Penyebab dan patogenesis obesitas

Menurut konsep modern, salah satu mekanisme patogenetik utama yang mengarah pada perkembangan penyakit ini adalah ketidakseimbangan energi, yang terdiri dari perbedaan antara jumlah kalori yang berasal dari makanan dan pengeluaran energi tubuh. Paling sering, ini terjadi karena gangguan nutrisi: asupan energi berlebih dengan makanan dibandingkan dengan pengeluaran energi, penyimpangan kualitatif dalam rasio nutrisi dari norma nutrisi rasional yang diterima (konsumsi makanan berlemak berlebihan) atau pelanggaran diet - pergeseran bagian utama dari kandungan kalori harian makanan ke malam hari. Jaringan adiposa adalah depot utama cadangan energi. Energi berlebih yang berasal dari makanan dalam bentuk trigliserida disimpan dalam sel-sel lemak - adiposit, menyebabkan peningkatan ukuran dan peningkatan berat badan.

Tidak hanya gizi yang berlebihan atau tidak tepat dapat menyebabkan perkembangan obesitas, seringkali berat badan yang terlalu banyak merupakan konsekuensi dari gangguan pengeluaran energi dalam tubuh, yang disebabkan oleh berbagai cacat enzimatik, metabolisme, gangguan proses oksidatif, dan keadaan persarafan simpatik. Misalnya, pada individu sehat dengan berat badan normal, dengan gizi yang berlebihan, peningkatan adaptif dalam laju metabolisme berkembang, khususnya, peningkatan yang signifikan dalam metabolisme basal dicatat, yang tampaknya merupakan semacam penyangga yang menjaga keseimbangan energi dan membantu menjaga stabilitas berat badan ketika jumlah makanan yang dikonsumsi berubah. Pada pasien dengan obesitas progresif, adaptasi semacam itu tidak terjadi.

Studi tentang perilaku makan hewan percobaan juga menunjukkan bahwa pemberian makan berlebihan tidak selalu mengarah pada perkembangan obesitas, dan pada hewan dengan obesitas yang ditentukan secara genetik, peningkatan berat badan tidak hanya merupakan hasil dari hiperfagia dan makan berlebihan. Fitur-fitur persarafan adrenergik adiposit, khususnya keadaan reseptor beta ₃ - dan alfa-adrenergik membran sel, dapat memengaruhi laju lipolisis dan lipogenesis dan akhirnya sampai batas tertentu menentukan jumlah trigliserida yang disimpan dalam adiposit. Pentingnya aktivitas lipoprotein lipase adiposit dalam mekanisme perkembangan obesitas tidak diragukan lagi.

Jaringan adiposa cokelat, dinamakan demikian karena warnanya yang cokelat akibat tingginya kandungan sitokrom dan pigmen oksidatif lainnya dalam adiposit yang kaya akan mitokondria, mungkin penting dalam patogenesis obesitas genetik dan obesitas pencernaan, menurut sebagian besar penelitian eksperimental. Jaringan ini merupakan salah satu tempat utama termogenesis adaptif dan yang diinduksi oleh diet. Pada bayi baru lahir, jaringan adiposa cokelat berperan penting dalam menjaga suhu tubuh dan respons yang memadai terhadap dingin. Menurut NV Rothwell dkk., dengan kelebihan gizi, jaringan adiposa cokelat mengalami hipertrofi, mengubah kelebihan energi dari makanan menjadi panas dan dengan demikian mencegah pengendapannya di depot lemak.

Sebagaimana dibuktikan oleh pengamatan banyak penulis, individu yang mengalami obesitas memiliki pelanggaran terhadap tindakan dinamis spesifik makanan, yang mungkin disebabkan oleh penurunan proses termogenesis pada jaringan adiposa coklat. Aktivitas fisik yang rendah atau kurangnya latihan fisik yang memadai, yang menciptakan kelebihan energi dalam tubuh, juga berkontribusi terhadap penambahan berat badan. Peran predisposisi herediter-konstitusional tidak dapat disangkal: data statistik menunjukkan bahwa obesitas pada anak-anak dari orang tua kurus berkembang pada sekitar 14% kasus dibandingkan dengan 80% ketika kedua orang tua kelebihan berat badan. Selain itu, obesitas tidak selalu muncul di masa kanak-kanak; kemungkinan perkembangannya tetap ada sepanjang hidup.

Usia, jenis kelamin, faktor profesional, dan beberapa kondisi fisiologis tubuh - kehamilan, menyusui, dan menopause - telah ditetapkan sebagai faktor yang berkontribusi terhadap perkembangan obesitas. Obesitas paling sering berkembang setelah usia 40 tahun, terutama pada wanita.

Menurut konsep modern, semua bentuk obesitas dikaitkan dengan gangguan pada mekanisme pengaturan sentral yang mengubah reaksi perilaku, terutama perilaku makan, dan menyebabkan pergeseran neurohormonal dalam tubuh. Di hipotalamus, terutama di area nukleus paraventrikular dan perifornikal lateral, terjadi integrasi banyak impuls yang berasal dari korteks serebral, formasi subkortikal, melalui sistem saraf simpatis dan parasimpatis, hormonal dan metabolik. Gangguan pada setiap tautan dalam mekanisme pengaturan ini dapat menyebabkan perubahan dalam konsumsi makanan, penumpukan dan mobilisasi lemak, dan akhirnya pada perkembangan obesitas.

Yang sangat penting dalam pembentukan perilaku makan adalah peptida saluran cerna (kolesistokinin, substansi P, opioid, somatostatin, glukagon), yang merupakan mediator perifer rasa kenyang, serta neuropeptida dan monoamina sistem saraf pusat. Yang terakhir memengaruhi jumlah makanan yang dikonsumsi, durasi makan, dan menentukan kecenderungan makan. Beberapa (peptida opioid, neuropeptida Y, faktor pelepas hormon pertumbuhan, norepinefrin, asam y-aminobutirat, dll.) meningkat, yang lain (kolesistokinin, faktor pelepas kortikotropin, dopamin, serotonin) menurunkan konsumsi makanan. Namun, hasil akhir dari dampaknya terhadap perilaku makan bergantung pada konsentrasi, interaksi, dan pengaruh timbal baliknya di area tertentu sistem saraf pusat.

Komponen penting dari mekanisme patogenesis obesitas dan komplikasinya adalah jaringan adiposa itu sendiri. Seperti yang ditunjukkan dalam beberapa tahun terakhir, ia memiliki fungsi endo-, auto- dan parakrin. Zat yang disekresikan oleh jaringan adiposa (leptin, faktor nekrosis tumor A, angiotensinogen, penghambat aktivator plasminogen 1, dll.) memiliki berbagai efek biologis dan dapat memengaruhi aktivitas proses metabolisme dalam jaringan dan berbagai sistem tubuh baik secara langsung maupun tidak langsung melalui sistem neuroendokrin, berinteraksi dengan hormon hipofisis, katekolamin, insulin. Yang paling penting dalam pengaturan perilaku makan, pengeluaran energi tubuh dan pengaturan sistem neuroendokrin adalah hormon adiposa-statis leptin, produk ovogen. Diasumsikan bahwa efek utama leptin ditujukan untuk menjaga cadangan lemak. Obesitas ditandai dengan hiperleptinemia, yang diyakini sebagai konsekuensi dari resistensi terhadap aksinya.

Sistem endokrin berperan besar dalam perkembangan obesitas dan komplikasinya.

Pankreas. Salah satu mata rantai utama dalam patogenesis obesitas dan komplikasinya adalah perubahan sekresi insulin. Hiperinsulinemia merupakan ciri khas, dikombinasikan dengan kadar glukosa darah normal atau di atas normal. Bahkan pada obesitas stadium I, uji toleransi glukosa menunjukkan hiperreaksi insulin terhadap pemberian glukosa. Seiring meningkatnya derajat obesitas, kadar basalnya pada sebagian besar pasien menjadi tinggi dan, pada obesitas stadium III-IV, dapat secara signifikan melebihi kadar pada orang sehat, dan pemberian glukosa atau stimulan insulinotropik lainnya (arginin, leusin) membantu mengungkap reaksi sel beta pankreas yang tidak memadai, yang diekspresikan baik dalam peningkatan berlebihan maupun dalam penurunan sekresi insulin sebagai respons terhadap rangsangan dibandingkan dengan norma. Pada pasien dengan obesitas masif jangka panjang, kejadian diabetes melitus meningkat. Pada saat yang sama dengan tingginya kandungan insulin dalam darah, indeks glikemik tidak hanya tidak berkurang, tetapi juga normal atau sering meningkat, yang menunjukkan penurunan efektivitas insulin endogen.

Penyebab langsung yang menyebabkan peningkatan sekresi insulin dan resistensi terhadap aksinya pada pasien dengan berat badan berlebih belum sepenuhnya dijelaskan. Resistensi insulin, gangguan regulasi hipotalamus yang diwujudkan melalui sistem saraf simpatis dan parasimpatik, peptida opioid, hormon gastrointestinal, khususnya polipeptida penghambat lambung, dan karakteristik nutrisi penting dalam genesis hiperinsulinemia pada obesitas.

Resistensi insulin didasarkan pada penurunan sensitivitas insulin di semua jalur metabolisme yang diteliti, dimulai dengan pengikatannya ke reseptor. Diasumsikan bahwa obesitas mengurangi jumlah reseptor insulin pada permukaan sel efektor, yang menyebabkan penurunan pengikatan dan dengan demikian penurunan efek spesifik hormon ini.

Menurut sejumlah penulis, cacat pascareseptor pada kerja insulin berkembang seiring dengan obesitas jangka panjang. Resistensi insulin berkontribusi terhadap perkembangan hiperinsulinemia kompensasi, yang menyebabkan penurunan lebih lanjut dalam sensitivitas jaringan perifer terhadap kerja insulin.

Glukagon tidak memiliki peran signifikan dalam patogenesis kelainan di atas. Menurut data literatur, sekresinya tidak terganggu pada pasien dengan obesitas dengan derajat dan durasi yang bervariasi.

Fungsi somatotropik kelenjar pituitari berperan besar dalam obesitas. Gangguannya tidak diragukan lagi penting dalam patogenesis munculnya, perkembangan, dan pemeliharaan berat badan berlebih. Telah ditunjukkan bahwa pada obesitas derajat I-II, sekresi basal somatotropin tidak berubah, respons terhadap hipoglikemia insulin berkurang. Dengan peningkatan berat badan, penurunan sekresi basal dan tidak ada peningkatan kadar somatotropin pada malam hari diamati, respons terhadap pengenalan L-dopa dan faktor pelepas hormon pertumbuhan secara signifikan di bawah norma. Diasumsikan bahwa peningkatan sekresi somatostatin dan gangguan regulasi dopaminergik berpartisipasi dalam genesis gangguan pembentukan somatotropin yang terdeteksi.

Sistem reproduksi hipotalamus-hipofisis. Diketahui bahwa obesitas menyebabkan gangguan menstruasi dan fungsi reproduksi pada wanita dan gangguan fungsi seksual pada pria.

Hipotesis ini didasarkan pada perubahan mekanisme pengaturan sentral dan perubahan metabolisme steroid seks di bagian perifer, khususnya di jaringan adiposa. Obesitas memengaruhi waktu menarche dan perkembangan fungsi menstruasi selanjutnya. Massa jaringan adiposa dalam tubuh sangat penting bagi penampilannya dan aktivitas siklus ovarium yang normal. Menurut hipotesis Frisch-Rovelle, menarche terjadi ketika berat badan mencapai apa yang disebut massa kritis, yaitu 48 kg (jaringan adiposa - 22%). Karena anak perempuan yang kelebihan berat badan tumbuh lebih cepat dan mendapatkan massa "kritis" pada periode yang lebih awal, menstruasi mereka dimulai jauh lebih awal, meskipun sering kali tidak terjadi dalam waktu lama dan sering kali tidak teratur di kemudian hari. Obesitas mungkin bertanggung jawab atas frekuensi infertilitas yang lebih tinggi, kemungkinan mengembangkan ovarium polikistik, dan timbulnya menopause lebih awal. Hasil penelitian sekresi hormon gonadotropik selama siklus pada wanita dengan obesitas tidak mengungkapkan keanehan apa pun. Ada laporan tentang beberapa penurunan sekresi FSH pada fase folikular siklus dan peningkatan LH praovulasi yang rendah. Sekresi basal prolaktin pada obesitas tidak berbeda dari pada wanita sehat, tetapi pada sebagian besar pasien reaksi prolaktin terhadap berbagai rangsangan farmakologis (hipoglikemia insulin, tiroliberin, penghambat reseptor dopamin - sulpiride) berkurang. Perbedaan individu yang nyata dalam reaksi gonadotropin terhadap rangsangan dengan hormon luteinisasi ditemukan. Gangguan yang terdeteksi menunjukkan disfungsi sistem hipotalamus-hipofisis dalam patologi ini. Metabolisme perifer estrogen dan androgen dan pengikatannya dengan protein plasma sangat penting dalam perkembangan gangguan seksual pada obesitas. Pada jaringan adiposa, mungkin dalam elemen stromanya, ada percepatan aromatisasi androgen, khususnya testosteron dan androstenedion menjadi estradiol dan estron, masing-masing, yang menyebabkan hiperestrogenisme, yang berkontribusi pada terjadinya perdarahan uterus. Beberapa pasien mungkin mengalami hiperandrogenisme yang disebabkan oleh gangguan steroidogenesis di ovarium dan peningkatan produksi androgen oleh kelenjar adrenal. Namun, jika peningkatan produksi yang terakhir dikompensasi oleh percepatan laju metabolisme mereka, maka gejala hiperandrogenisme pada wanita mungkin tidak ada. Perubahan rasio androgen/estrogen ke arah penurunannya dicatat. Ada indikasi hubungan antara sifat distribusi lemak dan indikator ini. Keberadaan sensitivitas regional adiposit terhadap steroid diasumsikan, dominasi androgen dikombinasikan dengan peningkatan adiposit terutama di bagian atas tubuh. Beberapa wanita obesitas memiliki produksi progesteron yang tidak memadai dalam fase luteal siklus, yang mungkin menjadi penyebab penurunan kesuburan mereka. Selain itu,kemungkinan berkembangnya sindrom ovarium polikistik (sindrom ovarium sklerosistik sekunder) dengan tanda-tanda klinis hiperandrogenisme. Disfungsi hipotalamus-hipofisis dan gangguan metabolisme perifer steroid seks dalam sel stroma jaringan adiposa berperan besar dalam perkembangan gangguan ini.

Pada pria yang kelebihan berat badan, kadar testosteron plasma rendah diamati tanpa adanya tanda-tanda klinis hipoandrogenisme, tampaknya karena peningkatan fraksi bebas hormon tersebut. Konversi testosteron perifer menjadi estradiol dan androstenedion menjadi estron meningkat, yang sering kali berkontribusi pada perkembangan ginekomastia. Dalam beberapa kasus, penurunan sekresi lutropin dan, karenanya, testosteron dengan gejala klinis hipogonadisme hipogonadotropik sedang diamati sebagai akibat dari penghambatan mekanisme umpan balik sekresi gonadotropin oleh kadar estrogen yang meningkat.

Sistem hipotalamus-hipofisis-adrenal. Pasien dengan obesitas tingkat III-IV sering mengalami gangguan ritme sirkadian sekresi kortikotropin dan kortisol. Biasanya, kadar ACTH dan kortisol plasma normal di pagi hari, dan rendah atau di atas normal di malam hari. Respons kortikotropin dan kortisol terhadap hipoglikemia insulin bisa normal, meningkat, atau menurun. Pasien dengan obesitas anak ditandai dengan gangguan mekanisme umpan balik, yang terungkap saat mempelajari sensitivitas sistem hipotalamus-hipofisis terhadap deksametason yang diberikan pada waktu yang berbeda dalam sehari (pagi dan malam). Sejumlah besar pasien (terutama dengan obesitas tingkat III-IV) mengalami peningkatan laju produksi kortisol, percepatan metabolisme, dan peningkatan ekskresi 17-hidroksikortikosteroid dalam urin. Kadar kortisol plasma tetap normal, karena peningkatan laju pembersihan metabolik kortisol menyebabkan penurunan kandungannya dalam plasma dan, melalui mekanisme umpan balik, merangsang sekresi ACTH. Pada gilirannya, peningkatan laju sekresi ACTH menyebabkan peningkatan produksi kortisol, dan dengan demikian kadarnya dalam plasma dipertahankan dalam batas normal. Peningkatan sekresi kortikotropin juga menyebabkan percepatan produksi androgen oleh kelenjar adrenal.

Studi in vitro tentang metabolisme kortisol dalam jaringan adiposa telah menunjukkan bahwa jaringan tersebut mampu mengoksidasi kortisol menjadi kortison. Karena kortison menghambat sekresi kortikotropin pada tingkat yang lebih rendah, kortison juga dapat merangsang sekresi kortisol.

Sistem hipotalamus-hipofisis-tiroid. Banyak penulis telah mengabdikan penelitian mereka untuk mempelajari keadaan fungsional kelenjar tiroid karena fakta bahwa hormon tiroid sangat penting dalam pengaturan metabolisme lemak dan sehubungan dengan masalah yang masih diperdebatkan tentang kemungkinan penggunaan hormon tiroid untuk tujuan terapeutik pada obesitas. Telah ditunjukkan bahwa pada tahap awal penyakit, sekresi tirotropin, basal dan dirangsang oleh hormon pelepas tirotropin, tetap dalam kisaran normal. Dan hanya pada obesitas tingkat III-IV, penurunan reaksi tirotropin terhadap hormon pelepas tirotropin dicatat pada sejumlah pasien. Dalam beberapa kasus, kadar basal hormon perangsang tiroid dalam plasma juga turun.

Bahasa Indonesia: Sebagai aturan, sebagian besar pasien dengan berat badan berlebih tidak menunjukkan perubahan pada kandungan fraksi total dan bebas hormon tiroid. Sifat nutrisi sangat menentukan kandungan tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3) dalam plasma dan rasionya. Total kandungan kalori makanan, serta rasio karbohidrat, protein, dan lemak merupakan parameter penting yang menentukan kadar T4 _, T3, _dan RT3 _dalam darah. Perubahan yang terdeteksi pada kandungan hormon tiroid dalam darah tergantung pada jumlah makanan yang dikonsumsi (terutama karbohidrat) tampaknya bersifat kompensasi dan ditujukan untuk menjaga stabilitas berat badan. Misalnya, makan berlebihan menyebabkan percepatan konversi perifer T4 _menjadi T3 _, peningkatan T3 dalam darah, dan selama puasa penurunan kadar T3 dan peningkatan T4 dalam darah diamati.

Beberapa penulis mencatat adanya perubahan sensitivitas jaringan perifer (adanya resistensi) terhadap hormon tiroid akibat berkurangnya lokasi reseptor. Dilaporkan pula bahwa dalam beberapa kasus pengikatan T4 _{ke globulin pengikat tiroksin terganggu, danT4} lebih mudah dipecah, yang menyebabkan penurunan kandungan tiroksin dan, karenanya, triiodotironin dalam jaringan, perkembangan insufisiensi tiroid relatif, dan munculnya tanda-tanda klinis hipotiroidisme pada pasien tersebut.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]