Penyebab dan patogenesis pubertas tertunda

Bentuk konstitusional

Keterlambatan pubertas konstitusional biasanya bersifat turun-temurun. Perkembangan sindrom ini disebabkan oleh faktor etiologi yang menyebabkan aktivasi fungsi hipotalamus-hipofisis yang terlambat dan menekan sekresi pulsatif GnRH hipotalamus. Mekanisme patogenetik efeknya masih belum jelas. Banyak penelitian telah dikhususkan untuk mempelajari kontrol monoamina terhadap fungsi hipotalamus-hipofisis pada anak-anak dengan pubertas tertunda. Tren umum dalam perubahan kadar katekolamin telah ditemukan: penurunan kadar norepinefrin dan adrenalin serta peningkatan konsentrasi serotonin. Penyebab lain yang diduga dari pubertas tertunda adalah hiperprolaktinemia fungsional, yang mungkin terkait dengan penurunan tonus dopaminergik, yang menyebabkan penurunan sekresi pulsatif hormon gonadotropik dan hormon pertumbuhan.

Pubertas tertunda pada hipogonadisme hipogonadotropik (genesis sentral)

Dasar keterlambatan pubertas pada hipogonadisme hipogonadotropik adalah kekurangan sekresi hormon gonadotropik sebagai akibat kelainan bawaan atau didapat pada susunan saraf pusat.

Pubertas yang tertunda telah diamati pada pasien dengan kista dan tumor pada sistem saraf pusat (kista kantong Rathke, kraniofaringioma, germinoma, glioma saraf optik dan hipotalamus, astrositoma, tumor hipofisis, termasuk prolaktinoma, kortikotropinoma, somatotropinoma, adenoma hipofisis pada pasien dengan sindrom neoplasia endokrin multipel tipe I).

Pubertas tertunda terjadi pada penderita dengan kelainan perkembangan pembuluh darah otak, hipoplasia daerah septum optik dan kelenjar pituitari anterior, lesi pasca infeksi (tuberkulosis, sifilis, sarkoidosis, dan lain-lain) dan pasca radiasi (penyinaran pada daerah pertumbuhan tumor) susunan saraf pusat, cedera kepala (saat melahirkan dan operasi bedah saraf).

Di antara penyakit bawaan familial dan sporadis yang disertai dengan pubertas tertunda, sindrom berikut diketahui: Prader-Wiley, Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, Russell-Silver, Hand-Schüller-Christian, atau histiositosis X (histiositosis kelenjar pituitari dan hipotalamus oleh sel Langerhans dan prekursornya), dan hipofisitis limfositik. Perkembangan hipogonadisme hipogonadotropik disebabkan oleh tidak adanya atau menurunnya kemampuan hipotalamus untuk mengeluarkan GnRH sejak lahir yang disebabkan oleh mutasi pada gen KALI (sindrom Kallmann), FGFR1, GPR54, gen reseptor hormon pelepas gonadotropin (GnRH), dan gen leptin, serta kelenjar pituitari - gonadotropin (defisiensi banyak hormon tropik akibat mutasi pada gen PROP, HESX, dan RGH, defisiensi FSH terisolasi akibat mutasi pada gen subunit b FSH, prohormon konvertase-1).

Pubertas yang tertunda juga dapat terjadi akibat penyakit sistemik kronis yang parah. Penyakit ini meliputi kelainan jantung yang tidak terkompensasi, insufisiensi bronkopulmoner, ginjal, dan hati, hemosiderosis pada anemia sel sabit, talasemia dan penyakit Gaucher, penyakit gastrointestinal (penyakit celiac, pankreatitis, kolitis dengan tanda-tanda malabsorpsi, penyakit Crohn, fibrosis kistik), penyakit endokrin yang tidak terkompensasi (hipotiroidisme, diabetes melitus, penyakit dan sindrom Itsenko-Cushing, defisiensi leptin dan somatotropik kongenital, hiperprolaktinemia), infeksi kronis, termasuk AIDS.

Pubertas yang tertunda dapat terjadi pada anak perempuan dengan gizi buruk atau pelanggaran diet (kelaparan paksa atau buatan, anoreksia atau bulimia neurotik dan psikogenik, makan berlebihan), dengan peningkatan aktivitas fisik yang tidak sesuai dengan kemampuan fisiologis individu (balet, senam, atletik dan angkat beban, seluncur indah, dll.), dengan penggunaan glukokortikoid jangka panjang untuk tujuan terapeutik, penyalahgunaan zat narkotika dan psikotropika toksik.

Pubertas tertunda dapat terjadi karena pengaruh faktor lingkungan yang negatif, misalnya peningkatan kadar timbal dalam serum darah di atas 3 μg/dl menyebabkan keterlambatan perkembangan seksual hingga 2-6 bulan.

Pubertas tertunda pada hipogonadisme hipergonadotropik (genesis gonadal)

Insufisiensi gonad menyebabkan melemahnya efek pemblokiran steroid ovarium pada daerah hipotalamus-hipofisis sistem reproduksi dan menyebabkan peningkatan responsif dalam sekresi gonadotropin.

Penyebab paling umum dari pubertas tertunda pada hipogonadisme hipergonadotropik adalah agenesis atau disgenesis gonad atau testis selama periode kritis ontogenesis manusia (hipogonadisme hipergonadotropik primer). Sebagian besar penyebab hipogonadisme hipergonadotropik adalah kelainan kromosom dan genetik (sindrom Turner dan variannya), defek familial dan sporadis pada embriogenesis ovarium (bentuk murni disgenesis gonad dengan kariotipe 46.XX dan 46.XY). Perkembangan disgenesis gonad 46.XY disebabkan oleh mutasi pada gen yang terlibat dalam diferensiasi organisme menurut tipe pria. Sebagai akibat dari gangguan gonadogenesis pada periode embrionik, gonad pasien wanita adalah untaian jaringan ikat atau gonad yang tidak berdiferensiasi dengan adanya elemen gonad pria (sel Sertoli, sel Leydig, struktur tubular). Tanpa adanya pengaruh hormon anti-Müllerian (MIS) dan androgen, perkembangan genitalia interna dan eksterna terjadi menurut tipe wanita.

Faktor-faktor yang mengganggu embriogenesis normal dapat mencakup mutasi yang menonaktifkan gen subunit beta LH dan FSH, serta mutasi pada gen reseptor hormon-hormon ini. Kegagalan ovarium primer dapat terjadi sebagai akibat dari gangguan autoimun. Dengan demikian, dalam serum darah beberapa pasien dengan kariotipe 46.XX atau 47.XXX dengan disgenesis gonad, selain disfungsi kelenjar seks, terdeteksi titer antibodi yang tinggi terhadap komponen sitoplasma sel ovarium, tiroid, dan pankreas. Pasien-pasien tersebut juga menunjukkan tanda-tanda hipotiroidisme dan diabetes melitus.

Insufisiensi gonad dapat terjadi ketika ovarium yang berkembang normal mengembangkan resistensi terhadap rangsangan gonadotropik, serta akibat kelelahan ovarium yang prematur. Penyakit autoimun langka yang disertai dengan disgenesis ovarium meliputi sindrom ataksia-telangiektasia.

Gangguan metabolik yang dapat menyebabkan kegagalan ovarium primer meliputi defisiensi enzim yang terlibat dalam sintesis hormon ovarium. Individu dengan mutasi fungsional pada gen yang bertanggung jawab untuk pembentukan 20,22-desmolase memiliki set oosit normal, tetapi karena cacat pada biosintesis hormon steroid, ovarium mereka tidak dapat mengeluarkan androgen dan estrogen. Blokade steroidogenesis pada tahap aksi 17a-hidroksilase menyebabkan akumulasi progesteron dan deoksikortikosteron. Mutasi ini ditularkan secara vertikal dalam keluarga dan dapat memengaruhi anak perempuan dan laki-laki. Beberapa individu, karena homozigot, memiliki disgenesis gonad. Anak perempuan yang bertahan hidup hingga pubertas mengalami pubertas yang tertunda, hipertensi persisten, dan kadar progesteron yang tinggi.

Kelainan enzimatik herediter yang disertai dengan keterlambatan perkembangan seksual dan fisik meliputi galaktosemia. Penyakit resesif autosomal ini ditandai dengan kekurangan galaktosa-1-fosfat uridiltransferase, yang berperan dalam konversi galaktosa menjadi glukosa.

Pubertas yang tertunda pada anak perempuan mungkin disebabkan oleh kegagalan ovarium yang didapat (akibat pengangkatan ovarium pada anak usia dini, kerusakan pada aparatus folikel selama radiasi atau kemoterapi sitotoksik). Ada laporan tentang perkembangan hipogonadisme hipergonadotropik setelah torsi ovarium bilateral, ooforitis autoimun, proses inflamasi infeksi dan purulen.

Sindrom feminisasi testis sebagai penyebab pubertas tertunda dengan amenore primer bukanlah bentuk sebenarnya dari pubertas tertunda dan oleh karena itu dijelaskan dalam bab terpisah.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]