Penyebab dan patogenesis gangguan perkembangan seksual

Berdasarkan etiologi dan patogenesisnya, bentuk bawaan kelainan perkembangan seksual dapat dibagi menjadi gonadal, ekstragonad, dan ekstrafetal. Di antara dua yang pertama, sebagian besar disebabkan oleh patologi genetik. Faktor genetik utama penyebab bentuk kelainan bawaan perkembangan seksual adalah tidak adanya kromosom seks, kelebihan jumlahnya, atau cacat morfologisnya, yang dapat terjadi akibat gangguan pada pembelahan meiosis kromosom (oogenesis dan spermiogenesis) di dalam tubuh orang tua atau dalam kasus cacat pada pembelahan sel telur yang telah dibuahi (zigot) pada tahap awal pembelahan. Dalam kasus terakhir, varian "mosaik" dari patologi kromosom terjadi. Pada beberapa pasien, cacat genetik terwujud dalam bentuk mutasi gen autosom dan tidak dikenali oleh mikroskop cahaya kromosom. Pada bentuk gonadal, morfogenesis gonad terganggu, yang disertai dengan patologi aktivitas anti-Müllerian testis dan fungsi hormonal (androgenik atau estrogenik) gonad. Faktor ekstragonad dari gangguan perkembangan seksual meliputi penurunan sensitivitas jaringan terhadap androgen, yang dapat dikaitkan dengan tidak adanya atau jumlah reseptor yang tidak mencukupi untuknya, penurunan aktivitas, dan cacat enzim (khususnya, 5-reduktase) yang mengubah bentuk androgen yang kurang aktif menjadi yang sangat aktif, serta produksi androgen yang berlebihan oleh korteks adrenal. Secara patogenetik, semua bentuk patologi ini dikaitkan dengan adanya ketidakseimbangan gen yang terjadi dengan patologi kromosom.

Faktor kerusakan ekstrafetal dapat mencakup: penggunaan obat-obatan apa pun oleh ibu pada tahap awal kehamilan, terutama obat-obatan hormonal yang mengganggu morfogenesis sistem reproduksi, radiasi, berbagai infeksi dan keracunan.

Anatomi patologis gangguan perkembangan seksual. Agenesis gonad mencakup dua varian - sindrom Shereshevsky-Turner dan sindrom agenesis gonad "murni".

Pada pasien dengan sindrom Shereshevsky-Turner, terdapat 3 jenis struktur gonad, yang sesuai dengan derajat perkembangan genitalia eksternal.

Tipe I: individu dengan genitalia eksternal infantil, untaian jaringan ikat ditemukan di tempat ovarium berada. Rahim belum sempurna. Tuba tipis, seperti benang, dengan selaput lendir hipoplastik.

Tipe II: pasien dengan tanda-tanda maskulinisasi pada genitalia eksterna. Gonad juga terletak di lokasi ovarium yang biasa. Secara eksternal, gonad menyerupai tali, tetapi secara histologis terdiri dari zona kortikal yang menyerupai korteks ovarium dan zona medula tempat kelompok sel epitel - analog sel Leydig - dapat ditemukan. Elemen mesonefros sering kali terpelihara di medula. Struktur yang menyerupai tubulus epididimis terkadang ditemukan di dekat tubulus, yaitu, terdapat turunan yang belum berkembang dari duktus Wolffian dan Müllerian.

Gonad dengan struktur tipe III juga terlokalisasi di lokasi ovarium, tetapi lebih besar dari korda gonad, dengan zona kortikal dan meduler yang dapat dibedakan dengan jelas. Pada yang pertama, dalam beberapa kasus, folikel primordial ditemukan, pada yang lain - tubulus seminiferus yang belum berkembang tanpa lumen, dilapisi dengan sel Sertoli yang tidak berdiferensiasi dan, sangat jarang, sel kelamin tunggal. Pada lapisan kedua, elemen jaringan gonad dan kelompok sel Leydig dapat ditemukan. Ada turunan dari kanal Wolffian dan Müllerian, yang terakhir mendominasi: uterus

Sel Leydig muncul tepat waktu atau sedikit lebih awal, tetapi sejak saat diferensiasinya, hiperplasia difus atau nodular diamati. Secara morfologis, mereka tidak berbeda dari sel Leydig orang sehat, tetapi kristal Reinke tidak ditemukan di dalamnya, dan lipofuscin terakumulasi lebih awal.

Tali gonadal pada pasien dengan disgenesis testis campuran memiliki struktur yang beragam: dalam beberapa kasus tali gonadal terbentuk dari jaringan ikat fibrosa kasar, dalam kasus lain tali gonadal menyerupai jaringan interstisial korteks ovarium tanpa struktur germinal. Pada sebagian kecil pasien, tali gonadal mirip dengan jaringan interstisial korteks testis, mengandung tali seks atau tubulus seminiferus tunggal tanpa gonosit.

Sel-sel kelenjar testis disgenetik ditandai dengan aktivitas tinggi enzim steroidogenesis (NADP dan NAD-tetrazolium reduktase, glukosa-6-fosfat dehidrogenase, 3P-oksisteroid dehidrogenase, alkohol dehidrogenase). Kolesterol dan esternya ditemukan dalam sitoplasma sel Leydig. Seperti pada sel-sel penghasil steroid lainnya, terdapat hubungan terbalik antara aktivitas enzim yang terlibat dalam proses steroidogenesis dan kandungan lipid.

Sekitar 1/3 pasien dari segala usia mengembangkan tumor di testis dan korda gonad, terutama yang terlokalisasi secara intraperitoneal, yang sumbernya adalah sel germinal. Lebih jarang, tumor terbentuk pada individu dengan maskulinisasi genitalia eksterna yang jelas dan terdeteksi secara tidak sengaja sebagai temuan intraoperatif atau histologis. Tumor besar sangat jarang. Pada lebih dari 60% pasien, tumor berukuran mikroskopis. Dalam patologi ini, dua jenis tumor dari sel germinal ditemukan: gonadoblastoma dan disgerminoma.

Pada sebagian besar pasien, gonadoblastoma dibentuk oleh gonosit dan sel Sertoli. Varian ganas sangat jarang. Semua gonadoblastoma mengandung sel Leydig yang sangat berdiferensiasi atau prekursornya. Beberapa tumor adalah disgerminoma; dalam setengah kasus, tumor ini dikombinasikan dengan gonadoblastoma dari berbagai struktur. Infiltrasi limfoid pada stroma bersifat patognomonik untuk tumor ini. Varian ganas sangat jarang.

Sindrom Klinefelter. Testis mengecil drastis, terkadang mencapai 10% dari volume testis pria sehat pada usia yang sama: padat saat disentuh. Perubahan histologis bersifat spesifik dan berkurang menjadi degenerasi atrofi pada aparatus tubulus. Tubulus seminiferus berukuran kecil, dengan sel Sertoli yang belum matang, tanpa sel germinal. Hanya di beberapa tubulus, spermatogenesis dapat diamati, dan jarang terjadi spermiogenesis. Ciri khasnya adalah penebalan dan sklerosis membran basal dengan obliterasi rongga secara bertahap, serta hiperplasia sel Leydig, yang relatif karena ukuran gonad yang kecil. Jumlah sel-sel ini di gonad sebenarnya berkurang, pada saat yang sama volume totalnya sedikit berbeda dari yang ada di testis pria sehat; ini dijelaskan oleh hipertrofi sel dan nukleusnya. Mikroskop elektron membedakan empat jenis sel Leydig:

• Tipe I - tidak berubah, seringkali dengan kristal Reinke.
• Tipe II - sel kecil yang berdiferensiasi atipikal dengan inti polimorfik dan sedikit sitoplasma dengan inklusi parakristalin; tetesan lipid jarang.
• Tipe III - sel bervakuola banyak dan mengandung banyak tetesan lipid, tetapi miskin organel seluler.
• Tipe IV - belum matang, dengan organel sel yang kurang berkembang. Lebih dari 50% merupakan sel Leydig tipe II, yang paling jarang adalah sel tipe IV.

Ciri morfologisnya mengonfirmasi gagasan yang ada tentang gangguan aktivitas fungsional, meskipun ada bukti bahwa beberapa sel bersifat hiperfungsional. Seiring bertambahnya usia, hiperplasia fokalnya begitu jelas sehingga terkadang tampak seperti adenoma. Pada fase akhir penyakit, testis mengalami degenerasi dan menjadi hialinisasi.

Sindrom maskulinisasi tidak lengkap. Gonad terletak di luar abdomen. Tubulus seminiferus besar, dan elemen spermatogenik yang mampu bereproduksi dan berdiferensiasi sering ditemukan di dalamnya, meskipun spermatogenesis tidak pernah berakhir dengan spermiogenesis. Dalam bentuk android, hiperplasia sel Leydig jarang diamati, yang, seperti pada sindrom feminisasi testis (TFS), ditandai dengan cacat pada dehidrogenase 3beta-oksisteroid. Rupanya, jumlah sel Leydig yang cukup dan aktivitas fungsionalnya yang tinggi, meskipun sifat biosintesisnya terganggu, masih memberikan aktivitas androgenik testis yang cukup. Menurut data kami, tumor tidak terbentuk di gonad pasien ini.

Sindrom feminisasi testis. Secara histologis, testis menunjukkan penebalan tunika albuginea, adanya sejumlah besar tubulus seminiferus yang cukup besar dengan membran dasar yang menebal dan terhialinisasi. Epitelnya diwakili oleh sel Sertoli dan sel kelamin. Tingkat perkembangan yang pertama bergantung pada jumlah dan kondisi elemen germinal: dengan adanya sejumlah besar spermatogonia, sel Sertoli sebagian besar berdiferensiasi tinggi; dengan tidak adanya gonosit, spermatid sangat jarang terbentuk. Komponen kelenjar gonad diwakili oleh sel Leydig yang khas, seringkali hiperplastik secara signifikan. Sitoplasma sel-sel ini sering mengandung lipofuscin. Dalam bentuk sindrom yang tidak lengkap, hiperplasia sel Leydig terdapat pada lebih dari separuh pasien. Sel-sel dari kedua varian sindrom ini ditandai oleh aktivitas tinggi enzim yang memastikan proses steroidogenesis: alkohol dehidrogenase, glukosa-6-fosfat dehidrogenase, NADP dan NAD-tetrazolium reduktase, namun, aktivitas enzim yang paling spesifik untuk steroidogenesis - 3beta-oksisteroid dehidrogenase - berkurang tajam, yang jelas menunjukkan pelanggaran salah satu tahap awal biosintesis androgen. Cacat 17-ketosteroid reduktase dapat dicatat, yang tidak adanya yang menyebabkan pelanggaran pembentukan testosteron. Secara mikroskopis elektron, sel Leydig dicirikan sebagai produsen steroid yang berfungsi aktif.

Tumor di testis hanya terjadi pada bentuk STF yang lengkap. Sumbernya adalah apparatus tubulus. Tahap awal perkembangan tumor adalah hiperplasia nodular tubulus seminiferus, yang seringkali multifokal. Pada gonad tersebut, terbentuk adenoma jenis sertolioma dengan kapsulnya sendiri (adenoma tubulus). Sel Leydig seringkali terlokalisasi pada fokus hiperplasia dan adenoma. Pada beberapa kasus, terbentuk arrhenoblastoma dengan struktur trabekular atau campuran. Tumor biasanya jinak, meskipun sertolioma dan gonadoblastoma ganas telah dijelaskan. Akan tetapi, ada pendapat bahwa tumor pada STF harus diklasifikasikan sebagai hamartoma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]