Penyebab dan patogenesis disfungsi korteks adrenal kongenital

Sindrom adrenogenital kongenital ditentukan secara genetik dan diekspresikan dalam defisiensi sistem enzim yang memastikan sintesis glukokortikoid; kondisi ini menyebabkan peningkatan sekresi ACTH oleh adenohypophysis, yang merangsang korteks adrenal, yang pada penyakit ini terutama mengeluarkan androgen.

Pada sindrom adrenogenital kongenital, salah satu enzim terpengaruh akibat aksi gen resesif. Karena sifat penyakit yang turun-temurun, gangguan proses biosintesis kortikosteroid dimulai pada periode prenatal, dan gambaran klinis terbentuk tergantung pada cacat genetik sistem enzim.

Dengan adanya cacat pada enzim 20,22-desmolase, sintesis hormon steroid dari kolesterol menjadi steroid aktif terganggu ( aldosteron, kortisol, dan androgen tidak terbentuk). Hal ini menyebabkan sindrom pemborosan garam, defisiensi glukokortikoid, dan perkembangan maskulinisasi seksual yang tidak memadai pada janin laki-laki. Sementara pasien perempuan memiliki genitalia internal dan eksternal yang normal, anak laki-laki lahir dengan genitalia eksternal feminin dan pseudohermafroditisme diamati. Yang disebut hiperplasia lipoid kongenital korteks adrenal berkembang. Pasien meninggal pada masa kanak-kanak.

Bentuk penyakit ini identik dengan sindrom Prader-Gartner, atau "hiperplasia feminisasi korteks adrenal," yang dijelaskan oleh E. Hartemann dan IB Gotton sebagai bentuk khusus hiperplasia kongenital korteks adrenal, yang gambaran klinisnya pada pria didominasi oleh gejala maskulinisasi yang tidak lengkap.

Defisiensi 3β-ol-dehidrogenase menyebabkan terganggunya sintesis kortisol dan aldosteron pada tahap awal pembentukannya. Pasien mengalami gambaran klinis sindrom pemborosan garam. Karena pembentukan DHEA parsial, virilisasi tubuh pada anak perempuan diekspresikan dengan lemah. Pada anak laki-laki, karena terganggunya sintesis androgen aktif, maskulinisasi genitalia eksterna yang tidak lengkap diamati (ciri hermafroditisme eksternal). Paling sering, bayi laki-laki yang baru lahir mengalami hipospadia dan kriptorkismus, yang menunjukkan gangguan enzim tidak hanya di kelenjar adrenal, tetapi juga di testis. Kadar 17-KS dalam urin meningkat terutama karena DHEA. Penyakit ini parah. Persentase pasien yang meninggal pada anak usia dini tinggi.

Defisiensi 17a-hidroksilase menyebabkan terganggunya sintesis hormon seks (androgen dan estrogen) dan kortisol, yang menyebabkan keterbelakangan seksual, hipertensi, dan alkalosis hipokalemia. Dalam patologi ini, sejumlah besar kortikosteron dan 11-deoksikortikosteron disekresikan, yang menyebabkan hipertensi dan alkalosis hipokalemia.

Defisiensi sedang enzim 21-hidroksilase secara klinis dimanifestasikan oleh sindrom virilisasi, yang disebut bentuk virilisasi (atau tidak rumit) dari penyakit tersebut. Karena korteks adrenal hiperplastik mampu mensintesis aldosteron dan kortisol dalam jumlah yang cukup, kehilangan garam dapat dicegah dan krisis adrenal tidak terjadi. Peningkatan produksi androgen dari zona hiperplastik retikuler korteks adrenal menyebabkan perkembangan maskulinisasi pada wanita dan makrogenitosomi pada pria, terlepas dari ada atau tidaknya bentuk penyakit kehilangan garam. Virilisasi pada pasien wanita dapat sangat jelas.

Dengan blokade lengkap enzim 21-hidroksilase, bersamaan dengan virilisasi tubuh pasien, sindrom pemborosan garam berkembang: kehilangan natrium dan klorida yang tajam dalam urin. Kadar kalium biasanya meningkat dalam serum darah. Sindrom pemborosan garam paling sering memanifestasikan dirinya dalam bulan-bulan pertama kehidupan seorang anak dan memperoleh peran utama dalam gambaran klinis penyakit ini. Dalam kasus yang parah, insufisiensi adrenal akut berkembang. Muntah dan diare menyebabkan eksikosis. Tanpa pengobatan, anak-anak seperti itu biasanya meninggal pada masa kanak-kanak.

Defek enzim 11b-hidroksilase menyebabkan peningkatan jumlah 11-deoksikortikosteron, yang memiliki aktivitas mineralokortikoid tinggi, yang menyebabkan retensi natrium dan klorida. Dengan demikian, bersamaan dengan virilisasi, tekanan darah tinggi diamati. Dalam bentuk penyakit ini, ekskresi 11-deoksikortisol (senyawa "S" Reichstein) dalam urin meningkat secara signifikan. Retensi garam sama dengan gangguan 17a-hidroksilasi dan disebabkan oleh sintesis DOC.

Dengan adanya cacat pada enzim 18-oksidase, yang hanya diperlukan untuk sintesis aldosteron, sindrom pemborosan garam berkembang. Karena sintesis kortisol tidak terganggu, tidak ada rangsangan untuk peningkatan produksi progesteron dan, karenanya, sintesis DOC. Pada saat yang sama, tidak ada hiperplasia zona retikuler korteks adrenal dan, karenanya, tidak ada peningkatan produksi androgen adrenal. Dengan demikian, tidak adanya enzim 18-oksidase hanya dapat menyebabkan defisiensi aldosteron. Secara klinis, hal ini dimanifestasikan oleh sindrom pemborosan garam yang parah, di mana pasien meninggal pada masa kanak-kanak.

Beberapa bentuk lain yang sangat langka telah dideskripsikan: suatu bentuk dengan serangan hipoglikemia dan suatu bentuk dengan demam etiocolanol periodik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Anatomi patologis

Mayoritas pasien dengan sindrom adrenogenital kongenital mengalami hipertrofi korteks adrenal yang derajatnya bergantung pada jenis kelamin pasien, tingkat keparahan defisiensi enzim kongenital, dan usia saat kelainan tersebut muncul.

Massa adrenal rata-rata anak-anak dengan varian klasik sindrom adrenogenital kongenital sejak lahir hingga pubertas adalah 5-10 kali lebih besar dari norma dan mencapai lebih dari 60 g. Secara penampilan, kelenjar adrenal ini menyerupai korteks serebral; ketika dipotong, substansinya berwarna coklat. Secara mikroskopis, seluruh ketebalan korteks, hingga zona glomerulus, dibentuk oleh sel-sel kompak dengan sitoplasma eosinofilik dengan beberapa tetesan lipid. Beberapa sel mengandung lipofuscin. Kadang-kadang sel-sel kompak dipisahkan dari zona glomerulus oleh lapisan tipis spongiosit kaya lipid. Mereka membentuk bagian luar zona fasikular. Derajat ekspresinya bergantung pada tingkat ACTH yang bersirkulasi: semakin tinggi konsentrasinya, semakin sedikit bagian luar zona fasikular yang diekspresikan. Zona glomerulosa korteks dipertahankan dalam bentuk viril sindrom adrenogenital kongenital (dengan defisiensi enzim ringan) dan hiperplastik pada defek berat, terutama tajam (bersama dengan zona fasikulata) dalam bentuk pemborosan garam sindrom adrenogenital kongenital. Jadi, pada disfungsi kongenital korteks adrenal yang disebabkan oleh defisiensi 21-hidroksilase, terdapat hiperplasia zona retikuler dan glomerular korteks adrenal, sedangkan zona fasikulata sebagian besar hipoplastik. Dalam beberapa kasus, adenoma dan nodus di kelenjar adrenal terbentuk.

Perubahan serupa pada mereka diamati pada pasien dengan bentuk hipertensi sindrom adrenogenital kongenital yang disebabkan oleh defisiensi 11b-hidroksilase. Cacat sistem enzim 3b-oksisteroid dehidrogenase cukup langka, tetapi sering berakibat fatal. Ini mempengaruhi kelenjar adrenal dan gonad. Defisiensi As-isomerase yang terisolasi pada kelenjar adrenal juga mungkin terjadi. Kelenjar adrenal pasien ini juga ditandai dengan hiperplasia yang nyata dari elemen-elemennya dengan hilangnya spongiosit.

Perubahan pada kelenjar adrenal dengan cacat 20,22-desmolase berkurang menjadi hiperplasia dan pengisian berlebihan sel-sel di semua zona dengan lipid, terutama kolesterol dan esternya. Ini disebut hiperplasia "lipoid" bawaan korteks adrenal, atau sindrom Prader. Testis juga terlibat dalam proses patologis. Bahkan sejak periode perkembangan intrauterin, sintesis testosteron terganggu, akibatnya maskulinisasi genitalia eksternal terganggu.

Saat ini, ada sudut pandang bahwa tumor virilisasi dan feminisasi korteks adrenal merupakan manifestasi sindrom adrenogenital kongenital.

Dalam bentuk hipertensi penyakit ini, perubahan karakteristik hipertensi diamati pada organ internal: hipertrofi ventrikel kiri jantung, perubahan pada arteriol retina, ginjal, dan otak. Ada kasus yang diketahui tentang perkembangan tumor hipofisis yang mensekresi ACTH pada pasien dengan sindrom adrenogenital kongenital karena defisiensi 21-hidroksilase. Dalam bentuk pemborosan garam dari disfungsi kongenital korteks adrenal, perubahan spesifik terjadi pada ginjal: aparatus jukstaglomerular mengalami hipertrofi karena hiperplasia dan hipertrofi sel-sel yang membentuknya, di mana jumlah butiran renin meningkat. Sejalan dengan ini, terjadi perluasan mesangium karena peningkatan jumlah sel dan akumulasi bahan granular dalam sitoplasma. Selain itu, granulasi sel interstisial, yang merupakan tempat sintesis prostaglandin, meningkat. Pada anak laki-laki dengan sindrom adrenogenital kongenital bentuk pemborosan garam, tumor terbentuk di testis yang beratnya mulai dari beberapa gram hingga beberapa ratus gram (pada pria dewasa).

Dalam kasus penyakit ini, ovarium juga terlibat dalam proses patologis. Biasanya ovarium mengalami jenis perubahan struktural yang sama, terlepas dari apakah pasien mengalami menstruasi spontan atau tidak. Penebalan dan sklerosis pada membran protein dan penipisan korteksnya merupakan ciri khasnya. Perubahan pada ovarium bersifat sekunder, yang dikaitkan dengan kelebihan androgen dalam tubuh dan dengan pelanggaran fungsi gonadotropik kelenjar pituitari.