Regulasi sekresi hormon oleh testis

Peran fisiologis penting testis menjelaskan kompleksitas pengaturan fungsinya. Tiga hormon kelenjar pituitari anterior memiliki pengaruh langsung terhadapnya: hormon perangsang folikel, hormon luteinisasi, dan prolaktin. Seperti yang telah disebutkan, LH dan FSH adalah glikoprotein yang terdiri dari 2 subunit polipeptida, dengan subunit a pada kedua hormon (dan TSH) sama, dan spesifisitas biologis molekul ditentukan oleh subunit beta, yang memperoleh aktivitas setelah bergabung dengan subunit alfa dari spesies hewan apa pun. Prolaktin hanya mengandung satu rantai polipeptida. Sintesis dan sekresi hormon luteinisasi dan hormon perangsang folikel pada gilirannya dikendalikan oleh faktor hipotalamus - hormon pelepas gonadotropin (atau luliberin), yang merupakan dekapeptida dan diproduksi oleh nukleus hipotalamus di pembuluh portal kelenjar pituitari. Ada bukti keterlibatan sistem monoaminergik dan prostaglandin (seri E) dalam regulasi produksi lulliberin.

Dengan mengikat reseptor spesifik pada permukaan sel hipofisis, luliberin mengaktifkan adenilat siklase. Dengan partisipasi ion kalsium, hal ini menyebabkan peningkatan kandungan cAMP dalam sel. Masih belum jelas apakah sifat sekresi hormon luteinisasi hipofisis yang berdenyut disebabkan oleh pengaruh hipotalamus.

Hormon pelepas LH merangsang sekresi hormon luteinisasi dan hormon perangsang folikel. Rasio keduanya bergantung pada kondisi di mana kelenjar pituitari mengeluarkan hormon-hormon ini. Jadi, di satu sisi, suntikan hormon pelepas LH intravena menyebabkan peningkatan signifikan kadar hormon luteinisasi dalam darah, tetapi bukan hormon perangsang folikel. Di sisi lain, infus hormon pelepas jangka panjang disertai dengan peningkatan kandungan kedua gonadotropin dalam darah. Tampaknya, efek hormon pelepas LH pada kelenjar pituitari dimodulasi oleh faktor-faktor tambahan, termasuk steroid seks. Hormon pelepas LH terutama mengendalikan sensitivitas kelenjar pituitari terhadap efek pemodelan tersebut dan diperlukan tidak hanya untuk merangsang sekresi gonadotropin, tetapi juga untuk mempertahankannya pada tingkat yang relatif rendah (basal). Sekresi prolaktin, seperti disebutkan di atas, diatur oleh mekanisme lain. Selain efek stimulasi TRH, laktotrof pituitari juga mengalami efek penghambatan dopamin hipotalamus, yang secara bersamaan mengaktifkan sekresi gonadotropin. Namun, serotonin meningkatkan produksi prolaktin.

Hormon luteinisasi merangsang sintesis dan sekresi steroid seks oleh sel Leydig, serta diferensiasi dan pematangan sel-sel ini. Hormon perangsang folikel mungkin meningkatkan reaktivitasnya terhadap hormon luteinisasi dengan menginduksi munculnya reseptor LH pada membran sel. Meskipun hormon perangsang folikel secara tradisional dianggap sebagai hormon yang mengatur spermatogenesis, tanpa interaksi dengan regulator lain, hormon ini tidak memulai atau mempertahankan proses ini, yang memerlukan efek gabungan dari hormon perangsang folikel, hormon luteinisasi, dan testosteron. Hormon luteinisasi dan hormon perangsang folikel berinteraksi dengan reseptor spesifik pada membran sel Leydig dan Sertoli, masing-masing, dan melalui aktivasi adenilat siklase meningkatkan kandungan cAMP dalam sel, yang mengaktifkan fosforilasi berbagai protein seluler. Efek prolaktin pada testis kurang dipelajari. Konsentrasinya yang tinggi memperlambat spermatogenesis dan steroidogenesis, meskipun ada kemungkinan bahwa dalam jumlah normal hormon ini diperlukan untuk spermatogenesis.

Lingkaran umpan balik yang menutup pada tingkat yang berbeda juga sangat penting dalam pengaturan fungsi testis. Dengan demikian, testosteron menghambat sekresi OH. Tampaknya, lingkaran umpan balik negatif ini hanya dimediasi oleh testosteron bebas, dan bukan oleh testosteron yang terikat dalam serum pada globulin pengikat hormon seks. Mekanisme efek penghambatan testosteron pada sekresi hormon luteinisasi cukup kompleks. Ini mungkin juga melibatkan konversi intraseluler testosteron menjadi DHT atau estradiol. Diketahui bahwa estradiol eksogen menekan sekresi hormon luteinisasi dalam dosis yang jauh lebih kecil daripada testosteron atau DHT. Namun, karena DHT eksogen masih memiliki efek ini dan tidak diaromatisasi, proses yang terakhir jelas tidak diperlukan untuk manifestasi efek penghambatan androgen pada sekresi hormon luteinisasi. Selain itu, sifat perubahan sekresi denyut hormon luteinisasi di bawah pengaruh estradiol, di satu sisi, dan testosteron dan DHT, di sisi lain, berbeda, yang mungkin menunjukkan perbedaan dalam mekanisme kerja steroid ini.

Sedangkan untuk hormon perangsang folikel, dosis besar androgen mampu menghambat sekresi hormon pituitari ini, meskipun konsentrasi fisiologis testosteron dan DHT tidak memiliki efek ini. Pada saat yang sama, estrogen menghambat sekresi hormon perangsang folikel bahkan lebih intensif daripada hormon luteinisasi. Sekarang telah ditetapkan bahwa sel-sel vas deferens menghasilkan polipeptida dengan berat molekul 15.000-30.000 dalton, yang secara khusus menghambat sekresi hormon perangsang folikel dan mengubah sensitivitas sel-sel pituitari yang mensekresi FSH terhadap luliberin. Polipeptida ini, yang sumbernya tampaknya adalah sel-sel Sertoli, disebut inhibin.

Umpan balik antara testis dan pusat yang mengatur fungsinya juga tertutup di tingkat hipotalamus. Jaringan hipotalamus mengandung reseptor untuk testosteron, DHT, dan estradiol, yang mengikat steroid ini dengan afinitas tinggi. Hipotalamus juga mengandung enzim (5a-reduktase dan aromatase) yang mengubah testosteron menjadi DHT dan estradiol. Ada juga bukti adanya lingkaran umpan balik pendek antara gonadotropin dan pusat hipotalamus yang memproduksi luliberin. Lingkaran umpan balik yang sangat pendek di dalam hipotalamus itu sendiri tidak dapat dikesampingkan, yang menurutnya luliberin menghambat sekresinya sendiri. Semua lingkaran umpan balik ini dapat mencakup aktivasi peptidase yang menonaktifkan luliberin.

Steroid seks dan gonadotropin diperlukan untuk spermatogenesis normal. Testosteron memulai proses ini dengan bekerja pada spermatogonia dan kemudian merangsang pembelahan meiosis spermatosit primer, yang menghasilkan pembentukan spermatosit sekunder dan spermatid muda. Pematangan spermatid menjadi spermatozoa dilakukan di bawah kendali hormon perangsang folikel. Belum diketahui apakah yang terakhir diperlukan untuk mempertahankan spermatogenesis yang telah dimulai. Pada orang dewasa dengan insufisiensi hipofisis (hipofisektomi), setelah dimulainya kembali spermatogenesis di bawah pengaruh hormon luteinisasi dan terapi penggantian hormon perangsang folikel, produksi sperma dipertahankan dengan suntikan LH saja (dalam bentuk human chorionic gonadotropin). Hal ini terjadi meskipun hampir tidak ada hormon perangsang folikel dalam serum. Data tersebut memungkinkan kita untuk berasumsi bahwa itu bukan pengatur utama spermatogenesis. Salah satu efek hormon ini adalah untuk menginduksi sintesis protein yang secara khusus mengikat testosteron dan DHT, tetapi mampu berinteraksi dengan estrogen, meskipun dengan afinitas yang lebih rendah. Protein pengikat androgen ini diproduksi oleh sel Sertoli. Percobaan pada hewan menunjukkan bahwa itu mungkin merupakan sarana untuk menciptakan konsentrasi testosteron lokal yang tinggi, yang diperlukan untuk spermatogenesis normal. Sifat-sifat protein pengikat androgen dari testis manusia mirip dengan sifat-sifat globulin pengikat hormon seks (SHBG), yang terdapat dalam serum darah. Peran utama hormon luteinisasi dalam regulasi spermatogenesis adalah untuk merangsang steroidogenesis dalam sel Leydig. Testosteron yang disekresikan oleh mereka, bersama dengan hormon perangsang folikel, memastikan produksi protein pengikat androgen oleh sel Sertoli. Selain itu, seperti yang telah dicatat, testosteron secara langsung memengaruhi spermatid, dan tindakan ini difasilitasi dengan adanya protein ini.

Keadaan fungsional testis janin diatur oleh mekanisme lain. Peran utama dalam perkembangan sel Leydig pada tahap embrionik dimainkan bukan oleh gonadotropin hipofisis janin, tetapi oleh gonadotropin korionik yang diproduksi oleh plasenta. Testosteron yang disekresikan oleh testis selama periode ini penting untuk menentukan jenis kelamin somatik. Setelah lahir, rangsangan testis oleh hormon plasenta berhenti, dan kadar testosteron dalam darah bayi baru lahir turun tajam. Namun, setelah lahir, anak laki-laki mengalami peningkatan cepat dalam sekresi LH dan FSH hipofisis, dan sudah pada minggu ke-2 kehidupan, peningkatan konsentrasi testosteron dalam serum darah dicatat. Pada bulan ke-1 kehidupan pascanatal, mencapai maksimum (54-460 ng%). Pada usia 6 bulan, kadar gonadotropin secara bertahap menurun dan hingga pubertas tetap rendah seperti pada anak perempuan. Kadar T juga turun, dan kadar prapubertas sekitar 5 ng%. Pada saat ini, aktivitas keseluruhan aksis hipotalamus-hipofisis-testis sangat rendah, dan sekresi gonadotropin ditekan oleh dosis estrogen eksogen yang sangat rendah, sebuah fenomena yang tidak diamati pada pria dewasa. Respons testis terhadap human chorionic gonadotropin eksogen dipertahankan. Perubahan morfologis pada testis terjadi pada usia sekitar enam tahun. Sel-sel yang melapisi dinding tubulus seminiferus berdiferensiasi, dan lumen tubulus muncul. Perubahan ini disertai dengan sedikit peningkatan kadar hormon perangsang folikel dan hormon luteinisasi dalam darah. Kadar testosteron tetap rendah. Antara usia 6 dan 10 tahun, diferensiasi sel berlanjut, dan diameter tubulus meningkat. Akibatnya, ukuran testis sedikit meningkat, yang merupakan tanda pertama yang terlihat dari pubertas yang akan datang. Jika sekresi steroid seks tidak berubah pada periode prapubertas, maka korteks adrenal saat ini memproduksi androgen dalam jumlah yang lebih banyak (adrenarche), yang dapat berpartisipasi dalam mekanisme induksi pubertas. Yang terakhir ini ditandai dengan perubahan mendadak dalam proses somatik dan seksual: pertumbuhan tubuh dan pematangan kerangka meningkat, karakteristik seksual sekunder muncul. Anak laki-laki itu berubah menjadi pria dengan restrukturisasi fungsi seksual dan pengaturannya yang sesuai.

Selama masa pubertas, ada 5 tahap:

• I - prapubertas, diameter longitudinal testis tidak mencapai 2,4 cm;
• II - peningkatan dini ukuran testis (diameter maksimum hingga 3,2 cm), terkadang tumbuhnya rambut jarang di pangkal penis;
• III - diameter longitudinal testis melebihi 3,3 cm, pertumbuhan rambut kemaluan yang jelas, awal peningkatan ukuran penis, kemungkinan pertumbuhan rambut di daerah ketiak dan ginekomastia;
• IV - rambut kemaluan penuh, rambut sedang di daerah ketiak;
• V - perkembangan penuh karakteristik seksual sekunder.

Setelah testis mulai membesar, perubahan pubertas berlanjut selama 3-4 tahun. Sifatnya dipengaruhi oleh faktor genetik dan sosial, serta berbagai penyakit dan pengobatan. Biasanya, perubahan pubertas (tahap II) tidak terjadi sampai usia 10 tahun. Ada korelasi dengan usia tulang, yang pada awal pubertas kira-kira 11,5 tahun.

Pubertas dikaitkan dengan perubahan sensitivitas sistem saraf pusat dan hipotalamus terhadap androgen. Telah dicatat bahwa pada usia prapubertas, sistem saraf pusat memiliki sensitivitas yang sangat tinggi terhadap efek penghambatan steroid seks. Pubertas terjadi selama periode peningkatan ambang sensitivitas terhadap aksi androgen melalui mekanisme umpan balik negatif. Akibatnya, produksi luliberin oleh hipotalamus, sekresi gonadotropin oleh hipofisis, sintesis steroid di testis meningkat, dan semua ini mengarah pada pematangan tubulus seminiferus. Bersamaan dengan penurunan sensitivitas kelenjar pituitari dan hipotalamus terhadap androgen, reaksi gonadotrof pituitari terhadap luliberin hipotalamus meningkat. Peningkatan ini terutama berkaitan dengan sekresi hormon luteinisasi, dan bukan hormon perangsang folikel. Kadar yang terakhir berlipat ganda kira-kira pada saat munculnya rambut kemaluan. Karena hormon perangsang folikel meningkatkan jumlah reseptor untuk hormon luteinisasi, ini memastikan respons testosteron terhadap peningkatan kadar hormon luteinisasi. Sejak usia 10 tahun, terjadi peningkatan lebih lanjut dalam sekresi hormon perangsang folikel, yang disertai dengan peningkatan cepat dalam jumlah dan diferensiasi sel epitel tubulus. Kadar hormon luteinisasi meningkat agak lebih lambat hingga usia 12 tahun, dan kemudian terjadi peningkatan cepat, dan sel Leydig dewasa muncul di testis. Pematangan tubulus berlanjut dengan perkembangan spermatogenesis aktif. Konsentrasi hormon perangsang folikel dalam serum darah yang menjadi ciri khas pria dewasa ditetapkan pada usia 15 tahun, dan konsentrasi hormon luteinisasi - pada usia 17 tahun.

Peningkatan kadar testosteron serum yang nyata tercatat pada anak laki-laki sejak usia sekitar 10 tahun. Konsentrasi puncak hormon ini terjadi pada usia 16 tahun. Penurunan kandungan SGBT yang terjadi selama masa pubertas pada gilirannya berkontribusi pada peningkatan kadar testosteron bebas dalam serum. Dengan demikian, perubahan laju pertumbuhan genital terjadi bahkan selama periode kadar hormon ini rendah; dengan latar belakang konsentrasinya yang sedikit meningkat, suara berubah dan pertumbuhan rambut terjadi di ketiak, pertumbuhan rambut wajah sudah terlihat pada tingkat yang cukup tinggi ("dewasa"). Peningkatan ukuran kelenjar prostat dikaitkan dengan munculnya emisi nokturnal. Libido muncul pada saat yang sama. Di tengah masa pubertas, selain peningkatan bertahap kandungan hormon luteinisasi dalam serum dan peningkatan sensitivitas kelenjar pituitari terhadap luliberin, peningkatan karakteristik sekresi hormon luteinisasi yang terkait dengan tidur malam dicatat. Ini terjadi dengan latar belakang peningkatan kadar testosteron di malam hari dan sekresinya yang berdenyut.

Diketahui bahwa pada masa pubertas terjadi berbagai macam transformasi metabolisme, morfogenesis, dan fungsi fisiologis yang banyak dan beragam, yang disebabkan oleh pengaruh sinergis steroid seks dan hormon lainnya (STH, tiroksin, dll.).

Setelah selesai dan hingga usia 40-50 tahun, fungsi spermatogenik dan steroidogenik testis dipertahankan pada tingkat yang kira-kira sama. Hal ini dibuktikan dengan laju produksi testosteron yang konstan dan sekresi hormon luteinisasi yang berdenyut. Namun, selama periode ini, perubahan vaskular pada testis secara bertahap meningkat, yang mengarah ke atrofi fokal tubulus seminiferus. Sejak sekitar usia 50 tahun, fungsi gonad pria mulai memudar perlahan. Jumlah perubahan degeneratif pada tubulus meningkat, jumlah sel germinal di dalamnya berkurang, tetapi banyak tubulus terus melakukan spermatogenesis aktif. Testis dapat mengecil ukurannya dan menjadi lebih lunak, jumlah sel Leydig yang matang meningkat. Pada pria di atas 40 tahun, kadar hormon luteinisasi dan hormon perangsang folikel dalam serum meningkat secara signifikan, sementara laju produksi testosteron dan kandungan bentuk bebasnya menurun. Akan tetapi, kadar testosteron secara keseluruhan tetap sama selama beberapa dekade, karena kapasitas pengikatan SGLB meningkat dan pembersihan metabolik hormon melambat. Hal ini disertai dengan konversi testosteron yang dipercepat menjadi estrogen, yang total kandungannya dalam serum meningkat, meskipun kadar estradiol bebas juga menurun. Pada jaringan testis dan darah yang mengalir darinya, jumlah semua produk antara biosintesis testosteron menurun, dimulai dengan pregnenolon. Karena pada usia tua dan pikun jumlah kolesterol tidak dapat membatasi steroidogenesis, diyakini bahwa proses mitokondria untuk mengubah yang pertama menjadi pregnenolon terganggu. Perlu juga dicatat bahwa pada usia tua, kadar hormon luteinisasi dalam plasma, meskipun meningkat, tampaknya peningkatan ini tidak memadai untuk penurunan kadar testosteron, yang dapat mengindikasikan perubahan pada pusat hipotalamus atau hipofisis yang mengatur fungsi gonad. Penurunan fungsi testis yang sangat lambat seiring bertambahnya usia menimbulkan pertanyaan tentang peran perubahan endokrin sebagai penyebab menopause pria.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]