Penyebab dan patogenesis hemofilia

Penyebab langsung hemofilia A dan B adalah mutasi gen di daerah lengan panjang q27-q28 kromosom X. Sekitar 3/4 pasien hemofilia memiliki riwayat keluarga sindrom hemoragik pada kerabat, dan sekitar 1/4 tidak ada pewarisan penyakit yang dapat dilacak dan dalam kasus seperti itu diasumsikan terjadi mutasi spontan gen pada kromosom X.

Hemofilia diwariskan melalui hubungan kromosom X. Semua anak perempuan penderita hemofilia adalah pembawa gen abnormal; semua anak laki-laki sehat. Peluang anak laki-laki dari ibu pembawa hemofilia akan menderita hemofilia adalah 50%, dan peluang anak perempuannya akan menjadi pembawa penyakit tersebut juga 50%.

Hemofilia dapat menyerang anak perempuan yang lahir dari seorang pria penderita hemofilia dan seorang pembawa hemofilia perempuan, serta mereka yang menderita sindrom Turner. Pada pembawa hemofilia perempuan, pendarahan dapat terjadi selama menstruasi, melahirkan, operasi, dan cedera.

Patogenesis hemofilia. Kekurangan faktor pembekuan plasma (VIII, IX, XI) menyebabkan gangguan pada hubungan pembekuan internal hemostasis dan menyebabkan perdarahan tipe hematoma tertunda.

Konsentrasi faktor VIII dan IX dalam darah rendah (masing-masing 1-2 mg dan 0,3-0,4 mg per 100 ml, atau satu molekul faktor VIII per 1 juta molekul albumin), tetapi jika salah satunya tidak ada, pembekuan darah pada fase pertamanya sepanjang jalur aktivasi eksternal melambat sangat tajam atau tidak terjadi sama sekali.

Faktor VIII manusia adalah protein molekul besar dengan massa 1.120.000 dalton, yang terdiri dari sejumlah subunit dengan massa dari 195.000 hingga 240.000 dalton. Salah satu subunit ini memiliki aktivitas koagulasi (VIII: K); yang lain memiliki aktivitas faktor von Willebrand, yang diperlukan untuk adhesi mereka ke dinding pembuluh darah yang rusak (VIII: VWF); aktivitas antigenik bergantung pada dua subunit lagi (VIII: Kag dan VIII: VBag). Sintesis subunit faktor VIII terjadi di tempat yang berbeda: VIII: VWF - di endotel vaskular, dan VIII: K, mungkin, dalam limfosit. Telah ditetapkan bahwa satu molekul faktor VIII mengandung beberapa subunit VIII: VWF. Pada pasien dengan hemofilia A, aktivitas VIII: K berkurang tajam. Pada hemofilia, faktor VIII atau IX abnormal disintesis, yang tidak melakukan fungsi koagulasi.

Gen yang mengkode sintesis kedua protein yang terkait dengan koagulasi (VIII: K, VIII: Kag) terlokalisasi pada kromosom X (Xq28), sedangkan gen yang menentukan sintesis VIII: VWF berada pada kromosom 12. Gen VIII: K diisolasi pada tahun 1984; itu adalah gen manusia terbesar yang diketahui, yang terdiri dari 186 ribu basa. Telah dikonfirmasi bahwa pada sekitar 25% pasien, hemofilia merupakan konsekuensi dari mutasi spontan. Frekuensi mutasi untuk hemofilia A adalah 1,3x10, dan untuk hemofilia B adalah 6x10. Gen hemofilia B difiksasi pada lengan panjang kromosom X (Xq27); hemofilia C - pada kromosom ke-4, diwariskan secara autosom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]