Penyebab lupus eritematosus sistemik

Penyebab perkembangan lupus eritematosus sistemik masih belum jelas hingga saat ini, sehingga menimbulkan kesulitan dalam diagnosis dan pengobatan. Diduga bahwa berbagai faktor endogen dan eksogen memengaruhi perkembangan penyakit ini.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Predisposisi genetik dan lupus eritematosus sistemik

Peranan keturunan dibuktikan dengan:

• insiden lupus eritematosus sistemik yang tinggi pada keluarga pasien (7-12% kasus pada kerabat tingkat 1 dan 2);
• konkordansi yang lebih tinggi (frekuensi kasih sayang kedua pasangan kembar) di antara kembar monozigot (69%) dibandingkan dengan kembar dizigot (2%);
• deteksi antibodi antinuklear, hipergammaglobulinemia, reaksi Wasserman positif palsu, dll. pada kerabat pasien yang secara klinis asimtomatik.

Predisposisi genetik terhadap perkembangan lupus eritematosus sistemik kemungkinan besar disebabkan oleh pewarisan gen predisposisi, yang masing-masing menentukan beberapa aspek respons imun, pembersihan kompleks imun, apoptosis, pengaturan peradangan, dll. Kombinasi berbeda dari gen cacat yang terpisah secara independen ini menyebabkan berbagai gangguan respons imun, yang mengarah pada proses patologis dan munculnya tanda-tanda klinis penyakit tertentu.

Pasien dengan lupus eritematosus sistemik memiliki frekuensi penanda genetik spesifik yang tinggi. Membawa HLA-DR2 atau HLA-DR3 secara independen meningkatkan risiko terkena lupus eritematosus sistemik sebanyak 2-3 kali, dan keberadaan haplotipe Al, B8, DR3 menentukan peningkatan risiko 10 kali lipat pada perwakilan ras Kaukasia. Pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik, asosiasi beberapa alel gen lokus DQ dengan keberadaan antibodi spesifik, khususnya antibodi terhadap DNA, AT terhadap antigen Sm, antibodi terhadap antigen Ro dan La, dll., telah ditemukan.

Telah diketahui adanya hubungan antara perkembangan lupus eritematosus sistemik dan defisiensi berbagai komponen komplemen (Clq, C2, C4) yang ditentukan secara genetik, yang dikaitkan dengan gangguan pembersihan kompleks imun. Kehadiran "alel nol C4A" dalam sebagian besar kasus dikaitkan dengan penghapusan segmen wilayah HLA kelas III, termasuk gen C4A dan CYP21A. Tidak adanya C4 sama sekali (akibat homozigositas di kedua lokus) menentukan peningkatan risiko berkembangnya lupus eritematosus sistemik sebanyak 17 kali lipat.

Telah diketahui adanya hubungan antara lupus eritematosus sistemik dengan polimorfisme gen sitokin, khususnya TNF-a, gen IL-1Ra (antagonis reseptor IL-1), gen promotor IL-10, dll.

Telah ditunjukkan bahwa alel tertentu dari gen reseptor FcyRIIa dan FcyIIIA yang mengikat subkelas IgG dikaitkan dengan gangguan pembersihan dan perkembangan manifestasi lupus eritematosus sistemik yang dimediasi kompleks imun, khususnya nefritis lupus.

Mutasi titik telah ditemukan dalam struktur gen yang memengaruhi konsentrasi serum lektin yang diperlukan untuk aktivasi komplemen yang efektif.

Ciri-ciri metabolik kemungkinan memainkan peran tertentu; khususnya, telah ditemukan hubungan antara lupus eritematosus sistemik dan “alel nol” dari gen enzim glutathione-S-transferase.

Faktor hormonal dalam perkembangan lupus eritematosus sistemik

Peran hormon seks dalam etiologi lupus eritematosus sistemik disebabkan oleh efeknya pada respons imun: estrogen meningkatkan hiperreaktivitas imunologis karena aktivasi poliklonal sel B dan peningkatan sintesis AT, sedangkan androgen, sebaliknya, memiliki efek imunosupresif, mengurangi pembentukan antibodi dan menekan reaksi seluler. Hal ini terkait dengan dominasi wanita di antara pasien dengan lupus eritematosus sistemik, hubungan antara timbulnya penyakit dan timbulnya menarche pada gadis remaja, dan peningkatan aktivitas penyakit selama kehamilan dan setelah melahirkan.

Pada wanita usia reproduksi dengan lupus eritematosus sistemik, kadar testosteron, progesteron, dan estrogen yang rendah diamati; pada pasien dari kedua jenis kelamin, kadar prolaktin yang tinggi dan kadar dehidroepiandrosteron yang rendah diamati.

Faktor lingkungan

Yang paling penting adalah paparan sinar matahari langsung, yang dampaknya sering memicu timbulnya dan eksaserbasi lupus eritematosus sistemik. UVR menyebabkan degradasi DNA pada sel kulit, yang mulai menunjukkan penentuan antigen, merangsang apoptosis keratinosit, disertai dengan ekspresi ribonukleoprotein pada permukaannya, mengganggu metabolisme fosfolipid membran sel, merangsang sel B dan menyebabkan reaksi autoimun pada individu yang memiliki predisposisi. UVR meningkatkan pelepasan IL-1, IL-3, IL-6 dan TNF-alfa, yang berkontribusi pada perkembangan peradangan lokal, dan juga meningkatkan tingkat respons imun secara keseluruhan.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Infeksi

Pasien sering kali memiliki titer antibodi yang tinggi terhadap virus Epstein-Barr, retrovirus, dan lainnya, termasuk AT terhadap daerah protein yang homolog dengan antigen HLA manusia, tanpa adanya infeksi nyata, yang menunjukkan kemungkinan peran mereka sebagai pemicu lupus eritematosus sistemik. Kemungkinan besar, titer antibodi yang tinggi terhadap virus merupakan hasil dari aktivasi poliklonal sel B, bukan bukti peran spesifik mereka dalam genesis penyakit.

Bukti tidak langsung mengenai peran infeksi bakteri meliputi kemampuan DNA beberapa bakteri untuk merangsang sintesis autoantibodi antinuklear, seringnya terjadi eksaserbasi lupus eritematosus sistemik setelah infeksi bakteri, dll.