Penyebab dan patogenesis galaktosaemia

Galaktosemia tipe I

Kelainan resesif autosomal yang dikaitkan dengan mutasi pada gen galaktosa-1-fosfat uridiltransferase (GALT). Gen GALT dipetakan ke 9p13. Hingga saat ini, lebih dari 180 mutasi berbeda telah dideskripsikan, sebagian besar mutasi salah arti. Yang paling umum adalah mutasi Q188R dan K285N, yang bersama-sama mencakup lebih dari 70% dari semua alel mutan pada populasi Eropa dan menyebabkan perkembangan bentuk klasik galaktosemia. Sejumlah besar substitusi nukleotida intra-intron dan intra-eksonik juga telah dideskripsikan dalam gen GALT, yang keberadaannya, sendiri atau dalam berbagai kombinasi dengan alel mutan, dapat memengaruhi aktivitas residu enzim. Salah satu substitusi intragenik yang paling banyak dipelajari adalah mutasi N314D, yang disebut varian Duarte. Kehadiran N314D saja, bahkan dalam keadaan homozigot, biasanya tidak menyebabkan perkembangan penyakit, tetapi mengubah tingkat aktivitas enzim. Kombinasi N314D/alel normal dan N314D/Q188R menyebabkan 75 dan 25% aktivitas enzim normal, masing-masing. Frekuensi alel N314D di antara individu sehat dalam berbagai populasi, menurut data literatur, adalah 6-8%.

Galaktosemia tipe II

Penyakit ini diwariskan secara resesif autosom. Mutasi pada gen GK1, yang dipetakan ke 17q24, telah dijelaskan pada sebagian besar pasien, termasuk mutasi P28T yang ditemukan pada orang gipsi.

Galaktosemia tipe III

Penyakit ini diwariskan secara resesif autosomal. Gen UDP-galaktosa-4-epimerase (GALE) dipetakan ke kromosom 1p36. Beberapa mutasi telah dijelaskan, termasuk mutasi V94M, yang dikaitkan dengan bentuk penyakit yang parah.

Patogenesis galaktosemia

Galaktosemia tipe I

Galaktosa-1-fosfat uridiltransferase, bersama dengan enzim lain yang terlibat dalam metabolisme galaktosa - galaktokinase dan galaktoepimerase - mengubah galaktosa, yang merupakan bagian dari gula susu, menjadi glukosa. Konsekuensi dari defisiensi galaktosa-1-fosfat uridiltransferase adalah akumulasi galaktosa dan galaktosa-1-fosfat. Zat-zat ini memiliki efek toksik pada metabolisme banyak jaringan - otak, hati, ginjal, dan usus. Salah satu manifestasi sindrom toksisitas adalah penghambatan aktivitas bakterisida leukosit, yang berkontribusi terhadap perkembangan sepsis. Asidosis hiperkloremik dapat disebabkan oleh keracunan yang disertai dengan disfungsi tubulus ginjal dan terjadi secara sekunder karena gangguan gastrointestinal kronis.

Galaktitol dan galaktonat terakumulasi dalam jaringan bersama dengan galaktosa-1-fosfat. Perkembangan katarak pada defisiensi uridiltransferase galaktosa-1-fosfat disebabkan oleh akumulasi galaktitol. Kurangnya efektivitas diet bebas galaktosa pada galaktosemia tipe I dijelaskan oleh mekanisme keracunan diri pasien, termasuk biosintesis galaktosa (dari glukosa) yang konstan karena pembentukan galaktosa-1-fosfat dari uridin difosfogalaktosa. Penurunan konsentrasi uridin difosfogalaktosa mengganggu sintesis galaktosida; ini mungkin menjadi penyebab gangguan neurologis.

Galaktosemia tipe II

Bila enzim tersebut kekurangan, tahap fosforilasi galaktosa akan terganggu. Katarak terjadi akibat penumpukan galaktotinol di lensa, yang mengganggu struktur seratnya dan menyebabkan denaturasi protein.

Galaktosemia tipe III

UDP-galaktosa-4-epimerase, bersama dengan enzim lain - galaktokinase dan galaktosa-1-fosfat uridiltransferase - mengubah galaktosa, yang merupakan bagian dari gula susu, menjadi glukosa. Enzim ini bersifat bifungsional dan juga berpartisipasi dalam interkonversi UDP-N-asetilgalaktosamin dan UDP-N-asetilglukosamin - komponen penting dari polisakarida dan galaktolipid. Kekurangan enzim menyebabkan akumulasi UDP-galaktosa dan galaktosa-1-fosfat. Patogenesis kekurangan UDP-galaktosa-4-epimerase sistemik mirip dengan yang terjadi pada galaktosemia, tipe I, tetapi fenomena toksisitasnya kurang jelas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]