 2. Dipercayai bahwa penghambatan siklooksigenase tipe 2 memediasi, setidaknya sebagian, efek antipiretik, analgesik, dan antiinflamasi dari NSAID, sementara penghambatan siklooksigenase tipe 1 menyebabkan efek samping yang tidak diinginkan (terutama tukak lambung), yang dikaitkan dengan penurunan produksi prostaglandin dan tromboksan. Sementara aspirin, indometasin, dan ibuprofen memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk siklooksigenase tipe 1 daripada untuk siklooksigenase tipe 2, diklofenak dan naproxen menghambat kedua isoform enzim dengan intensitas yang sama. Obat-obatan yang secara khusus memblokir siklooksigenase tipe 2 saat ini tidak digunakan untuk mengobati sakit kepala. Meloksikam dan obat-obatan lain yang secara in vitro terbukti memiliki selektivitas terhadap COX-2 digunakan untuk mengobati osteoartritis.

NSAID meliputi asam salisilat, termasuk aspirin, yang mengasetilasi COX secara ireversibel, dan beberapa golongan asam organik lainnya, termasuk turunan asam propionat (misalnya, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen), turunan asam asetat (misalnya, indometasin dan diklofenak), dan asam enolinat (misalnya, piroksikam), yang semuanya bersaing dengan asam arakidonat untuk situs aktif pada COX. Meskipun asetaminofen memiliki sedikit efek antiinflamasi dan lebih efektif sebagai antipiretik dan analgesik, asetaminofen tidak memiliki beberapa efek samping yang sama dengan NSAID, seperti cedera gastrointestinal atau blokade agregasi trombosit.

NSAID biasanya diklasifikasikan sebagai analgesik ringan, tetapi jenis dan intensitas nyeri merupakan faktor penting saat menilai aktivitas analgesik. Misalnya, NSAID lebih unggul daripada opioid dalam beberapa bentuk nyeri pascaoperasi. NSAID juga sangat efektif saat peradangan membuat reseptor nyeri menjadi sensitif terhadap rangsangan mekanis dan kimia yang biasanya tidak menimbulkan nyeri. Sensitisasi ini kemungkinan besar disebabkan oleh penurunan ambang eksitasi nociceptor polimodal yang terletak pada serabut C. Peningkatan eksitabilitas neuron sentral di sumsum tulang belakang juga dapat berperan. Meskipun mekanisme kerja NSAID yang tepat pada struktur sentral tidak diketahui, obat-obatan ini dapat menghambat sintesis prostaglandin dalam neuron otak, memperlambat sirkulasi norepinefrin dan serotonin, dan menghalangi pelepasan serotonin sebagai respons terhadap rangsangan nyeri. Aspirin dan ketorolak juga telah terbukti menghambat nukleus kaudal saraf trigeminal pada kucing.

Bradikinin yang dilepaskan dari plasma kininogen dan sitokin seperti faktor nekrosis tumor, interleukin-1, interleukin-8 sangat penting dalam perkembangan nyeri yang terkait dengan peradangan. Zat-zat ini mendorong pelepasan prostaglandin dan, mungkin, zat-zat lain yang menyebabkan hiperalgesia. Neuropeptida, seperti substansi P dan CGRP, juga dapat berpartisipasi dalam patogenesis sindrom nyeri. Indometasin dan asam asetilsalisilat telah terbukti menghambat peradangan neurogenik meningeal setelah stimulasi ganglion trigeminal atau pemberian substansi P. Efek penghambatan ini diamati dalam waktu 5 menit setelah stimulasi ganglion trigeminal, yang menyingkirkan peran penting COX-2 yang dapat diinduksi dalam mekanisme kerja NSAID dalam model ini.

Opioid

Opioid mengurangi respons terhadap rangsangan nyeri dengan bekerja pada berbagai area SSP, termasuk substansia grisea periaqueductal, medula oblongata rostral-ventral, substantia nigra, dan kornua posterior sumsum tulang belakang. Beberapa subkelas dari kategori reseptor opioid utama memediasi efek ligan endogen. Tiga famili peptida endogen yang berbeda telah diidentifikasi: enkefalin, endorfin, dan idinorfin. Masing-masing peptida ini berasal dari prekursor yang berbeda dan memiliki distribusi yang berbeda di otak.

Meskipun morfin relatif selektif untuk reseptor mu, ia dapat berinteraksi dengan jenis reseptor lain, terutama pada dosis tinggi. Sebagian besar opioid yang digunakan secara klinis, termasuk meperidin, relatif selektif untuk reseptor mu, yang mencerminkan kedekatannya dengan morfin. Kodein memiliki afinitas yang sangat rendah untuk reseptor opioid, dan efek analgesiknya disebabkan oleh konversinya menjadi morfin. Propoksifen juga mengikat secara istimewa ke reseptor mu, meskipun kurang selektif daripada morfin, menghasilkan efek analgesik dan efek sentral lainnya yang mirip dengan opioid seperti morfin. Meskipun agonis reseptor mu yang sangat selektif telah dikembangkan, antagonis lebih berguna dalam mengidentifikasi reseptor ini. Dengan menggunakan antagonis, para peneliti telah menentukan bahwa morfin menghasilkan analgesia baik pada tingkat spinal (mu2) maupun supraspinal (mu2). Ketika diberikan secara sistemik, morfin bekerja terutama pada reseptor mu2 supraspinal. Pada saat yang sama, depresi pernapasan dan konstipasi yang terkait dengan melemahnya motilitas gastrointestinal dijelaskan terutama oleh aksinya pada reseptor mu2.

Pada sumsum tulang belakang dan mungkin juga pada nukleus trigeminal, efek opioid dimediasi oleh aktivasi reseptor penghambat yang terletak di presinaptik pada serat aferen primer dan oleh hiperpolarisasi postsinaptik pada neuron proyeksi. Morfin menghambat efek zat P yang diberikan secara eksogen melalui tindakan postsinaptik penghambat pada interneuron dan neuron proyeksi traktus spinotalamikus yang mengirimkan informasi noniseptif ke pusat otak yang lebih tinggi. Selain itu, reseptor perifer memodulasi eksitabilitas ujung aferen kecil yang menginervasi jaringan yang meradang dan mengurangi hiperalgesia.

Pada materi abu-abu periaqueductal, agonis opioid secara tidak langsung mengaktifkan traktus bulbospinal dan proyeksi rostral ke otak depan dan memodulasi aliran aferen ke struktur batang otak.

Antidepresan trisiklik

Antidepresan telah digunakan selama bertahun-tahun dalam pengobatan nyeri dengan alasan bahwa obat ini mengurangi depresi yang terkait. Akan tetapi, fakta bahwa amitriptilin adalah satu-satunya antidepresan yang terbukti dapat mencegah serangan migrain menunjukkan bahwa efek antimigrain bukan disebabkan oleh efek antidepresan. Antidepresan trisiklik awalnya dianggap memberikan efek terapeutik dengan meningkatkan konsentrasi norepinefrin dan serotonin di celah sinaptik, yang menyebabkan perubahan adaptif pada reseptor postsinaptik, termasuk reseptor beta-adrenergik dan reseptor 5-HT _2. Imipramin dan inhibitor reuptake serotonin selektif fluoxetine bekerja mirip dengan amitriptilin tetapi hanya memiliki efek profilaksis minimal pada migrain.

Disarankan bahwa efek amitriptilin dapat dijelaskan dengan blokade reseptor 5-HT _2A, namun, seperti yang ditunjukkan penelitian, aksi obat antiserotonin tidak terkait dengan blokade reseptor jenis ini. Blokade reseptor 5-HT _2B vaskular juga dianggap sebagai mekanisme aksi yang mungkin. Yang menarik adalah data bahwa amitriptilin melemahkan hiperalgesia inflamasi pada tikus karena mekanisme yang tidak terkait dengan penghambatan reuptake monoamina, mungkin karena blokade reseptor NMDA. Signifikansi mekanisme aksi ini dikonfirmasi oleh data bahwa antidepresan trisiklik lainnya, seperti desipramin, serta siproheptadin dan karbamazepin, dalam konsentrasi tertentu mengurangi peningkatan Ca ²⁺ intraseluler dalam kultur neuronal yang dimediasi oleh aktivasi reseptor NMDA.

Antagonis saluran kalsium

Antagonis saluran kalsium (calcium antagonists), juga dikenal sebagai penghambat saluran lambat atau penghambat masuknya Ca ²⁺, adalah kelompok obat heterogen yang mencakup beberapa kelas obat yang memblokir berbagai jenis saluran Ca ²⁺. Dasar pemikiran penggunaan antagonis saluran kalsium sebagai agen profilaksis untuk serangan migrain adalah kemampuannya untuk mencegah vasospasme serebral dan melindungi sel-sel saraf dari hipoksia, yang diperkirakan terjadi selama serangan migrain. Namun, fenomena ini sekarang dianggap kurang penting dalam migrain. Nimodipine lebih efektif daripada flunarizine dalam mencegah spasme arteri serebral dan temporal yang diinduksi kalsium pada manusia. Namun, ini kontras dengan data yang menunjukkan bahwa flunarizine adalah antagonis saluran kalsium yang paling efektif dalam mencegah serangan migrain, sementara kemanjuran nimodipine minimal. Ini memberikan alasan untuk berasumsi bahwa efek flunarizine dikaitkan dengan tindakan langsungnya pada sistem saraf pusat.

Blokade saluran kalsium bukan satu-satunya mekanisme kerja flunarizine, yang juga berinteraksi dengan reseptor histaminergik, dopaminergik, dan serotonergik sentral. Diasumsikan bahwa antagonis saluran kalsium mencegah serangan migrain dengan menghambat depresi penyebaran kortikal (CSD), kemungkinan penyebab serangan migrain. Namun, hanya flunarizine dosis tinggi yang mampu meningkatkan ambang batas CSD, dan penelitian lain gagal mereproduksi data ini. Pemberian antagonis saluran kalsium intraventrikular pada tikus menyebabkan analgesia, tetapi nimodipine lebih efektif daripada flunarizine dalam model ini.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Penghambat beta

Kemampuan beta-blocker untuk mencegah serangan migrain secara tidak sengaja ditemukan oleh para ilmuwan yang melaporkan penurunan keparahan migrain pada pasien angina yang mengonsumsi propranolol. Sejumlah uji klinis telah mengonfirmasi efektivitas propranolol dan beta-blocker lainnya, termasuk nadolol, metoprolol, dan timolol. Sebaliknya, sejumlah obat lain, termasuk acetabutolol, oxprenolol, alprenolol, dan pindolol, terbukti tidak efektif untuk migrain. Dalam hal ini, diasumsikan bahwa hanya obat-obatan yang tidak memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik yang memiliki efek antimigrain.

Beberapa beta-blocker berinteraksi dengan reseptor 5-HT _1A di otak hewan dan manusia. Stimulasi reseptor ini pada neuron serotonergik nuklei raphe menghambat pelepasannya. Efek penghambatan agonis reseptor 5-HT _1A dapat diblokir oleh propranolol. Namun, beta-blocker sangat bervariasi dalam afinitasnya terhadap reseptor 5-HT _1A. Misalnya, pindolol, obat yang memiliki sifat yang sangat menonjol di area ini, tidak memiliki aktivitas antimigrain. Sebaliknya, sejumlah beta-blocker yang memiliki aktivitas antimigrain, termasuk propranolol dan timolol, hanya memiliki afinitas sedang terhadap reseptor 5-HT _1A. Akibatnya, tidak ada korelasi antara afinitas terhadap jenis reseptor ini dan aktivitas antimigrain. Selain itu, atenolol tidak berinteraksi dengan semua subtipe reseptor 5-HT sama sekali, tetapi, seperti yang ditunjukkan oleh dua uji klinis independen, merupakan agen antimigrain yang efektif. Dengan demikian, efek antimigrain dari beberapa beta-blocker tidak dapat dijelaskan hanya dengan kemampuannya untuk memblokir reseptor 5-HT.

Menurut beberapa data, efek antimigrain dari beta-blocker dapat dijelaskan oleh efeknya pada sistem katekolaminergik sentral. Dalam studi deviasi negatif kontingen (CND) - potensi serebral negatif lambat yang terkait dengan kejadian, yang direkam menggunakan elektroda permukaan selama pelaksanaan tugas pada reaksi psikomotorik sederhana dengan stimulus peringatan - ditunjukkan bahwa pada pasien migrain yang tidak diobati, dibandingkan dengan individu sehat dan individu yang menderita sakit kepala tegang, potensi ini meningkat secara signifikan, dan pemadamannya melemah. Namun, dengan latar belakang pengobatan dengan beta-blocker, CND dinormalisasi. Ini menunjukkan bahwa kemampuan obat ini untuk mencegah serangan migrain dapat dijelaskan oleh efeknya pada sistem saraf pusat. Namun, perlu dicatat bahwa meskipun atenolol tidak menembus sawar darah-otak dengan baik, ia merupakan agen antimigrain yang cukup efektif. Dengan demikian, mekanisme kerja beta-blocker pada migrain masih belum jelas.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Antagonis reseptor dopamin

Fenotiazin, seperti klorpromazin atau proklorperazin, memiliki struktur tiga cincin di mana dua cincin benzena dihubungkan oleh atom sulfur dan nitrogen, dan rantai samping karbon memanjang dari atom nitrogen. Kelompok neuroleptik heterosiklik yang terus berkembang juga mencakup benzamida tersubstitusi entatiomerik, yang meliputi metoklopramid, yang banyak digunakan dalam penyakit gastrointestinal. Fenotiazin dan benzamida adalah antagonis reseptor dopamin dengan spektrum aktivitas farmakologis yang luas. Mereka juga memiliki efek pemblokiran dengan intensitas yang bervariasi pada reseptor serotonin dan histamin, reseptor adrenergik dan kolinergik.

Fenotiazin dan benzamida menghambat mual dan muntah yang disebabkan oleh apomorfin dan beberapa alkaloid ergot, yang berinteraksi dengan reseptor dopamin sentral di zona pemicu kemoreseptor medula oblongata. Efek antiemetik dari sebagian besar neuroleptik terjadi pada dosis rendah. Efek obat atau faktor lain yang menyebabkan muntah karena aksinya pada ganglion nodosa atau secara lokal pada saluran gastrointestinal tidak dihambat oleh neuroleptik, meskipun piperazina dan butirofenon yang sangat aktif terkadang meredakan mual yang disebabkan oleh stimulasi vestibular.

Meskipun mekanisme kerja fenotiazin pada migrain tidak diketahui, diduga bahwa klorpromazin dapat memengaruhi transmisi serotonergik. Penjelasan lain yang mungkin adalah bahwa efek antipsikotik menyebabkan ketidakpedulian terhadap rasa sakit, yang menyebabkan melemahnya rasa sakit.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Zat lainnya

Litium. Logam alkali yang paling ringan, memiliki sifat yang sama dengan ion natrium dan kalium. Meskipun sejumlah kecil litium ditemukan dalam jaringan hewan, peran fisiologisnya masih belum diketahui. Dua garam litium, litium karbonat dan litium sitrat, saat ini digunakan sebagai agen terapeutik. Pada konsentrasi terapeutik, ion litium (Li ⁺ ) tidak memiliki efek psikotropika yang signifikan pada individu yang sehat, yang membedakannya dari agen psikotropika lainnya. Garam litium diperkenalkan ke dalam psikiatri pada tahun 1949 untuk pengobatan mania. Meskipun mekanisme kerjanya yang tepat tidak diketahui, banyak aspek dari tindakan selulernya telah diselidiki. Fitur penting Li ⁺, yang membedakannya dari ion natrium dan kalium, adalah gradien kecil dalam distribusi melintasi membran biologis. Meskipun litium dapat menggantikan natrium dalam pembentukan potensial aksi dalam sel saraf, litium tidak dapat dianggap sebagai substrat yang memadai untuk pompa Na ⁺ dan, oleh karena itu, tidak dapat mempertahankan potensial membran. Masih belum jelas apakah ada interaksi antara Li ⁺ dan pengangkutan kation monovalen atau divalen lainnya dalam sel saraf.

Litium dapat mengganggu transmisi saraf dengan memengaruhi neurotransmitter, reseptor, dan sistem pembawa pesan kedua. Misalnya, diyakini bahwa efek antidepresan, antimanik, dan antimigrain profilaksis dari litium dikaitkan dengan efeknya pada transmisi serotonergik. Telah ditunjukkan juga bahwa litium dapat memengaruhi konsentrasi peptida di berbagai area otak tikus. Dengan demikian, pemberian litium jangka panjang meningkatkan imunoreaktivitas seperti substansi P di striatum, nukleus akumbens, dan korteks frontal, tetapi tidak di hipotalamus, hipokampus, atau batang otak. Telah ditemukan juga bahwa litium menghambat dilatasi arteri oftalmik terisolasi dari babi yang disebabkan oleh substansi P dan peptida intensinal vasoaktif, tetapi tidak CGRP.

Fenelzin. Inhibitor monoamina oksidase (MAO) pertama yang digunakan dalam pengobatan depresi adalah turunan hidrazin, suatu zat dengan hepatotoksisitas yang nyata. Fenelzin adalah analog hidrazin dari fenetilamina, suatu substrat MAO. Senyawa hidrazin adalah inhibitor MAO ireversibel yang bekerja pada lokasi spesifik pada molekul: senyawa tersebut menyerang dan menonaktifkan gugus prostetik flavin setelah oksidasi obat MAO untuk membentuk zat antara yang aktif. Inhibitor MAO telah digunakan untuk profilaksis migrain berdasarkan asumsi bahwa senyawa tersebut dapat meningkatkan kadar serotonin endogen. Akan tetapi, uji coba terbuka fenelzin tidak menemukan korelasi antara efek profilaksisnya pada migrain dan peningkatan kadar 5-HT trombosit. Modulasi transmisi monoaminergik pada sistem saraf pusat mungkin lebih baik menjelaskan efek terapeutik fenelzin pada migrain. Seperti antidepresan lainnya, inhibitor MAO menyebabkan penurunan bertahap pada sensitivitas reseptor 5-HT ₂ dan reseptor beta-adrenergik di otak.

Glukokortikoid

Obat-obatan ini mampu mencegah atau menekan peradangan sebagai respons terhadap berbagai faktor, termasuk radiasi, mekanik, kimia, infeksi, dan imunologi. Penekanan peradangan, setidaknya sebagian, dikaitkan dengan penghambatan aktivitas fosfolipase A2, yang menyebabkan penurunan sintesis prostaglandin dan leukotrien dan dapat menjelaskan efek antimigrain dari obat-obatan ini. Berbagai mekanisme terlibat dalam penekanan peradangan oleh glukokortikoid. Saat ini diketahui bahwa glukokortikoid menghambat produksi faktor-faktor yang penting dalam pembentukan respons peradangan. Akibatnya, pelepasan faktor vasoaktif dan kemotoksik menurun, sekresi enzim lipolitik dan proteolitik menurun, dan ekstravasasi leukosit melemah. Glukokortikoid juga menghambat produksi interleukin (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) dan faktor nekrosis tumor alfa (TNFa).

Deksametason terbukti secara selektif menghambat ekspresi siklooksigenase-2. Dengan demikian, enzim ini dapat menjadi target tambahan untuk glukokortikoid. Selain itu, deksametason dan glukokortikoid lainnya memiliki efek antiemetik, meskipun mekanisme efek ini tidak diketahui.