Penyebab peningkatan kalsium dalam darah (hiperkalsemia)

Saat ini, terdapat banyak penyakit dan kondisi yang dikaitkan dengan peningkatan kadar kalsium darah. Hal ini terutama berlaku karena uji skrining rutin yang digunakan adalah penentuan kalsium total atau kalsium terionisasi dalam serum darah.

Hiperkalsemia, atau peningkatan kalsium dalam darah, adalah kondisi di mana konsentrasi kalsium plasma total melebihi 2,55 mmol/L (10,3 mg/dL). Menurut fisiologi metabolisme kalsium, penyebab langsung peningkatan kalsium ekstraseluler adalah peningkatan mobilisasi kalsium dari jaringan tulang akibat proses osteoresorptif, peningkatan penyerapan kalsium di usus, atau peningkatan reabsorpsi oleh ginjal.

Pada populasi umum, penyebab utama peningkatan kalsium dalam darah adalah hiperparatiroidisme primer, yang mencakup lebih dari 80% dari semua kasus peningkatan kalsium dalam darah. Di antara pasien yang dirawat di rumah sakit, neoplasma ganas merupakan penyebab utama hiperkalsemia (50-60%).

Hiperparatiroidisme primer paling sering menyerang wanita, terutama wanita pascamenopause.

Hiperparatiroidisme sekunder terjadi sebagai akibat dari stimulasi kelenjar paratiroid yang berkepanjangan oleh penurunan kalsium dalam darah (awalnya sebagai proses kompensasi). Oleh karena itu, penyakit ini, dalam banyak kasus yang terkait dengan gagal ginjal kronis, tidak ditandai oleh hiperkalsemia, tetapi oleh hipo- atau normokalsemia. Peningkatan kalsium dalam darah terjadi pada tahap transisi dari hiperparatiroidisme sekunder ke tersier (yaitu, dalam proses pengembangan otonomi kelenjar paratiroid yang hiperplastik atau berubah secara adenomatosa pada hiperparatiroidisme sekunder yang sudah berlangsung lama - dalam hal ini, umpan balik dan sintesis hormon paratiroid yang memadai hilang). Selain itu, upaya untuk menangguhkan proses hiperplasia kompensasi dan hiperfungsi kelenjar paratiroid pada hiperparatiroidisme sekunder dengan meresepkan sediaan kalsium dan dosis besar vitamin D3 aktif sering kali menyebabkan hiperkalsemia iatrogenik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Alasan utama meningkatnya kalsium dalam darah

• Hiperparatiroidisme primer
  • Hiperparatiroidisme primer terisolasi;
  • Hiperparatiroidisme primer sebagai bagian dari MEN 1, MEN 2a;
• Hiperparatiroidisme tersier
• Neoplasma ganas:
  • penyakit darah: multiple myeloma, limfoma Burkitt, limfoma Hodgkin
  • tumor padat dengan metastasis tulang: kanker payudara, kanker paru-paru
  • tumor padat tanpa metastasis tulang: hipernefroma, karsinoma sel skuamosa
• Penyakit Granuloma
  • Sarkoidosis, TBC
• Penyebab iatrogenik
  • Diuretik thiazide, preparat litium, keracunan vitamin D, hipervitaminosis A;
  • Sindrom susu-alkali;
  • Imobilisasi
• Hiperkalsemia hipokalsiurik familial
• Penyakit endokrin
  • Tirotoksikosis, hipotiroidisme, hiperkortisisme, hipokortisisme, feokromositoma, akromegali, kelebihan somatotropin dan prolaktin

Neoplasma ganas

Pada pasien yang menjalani perawatan di rumah sakit, penyebab paling umum dari hiperkalsemia adalah berbagai neoplasma ganas. Penyebab peningkatan kalsium dalam darah pada tumor ganas tidaklah sama, tetapi sumber peningkatan kalsium yang masuk ke dalam darah hampir selalu adalah resorpsi tulang.

Penyakit tumor hematologi - mieloma, beberapa jenis limfoma dan limfosarkoma - memengaruhi jaringan tulang dengan memproduksi kelompok sitokin khusus yang merangsang osteoklas, yang menyebabkan resorpsi tulang, pembentukan perubahan osteolitik atau osteopenia difus. Fokus osteolisis tersebut harus dibedakan dari osteitis fibrokistik, yang merupakan ciri hiperparatiroidisme berat. Biasanya, fokus ini memiliki batas yang jelas, yang sering kali menyebabkan fraktur patologis.

Penyebab paling umum hiperkalsemia pada tumor ganas adalah tumor padat dengan metastasis tulang. Lebih dari 50% dari semua kasus hiperkalsemia terkait keganasan adalah kanker payudara dengan metastasis tulang yang jauh. Pada pasien tersebut, osteoresorpsi terjadi baik karena sintesis lokal sitokin pengaktif osteoklas atau prostaglandin, atau dengan penghancuran langsung jaringan tulang oleh tumor metastasis. Metastasis tersebut biasanya multipel dan dapat dideteksi dengan radiografi atau skintigrafi).

Dalam beberapa kasus, hiperkalsemia terjadi pada pasien dengan tumor ganas tanpa metastasis tulang. Hal ini umum terjadi pada berbagai karsinoma sel skuamosa, karsinoma sel ginjal, kanker payudara, atau kanker ovarium. Sebelumnya, kondisi ini diduga disebabkan oleh produksi hormon paratiroid ektopik. Akan tetapi, penelitian modern menunjukkan bahwa tumor ganas sangat jarang menghasilkan hormon paratiroid sejati. Kadarnya, ketika ditentukan dengan metode laboratorium standar, ditekan atau sama sekali tidak terdeteksi, meskipun terdapat hipofosfatemia, fosfaturia, dan peningkatan cAMP nefrogenik dalam urin. Peptida mirip hormon paratiroid baru-baru ini diisolasi dari beberapa bentuk tumor yang terkait dengan hiperkalsemia tanpa metastasis tulang. Peptida ini secara signifikan lebih besar daripada molekul hormon paratiroid asli, tetapi mengandung fragmen N-terminal dari rantainya, yang mengikat reseptor hormon paratiroid di tulang dan ginjal, yang meniru banyak efek hormonalnya. Peptida mirip hormon paratiroid ini saat ini dapat ditentukan dengan kit laboratorium standar. Ada kemungkinan bahwa bentuk peptida lainnya dikaitkan dengan tumor manusia secara individual. Ada pula kemungkinan bahwa beberapa tumor (misalnya, limfoma atau leiomyoblastoma) secara abnormal mensintesis 1,25(OH)2-vitamin D3 aktif, yang menyebabkan peningkatan penyerapan kalsium usus, yang menyebabkan peningkatan kalsium darah, meskipun penurunan kadar vitamin D darah merupakan hal yang umum terjadi pada tumor padat ganas.

Sarkoidosis

Sarkoidosis dikaitkan dengan hiperkalsemia pada 20% kasus dan dengan hiperkalsiuria hingga 40% kasus. Gejala-gejala ini juga telah dijelaskan pada penyakit granulomatosa lainnya seperti tuberkulosis, kusta, beriliosis, histioplasmosis, dan koksidioidomikosis. Penyebab hiperkalsemia dalam kasus-kasus ini tampaknya adalah konversi berlebihan yang tidak diatur dari vitamin Dg 25(OH) yang beraktivitas rendah menjadi metabolit poten 1,25(OH)2D3 karena ekspresi 1a-hidroksilase dalam sel mononuklear granuloma.

Penyakit endokrin dan peningkatan kalsium dalam darah

Banyak penyakit endokrin juga dapat terjadi dengan hiperkalsemia sedang. Ini termasuk tirotoksikosis, hipotiroidisme, hiperkortisisme, hipokortisisme, feokromositoma, akromegali, kelebihan somatotropin dan prolaktin. Selain itu, jika kelebihan hormon bekerja terutama dengan merangsang sekresi hormon paratiroid, maka kekurangan hormon tersebut menyebabkan penurunan proses mineralisasi tulang. Selain itu, hormon tiroid dan glukokortikoid memiliki efek osteoresorptif langsung, merangsang aktivitas osteoklas, yang menyebabkan peningkatan kalsium dalam darah.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Obat

Diuretik tiazid merangsang penyerapan kembali kalsium dan dengan demikian meningkatkan kalsium darah.

Efek sediaan litium belum sepenuhnya dijelaskan. Dipercayai bahwa litium berinteraksi baik dengan reseptor kalsium, mengurangi sensitivitasnya, maupun secara langsung dengan sel paratiroid, merangsang hipertrofi dan hiperplasianya dengan penggunaan jangka panjang. Litium juga mengurangi aktivitas fungsional tirosit, yang menyebabkan hipotiroidisme, yang juga melibatkan mekanisme hormonal hiperkalsemia lainnya. Efek unsur ini telah menyebabkan identifikasi bentuk hiperparatiroidisme primer yang terpisah - hiperparatiroidisme yang disebabkan litium.

Sindrom alkali susu yang dikaitkan dengan asupan kalsium dan alkali berlebih dalam jumlah besar bersama makanan dapat menyebabkan hiperkalsemia reversibel. Biasanya, peningkatan kalsium dalam darah diamati pada pasien yang mengobati gastritis hiperasid atau tukak lambung secara tidak terkendali dengan obat alkali dan susu sapi segar. Alkalosis metabolik dan gagal ginjal dapat diamati. Penggunaan penghambat pompa proton dan penghambat H2 telah secara signifikan mengurangi kemungkinan kondisi ini. Jika sindrom alkali susu dicurigai, orang tidak boleh melupakan kemungkinan kombinasi tukak lambung (dengan perjalanan penyakit berat yang persisten), gastrinoma, dan hiperparatiroidisme primer dalam kerangka varian sindrom MEN 1 atau sindrom Zollinger-Ellison.

Penyebab iatrogenik

Kondisi imobilisasi yang berkepanjangan, terutama imobilisasi total, menyebabkan hiperkalsemia akibat resorpsi tulang yang dipercepat. Efek yang tidak sepenuhnya dapat dijelaskan ini dikaitkan dengan tidak adanya gravitasi dan beban pada kerangka. Peningkatan kalsium dalam darah terjadi dalam 1-3 minggu setelah dimulainya istirahat di tempat tidur akibat prosedur ortopedi (gips, traksi rangka), cedera tulang belakang, atau gangguan neurologis. Dengan dimulainya kembali beban fisiologis, kondisi metabolisme kalsium menjadi normal.

Penyebab iatrogenik meliputi overdosis vitamin D dan A, penggunaan diuretik thiazide jangka panjang, dan sediaan litium.

Hipervitaminosis D, sebagaimana telah disebutkan di atas, menyebabkan hiperkalsemia dengan meningkatkan penyerapan kalsium di usus dan merangsang osteoresorpsi dengan adanya hormon paratiroid.

Penyakit keturunan yang menyebabkan hiperkalsemia

Hiperkalsemia hipokalsiuria familial jinak merupakan patologi herediter dominan autosomal yang dikaitkan dengan mutasi reseptor peka kalsium, yang meningkatkan ambang sensitivitasnya. Penyakit ini muncul sejak lahir, memengaruhi lebih dari separuh kerabat sedarah dan bersifat ringan, tidak signifikan secara klinis. Sindrom ini ditandai oleh hiperkalsemia (jelas), hipokalsiuria (kurang dari 2 mmol/hari), rasio klirens kalsium terhadap klirens kreatinin yang berkurang (kurang dari 1%), kadar hormon paratiroid dalam darah yang cukup tinggi atau di atas normal. Terkadang terdapat hiperplasia difus sedang pada kelenjar paratiroid.

Hiperkalsemia idiopatik pada bayi merupakan kelainan genetik langka yang ditandai dengan peningkatan penyerapan kalsium di usus. Peningkatan kalsium disebabkan oleh peningkatan sensitivitas reseptor enterosit terhadap vitamin D atau keracunan vitamin D (biasanya melalui tubuh ibu menyusui yang mengonsumsi suplemen vitamin).

Diagnosis banding hiperparatiroidisme primer dan hiperkalsemia lainnya sering kali menimbulkan masalah klinis yang serius, tetapi beberapa ketentuan mendasar memungkinkan kita untuk secara tajam mempersempit kisaran kemungkinan penyebab patologi.

Pertama-tama, perlu diperhatikan bahwa hiperparatiroidisme primer ditandai dengan peningkatan kadar hormon paratiroid dalam darah yang tidak memadai (tidak sesuai dengan kadar kalsium ekstraseluler yang meningkat atau di atas normal). Peningkatan kalsium dan hormon paratiroid dalam darah secara bersamaan dapat dideteksi sebagai tambahan pada hiperparatiroidisme primer pada hiperparatiroidisme tersier dan hiperkalsemia hipokalsiurik familial. Namun, hiperparatiroidisme sekunder dan, karenanya, hiperparatiroidisme tersier berikutnya memiliki riwayat panjang dan patologi awal yang khas. Pada hiperkalsemia hipokalsiurik familial, terjadi penurunan ekskresi kalsium dalam urin, sifat penyakit yang familial, onsetnya yang dini, kadar kalsium yang tinggi dalam darah dengan sedikit peningkatan hormon paratiroid dalam darah, yang tidak lazim untuk hiperparatiroidisme primer.

Bentuk hiperkalsemia lainnya, kecuali sekresi ektopik hormon paratiroid yang sangat jarang terjadi oleh tumor neuroendokrin organ lain, disertai dengan penekanan alami kadar hormon paratiroid dalam darah. Dalam kasus hiperkalsemia humoral pada tumor ganas tanpa metastasis tulang, peptida mirip hormon paratiroid dapat dideteksi dalam darah, sedangkan kadar hormon paratiroid asli akan mendekati nol.

Untuk sejumlah penyakit yang terkait dengan peningkatan penyerapan kalsium di usus, peningkatan kadar 1,25(OH)2 -vitamin D3 dalam darah dapat dideteksi di laboratorium.

Metode diagnostik instrumental lainnya memungkinkan kita mendeteksi perubahan pada tulang, ginjal, dan kelenjar paratiroid itu sendiri yang merupakan ciri hiperparatiroidisme primer, sehingga membantu membedakannya dari varian hiperkalsemia lainnya.