Penyebab dan patogenesis hiperaldosteronisme primer

Tanda-tanda etiopatogenetik dan klinis-morfologi hiperaldosteronisme primer berikut dibedakan (EG Biglieri, JD Baxter, modifikasi).

1. Adenoma penghasil aldosteron pada korteks adrenal - aldosteroma (sindrom Conn).
2. Hiperplasia bilateral atau adenomatosis korteks adrenal.
   • Hiperaldosteronisme idiopatik (kelebihan produksi aldosteron yang tidak ditekan).
   • Hiperaldosteronisme yang tidak ditentukan (produksi aldosteron ditekan secara selektif).
   • Hiperaldosteronisme yang ditekan oleh glukokortikoid.
3. Adenoma penghasil aldosteron dan penekanan glukokortikoid.
4. Karsinoma korteks adrenal.
5. Hiperaldosteronisme ekstra-adrenal (ovarium, usus, kelenjar tiroid).

Yang umum pada semua bentuk hiperaldosteronisme primer adalah aktivitas renin plasma rendah (PRA), dan yang berbeda adalah tingkat dan sifat independensinya, yaitu kemampuan untuk dirangsang sebagai akibat dari berbagai efek pengaturan. Produksi aldosteron sebagai respons terhadap rangsangan atau penekanan juga dibedakan. "Otonomi" hipersekresi aldosteron paling sempurna pada aldosteroma (sindrom Conn). Hiperaldosteronisme primer pada hiperplasia korteks adrenal bilateral adalah kelompok yang kompleks dan heterogen; patogenesis varian individualnya belum dijelaskan dalam banyak hal.

Hiperaldosteronisme idiopatik (IH) ditandai dengan independensi relatif sekresi aldosteron. Dengan demikian, peningkatan volume intravaskular yang signifikan (pemberian 2 l larutan natrium isotonik selama 2 jam) tidak mengurangi kadar aldosteron, dan diet rendah natrium (10 mmol/24 jam) serta penggunaan saluretik aktif tidak merangsang ARP. Bersamaan dengan ini, perubahan posisi tubuh dan beban ortostatik (berjalan kaki selama 4 jam), serta efek langsung pada kelenjar adrenal dengan ACTH, kalium dan, khususnya, angiotensin II meningkatkan sekresi aldosteron, dan dalam beberapa kasus, ARP. Sebagian besar pasien dengan hiperaldosteronisme idiopatik tidak merespons pemberian DOXA dengan mengurangi sekresi aldosteron (hiperaldosteronisme yang tidak ditekan), tetapi sebagian kecil dari mereka mempertahankan respons normal terhadap peningkatan tidak langsung dalam volume intravaskular, dan pemberian obat tersebut mengurangi kadar aldosteron (aldosteronisme "tak terbatas"). Ada kemungkinan bahwa otonomi relatif hiperplasia bilateral, terutama adenomatosis korteks adrenal, merupakan hasil dari stimulasi yang berlangsung lama sebelumnya. Oleh karena itu validitas konsep seperti hiperaldosteronisme "sekunder-primer". Ada sejumlah hipotesis mengenai sumber stimulasi. Pengaruh yang berasal dari kelenjar adrenal itu sendiri, khususnya dari medula, tidak dikesampingkan. Dilaporkan tentang isolasi dari darah pasien dengan aldosteronisme idiopatik faktor perangsang aldosteron, yang seharusnya disintesis di lobus intermediet kelenjar pituitari, yang menghasilkan sejumlah besar turunan peptida dan proopiomelanokortin - POMC. Efek perangsang aldosteronnya telah terbukti secara eksperimental. POMC juga merupakan prekursor ACTH yang disintesis di lobus anterior. Namun, jika kadar POMC di kedua lobus sama-sama dirangsang oleh faktor pelepas kortikotropin, maka sensitivitas mekanisme umpan balik negatif saat pemberian glukokortikoid secara signifikan lebih rendah pada bagian produksi hormonal lobus tengah. Meskipun data ini awalnya membawa ACTH dan faktor perangsang aldosteron hipotetis dari lobus tengah kelenjar pituitari lebih dekat, mereka menunjukkan jalur yang berbeda dari regulasi mereka. Diketahui juga bahwa dopamin dan agonisnya, yang menghambat sintesis aldosteron, menekan produksi hormonal lobus intermediet jauh lebih aktif daripada lobus anterior. Seiring dengan data eksperimen tentang keterlibatan lobus intermediet kelenjar pituitari dalam patogenesis hiperaldosteronisme idiopatik, ada juga bukti klinis.

Adanya hiperaldosteronisme primer yang bergantung pada glukokortikoid pertama kali ditunjukkan oleh Suterland et al. pada tahun 1966. Bentuk langka hiperplasia korteks adrenal bilateral ini, yang memiliki semua ciri klinis dan biokimia utama dari hiperaldosteronisme primer, termasuk ARP rendah, terjadi terutama pada pria, sering kali bersifat turun-temurun, kadang-kadang ditelusuri dalam tiga generasi dan ditularkan sebagai sifat dominan autosomal. Tidak adanya hubungan absolut antara ACTH dan sekresi aldosteron menciptakan banyak titik yang tidak jelas dalam patogenesis bentuk ini, karena hal ini menunjukkan realitas kontrol sekresi aldosteron oleh ACTH. Pengenalan yang terakhir menyebabkan peningkatan, dan penggunaan glukokortikoid - penurunan kadar aldosteron pada pasien dengan aldosteronisme yang bergantung pada glukokortikoid. Bentuk adenoma korteks adrenal penghasil aldosteron yang tidak bergantung glukokortikoid juga diketahui.

Tindakan aldosteron pada hiperaldosteronisme primer dimanifestasikan oleh pengaruhnya yang spesifik pada pengangkutan ion natrium dan kalium. Dengan mengikat reseptor yang terletak di banyak organ dan jaringan sekretori (tubulus ginjal, kelenjar keringat dan ludah, mukosa usus), aldosteron mengendalikan dan melaksanakan mekanisme pertukaran kation. Dalam hal ini, tingkat sekresi dan ekskresi kalium ditentukan dan dibatasi oleh volume natrium yang diserap kembali. Hiperproduksi aldosteron, meningkatkan reabsorpsi natrium, menginduksi kehilangan kalium, yang dalam efek patofisiologisnya tumpang tindih dengan efek natrium yang diserap kembali dan membentuk kompleks gangguan metabolik yang mendasari gambaran klinis hiperaldosteronisme primer.

Hilangnya kalium secara umum disertai menipisnya cadangan intraseluler menyebabkan hipokalemia universal, dan ekskresi klorin serta penggantian kalium di dalam sel dengan natrium dan hidrogen berkontribusi terhadap perkembangan asidosis intraseluler dan alkalosis ekstraseluler hipokalemia, hipokloremik.

Kekurangan kalium menyebabkan gangguan fungsional dan struktural pada organ dan jaringan: tubulus ginjal distal, otot polos dan lurik, serta sistem saraf pusat dan perifer. Efek patologis hipokalemia pada eksitabilitas neuromuskular diperburuk oleh hipomagnesemia karena penghambatan reabsorpsi magnesium. Dengan menekan sekresi insulin, hipokalemia mengurangi toleransi karbohidrat, dan dengan mempengaruhi epitel tubulus ginjal, membuatnya refrakter terhadap efek ADH. Dalam kasus ini, sejumlah fungsi ginjal terganggu, terutama kemampuan konsentrasinya berkurang. Retensi natrium menyebabkan hipervolemia, menekan produksi renin dan angiotensin II, meningkatkan sensitivitas dinding pembuluh darah terhadap berbagai faktor penekan endogen, dan akhirnya berkontribusi pada perkembangan hipertensi arteri. Pada hiperaldosteronisme primer yang disebabkan oleh adenoma dan hiperplasia korteks adrenal, kadar glukokortikoid, sebagai aturan, tidak melebihi norma bahkan dalam kasus di mana substrat morfologis hipersekresi aldosteron tidak hanya mencakup elemen zona glomerulus, tetapi juga zona fasikular. Gambaran yang berbeda diamati pada karsinoma, yang ditandai dengan hiperkortisme intens campuran, dan variabilitas sindrom klinis ditentukan oleh dominasi hormon tertentu (glukokortikoid atau mineralokortikoid, androgen). Bersamaan dengan ini, hiperaldosteronisme primer sejati dapat disebabkan oleh kanker korteks adrenal yang sangat berdiferensiasi dengan produksi glukokortikoid normal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Anatomi patologis

Secara morfologi, setidaknya ada 6 varian morfologi hiperaldosteronisme dengan kadar renin rendah:

1. dengan adenoma korteks adrenal yang dikombinasikan dengan atrofi korteks di sekitarnya;
2. dengan adenoma korteks adrenal dalam kombinasi dengan hiperplasia elemen zona glomerulus dan/atau fasikular dan retikuler;
3. karena kanker korteks adrenal primer;
4. dengan beberapa adenomatosis korteks;
5. dengan hiperplasia difus atau fokal terisolasi pada zona glomerulus;
6. dengan hiperplasia nodular difus-nodular atau difus pada semua zona korteks.

Adenoma, pada gilirannya, memiliki berbagai macam struktur, seperti halnya perubahan pada jaringan adrenal di sekitarnya. Perubahan pada kelenjar adrenal pasien dengan bentuk non-neoplastik dari hiperaldosteronisme renin rendah berkurang menjadi hiperplasia difus atau nodular difus pada satu, dua atau semua zona korteks dan/atau menjadi fenomena adenomatosis yang nyata, di mana hiperplasia fokal disertai dengan hipertrofi sel dan nukleusnya, peningkatan rasio nukleus-plasma, peningkatan oksifilia sitoplasma dan penurunan kandungan lipid di dalamnya. Secara histokimia, sel-sel ini dicirikan oleh aktivitas tinggi enzim steroidogenesis dan penurunan kandungan lipid sitoplasma terutama karena ester kolesterol. Formasi nodular paling sering terbentuk di zona fasikular, terutama dari elemen bagian luarnya, yang membentuk struktur pseudoasinar atau alveolar. Tetapi sel-sel dalam formasi nodular memiliki aktivitas fungsional yang sama dengan sel-sel korteks di sekitarnya. Perubahan hiperplastik menyebabkan peningkatan massa adrenal sebanyak 2-3 kali lipat dan hipersekresi alyosteron oleh kedua kelenjar adrenal. Hal ini diamati pada lebih dari 30% pasien dengan hiperaldosteronisme dan ARP rendah. Penyebab patologi tersebut mungkin adalah faktor perangsang aldosteron yang berasal dari hipofisis yang diisolasi pada sejumlah pasien dengan hiperaldosteronisme primer, meskipun tidak ada bukti kuat tentang hal ini.