Sindrom Klinefelter

Sindrom Klinefelter, 47,XXY adalah contoh klinis kelainan kromosom seks.

Penyakit Klinefelter ditandai dengan adanya setidaknya satu kromosom X tambahan pada anak laki-laki, yang menyebabkan gangguan pubertas pada mereka. Penyakit ini pertama kali dideskripsikan secara klinis oleh Klinefelter pada tahun 1942. Frekuensi populasinya adalah 1:1000 laki-laki. Sindrom Klinefelter terjadi pada sekitar 1/800 anak laki-laki yang lahir hidup. Anak tersebut menerima kromosom X tambahan dari ibu dalam 60% kasus.

[ 1 ]

Apa penyebab penyakit Klinefelter?

Dalam kebanyakan kasus, divergensi abnormal kromosom seks terjadi pada gamet orang tua. Varian mosaik juga terjadi, misalnya 47, XXY/46, XY.

Sindrom Klinefelter disebabkan oleh kelainan kromosom, yang paling sering digambarkan sebagai 47XXY. Bentuk mosaik, 46XY/47XXY, jauh lebih jarang. Bentuk-bentuk berikut digambarkan sebagai varian kariotipe kasuistik: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Ada juga pengamatan pasien dengan kariotipe 47XXYY46XX/45XO. Penyebab kelainan kromosom ini, kromosom X tambahan pada kariotipe pria, mungkin adalah nondisjungsi kromosom X selama pembelahan meiosis pertama atau kedua atau gangguan divergensi mitosis kromosom selama perkembangan zigot (varian mosaik). Analisis DNA mengungkapkan bahwa 53% pasien dengan sindrom Klinefelter memiliki kromosom tambahan yang berasal dari pihak ayah, yang merupakan konsekuensi dari nondisjungsi selama pembelahan meiosis pertama. 43% pasien memiliki kromosom tambahan yang berasal dari ibu sebagai akibat dari patologi pembelahan meiosis pertama dan kedua. Tampaknya, tidak ada perbedaan fenotipe pada pasien dengan kromosom X ibu atau ayah tambahan. Frekuensi kelahiran anak laki-laki dengan sindrom Klinefelter meningkat seiring bertambahnya usia ibu. Tidak ditemukan ketergantungan seperti itu pada usia ayah. Kehadiran kromosom X tambahan dalam kariotipe pria tidak mempengaruhi diferensiasi testis dan pembentukan genitalia tipe pria. Namun, aktivitas vital sel germinal terganggu, spermatogenesis tidak ada. Alasannya adalah aktivitas kromosom X tambahan pada sel germinal yang biasanya memiliki satu set kromosom haploid. Telah ditunjukkan bahwa dalam sel germinal ovarium janin pada anak perempuan, reaktivasi kromosom X kedua terjadi sebelum memasuki meiosis (biasanya hanya satu yang diaktifkan). Pada anak laki-laki dengan kariotipe XXY, proses pra-meiosis reaktivasi kromosom X kedua juga dipertahankan, tetapi proses divergensi terganggu, dan sel germinal mungkin mengandung dua kromosom X aktif, yang menyebabkan kematiannya pada hari-hari pertama setelah reaktivasi kromosom X. Pada pria dewasa dengan sindrom Klinefelter, saat menganalisis sel sperma, sel germinal tunggal yang dipertahankan hanya memiliki satu set kromosom haploid normal.

Patogenesis sindrom Klinefelter

Kehadiran kromosom X tambahan menyebabkan aplasia epitel testis, yang kemudian mengalami hialinisasi. Hal ini menyebabkan azoospermia dan infertilitas pada pasien dewasa.

[ 2 ]

Gejala sindrom Klinefelter

Saat lahir, sindrom Klinefelter tidak bermanifestasi secara klinis. Ada banyak varian klinis yang dijelaskan, yang menyangkut anomali status seksual dan gangguan somatik pada sindrom Klinefelter. Tidak ada pola umum pengaruh kariotipe terhadap fenotipe yang telah diidentifikasi, tetapi pasien dengan kariotipe mosaik dengan klon pria normal 47XXY/46XY memiliki gangguan yang kurang parah.

Tanda-tanda fenotip pertama yang jelas dari penyakit ini muncul pada periode pra dan pubertas ontogenesis. Sebelum pubertas, anak laki-laki mungkin mengalami kriptorkismus (biasanya bilateral) dan penis kecil. 50% anak laki-laki mengalami keterbelakangan mental sedang, disertai dengan gangguan perilaku dan kesulitan dalam berhubungan dengan teman sebaya. Anak laki-laki biasanya memiliki panjang tubuh di atas rata-rata untuk usia mereka. Anggota tubuh yang relatif panjang dan penumpukan lemak berlebihan dari tipe wanita (tipe tubuh eunuchoid) merupakan ciri khasnya.

Ciri-ciri seksual sekunder muncul di kemudian hari. Gejala sindrom Klinefelter yang paling khas adalah hipoplasia testis dan penis (hipogonadisme dan hipogenitalisme). Ginekomastia terdeteksi pada 50% pasien selama masa pubertas. Terdapat sedikit penurunan kecerdasan, yang memengaruhi prestasi sekolah. Pasien dewasa rentan terhadap alkoholisme, kecanduan narkoba, homoseksualitas, dan perilaku antisosial, terutama saat stres.

Pubertas biasanya dimulai pada usia normal, tetapi rambut wajah sering kali tumbuh rendah. Anak-anak ini cenderung mengalami kesulitan belajar, dan banyak yang memiliki kecerdasan verbal yang rendah, persepsi pendengaran dan pemrosesan informasi yang terganggu, serta keterampilan membaca yang terganggu. Variabilitas klinis cukup besar, dengan banyak anak laki-laki dan pria dengan kariotipe 47,XXY memiliki penampilan dan kecerdasan yang normal.

Pada masa pubertas, pertumbuhan rambut sekunder muncul pada waktu yang biasa, dan pembesaran penis juga terlihat. Namun, volume testis hanya meningkat sedikit, biasanya tidak melebihi 8 ml; testis memiliki konsistensi yang padat. Ginekomastia pubertas, seringkali cukup awal, terdeteksi pada 40-50% anak laki-laki. Pasien-pasien ini kemudian memiliki peningkatan risiko terkena karsinoma payudara. Pematangan tulang biasanya sesuai dengan usia pada saat dimulainya pubertas, tetapi diferensiasi tulang rangka selanjutnya tertunda karena sekresi testosteron yang tidak mencukupi. Pertumbuhan linier anggota badan berlanjut hingga usia 18-20 tahun, yang mengarah pada pembentukan proporsi tubuh eunuchoid; tinggi akhir pasien biasanya lebih tinggi dari tinggi orang tua mereka. Involusi testis pascapubertas menyebabkan hipogonadisme dan hilangnya kesuburan. Pemeriksaan histologis mengungkapkan hyalinosis tubulus seminiferus dan tidak adanya spermatogenesis. Jumlah sel Leydig mungkin normal, tetapi mereka mengalami atrofi seiring bertambahnya usia.

Selain gejala gangguan perkembangan seksual, pasien dengan sindrom Klinefelter mungkin memiliki sejumlah kelainan jaringan tulang bawaan: clinodactyly, deformitas sternum, cubitus valgus, coxa valga, hypertelorism, micrognathia, langit-langit "gothic", dll. Penyakit ini sering disertai dengan cacat kardiovaskular bawaan. Neoplasma ganas sering terdeteksi pada pasien, khususnya, ada informasi tentang frekuensi tinggi tumor sel germinal.

Mosaikisme terjadi pada 15% kasus. Pria ini dapat memiliki anak. Beberapa pria mungkin memiliki 3, 4, atau bahkan 5 kromosom X beserta satu kromosom Y. Seiring dengan peningkatan jumlah kromosom X, tingkat keparahan retardasi mental dan cacat perkembangan meningkat.

[ 3 ], [ 4 ]

Klasifikasi sindrom Klinefelter

Diagnosis menunjukkan varian sitogenetik dari sindrom tersebut.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diagnosis sindrom Klinefelter

Sindrom Klinefelter sering ditemukan selama evaluasi infertilitas (mungkin semua pria 47,XXY mandul). Perkembangan testis bervariasi dari struktur tubular yang tidak berfungsi dan terhialinisasi hingga produksi sperma; peningkatan ekskresi hormon perangsang folikel dalam urin sering dicatat.

Jika terdapat tanda-tanda fenotipik sindrom Klinefelter, kromatin seks ditentukan. Jika hasil tes positif, kariotipe diindikasikan. Dalam kebanyakan kasus, kariotipe 47, XXY atau varian mosaiknya terdeteksi. Namun, varian sitogenetik lain dari sindrom tersebut juga ditemukan, misalnya, 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Fitur fungsi gonadotropik dan gonad

Pada usia prapubertas, kadar LH, FSH, dan T pada anak laki-laki dengan sindrom Klinefelter biasanya normal. Pada awal pubertas, kadar FSH meningkat dan pada usia 14-15 tahun kadarnya sudah jauh melebihi norma. Kadar testosteron pada saat pubertas biasanya meningkat, tetapi konsentrasinya tidak mencapai norma. Kadar LH selama pubertas normal, tetapi selanjutnya, saat kadar testosteron menurun, konsentrasi LH meningkat. Reaksi LH dan FSH terhadap pengenalan GnRH biasanya bersifat hiperergik pada tahap awal pubertas.

Proses pembentukan defisiensi androgen, yang merupakan akibat sekunder dari kerusakan primer epitel germinal testis, saat ini belum sepenuhnya dipahami. Kematian dini epitel spermatogenik menyebabkan defisiensi sel Sertoli yang mengeluarkan inhibin, pengatur alami sekresi FSH pada pria. Akibatnya, kadar FSH pada pasien meningkat sejak pubertas dini. Namun, produksi testosteron dan sekresi LH tidak terganggu pada tahun-tahun pertama pubertas dan pasca pubertas, hanya kemudian terjadi penurunan sekresi testosteron dan peningkatan sekresi LH - perkembangan hipogonadisme hipergonadotropik. Jelas, epitel germinal dan sel Sertoli memiliki efek trofik tertentu pada sel Leydig interstisial, dan tidak adanya efek trofik mereka membuat sekresi testosteron normal menjadi tidak mungkin.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnosis banding sindrom Klinefelter

Pada kasus di mana terdapat tanda-tanda sindrom Klinefelter dengan kariotipe normal (46, XY), bentuk hipogonadisme lainnya harus disingkirkan.

[ 23 ], [ 24 ]

Bagaimana penyakit Klinefelter diobati?

Selama masa pubertas, suntikan androgen diberikan, yang mendorong pembentukan karakteristik seksual sekunder, tetapi infertilitas tidak disembuhkan.

Pada remaja dengan sindrom Klinefelter, meskipun terdapat defisiensi androgen parsial, terapi dengan ester testosteron sesuai dengan skema standar harus diresepkan sejak usia 13-14 tahun. Sediaan androgen secara signifikan meningkatkan adaptasi dan kecerdasan remaja, mencegah perkembangan eunuchoidisme. Pengamatan jangka panjang pada remaja dengan sindrom Klinefelter menunjukkan bahwa terapi dini dengan sediaan testosteron secara signifikan meningkatkan kecerdasan pasien dewasa, kemampuan mereka untuk bekerja dan adaptasi sosial.

[ 25 ]

Evaluasi efektivitas pengobatan

Kriteria efektivitas pengobatan adalah perkembangan ciri-ciri seksual sekunder.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Komplikasi dan efek samping pengobatan

Pengenalan ester testosteron dapat menyebabkan retensi cairan dan agitasi pada hari-hari pertama setelah injeksi.

Pemantauan rawat jalan dilakukan oleh ahli endokrinologi.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Apa prognosis untuk sindrom Klinefelter?

Sindrom Klinefelter memiliki prognosis yang berbeda dan bergantung pada bentuk penyakit, gabungan gangguan hormonal dan somatik. Terapi penggantian dengan hormon seks bersifat seumur hidup.