Rasilez

Rasilez adalah obat penghambat renin.

[ 1 ]

Indikasi Rasileza

Digunakan untuk menurunkan tekanan darah pada perkembangan hipertensi.

Surat pembebasan

Dikeluarkan dalam bentuk tablet; 7 lembar per blister. Di dalam kemasan terpisah terdapat 2 atau 4 pelat blister. Dapat juga dikeluarkan dengan 14 tablet per blister; dalam hal ini, 1 atau 2 pelat blister tersebut dimasukkan ke dalam kemasan.

Rasilez nst

Rasilez NST adalah obat yang bekerja pada RAS. Obat ini dikombinasikan dengan hidroklorotiazid.

Obat ini digunakan untuk mengobati hipertensi primer pada individu dengan kontrol tekanan darah yang tidak memadai (ketika menggunakan monoterapi dengan aliskiren atau hidroklorotiazid) atau pada individu dengan kontrol tekanan darah yang memadai (ketika menggunakan hidroklorotiazid dengan aliskiren, yang dikonsumsi dalam kombinasi – dalam dosis yang serupa dengan dosis yang diberikan bersama obat kombinasi).

Farmakodinamik

Aliskiren merupakan penghambat renin manusia non-peptida yang poten (agen selektif langsung dengan aksi poten).

Dengan menghambat enzim renin, zat aktif aliskiren menghambat sistem RAA segera pada saat aktivasinya. Hal ini terjadi dengan menghalangi proses pengubahan unsur angiotensinogen menjadi angiotensin I, dan bersamaan dengan ini, mengurangi indikator angiotensin I, serta II.

Obat lain yang menghambat fungsi RAAS (seperti penghambat ACE dan penghambat angiotensin II) menyebabkan peningkatan kompensasi dalam aktivitas renin plasma. Sebaliknya, aliskiren mengurangi aktivitas enzim ini pada orang dengan tekanan darah tinggi (sekitar 50-80%). Efek serupa diamati dalam kasus penggunaan gabungan aliskiren dan obat antihipertensi lainnya. Signifikansi medis dari perbedaan efek pada aktivitas renin plasma tersebut belum ditentukan.

Farmakokinetik

Setelah pemberian obat, aliskiren diserap dengan kadar puncak tercapai setelah 1-3 jam. Ketersediaan hayati zat tersebut sekitar 2-3%. Perlu diperhatikan bahwa makanan berlemak berlebihan mengurangi kadar puncak hingga 85%, dan AUC hingga 70%.

Kadar plasma dalam kondisi stabil diamati 5-7 hari setelah dosis harian tunggal. Nilai kondisi stabil Rasilez kira-kira dua kali lipat dari yang diperoleh setelah dosis awal.

Pengujian praklinis telah menunjukkan bahwa MDR1/Mdr1a/1b (P-glikoprotein) adalah sistem efluks utama yang terlibat dalam penyerapan usus dan eliminasi bilier aliskiren.

Setelah pemberian tablet, volume distribusi rata-rata (nilai keadaan stabil) adalah sekitar 135 L, yang menunjukkan bahwa komponen aktif obat terdistribusi dengan baik di lingkungan ekstravaskular.

Sintesis komponen dengan protein plasma cukup sedang (sekitar 47-51%). Indikator konsentrasi tidak memengaruhinya.

Waktu paruhnya sekitar 40 jam (kisaran 34-41 jam). Aliskiren sebagian besar diekskresikan dalam bentuk tidak berubah dalam tinja (78%). Sekitar 1,4% dari total dosis obat mengalami metabolisme (enzim CYP3A4 bertanggung jawab untuk itu). Setelah pemberian oral, 0,6% dari dosis ditemukan dalam urin. Tingkat klirens rata-rata dengan injeksi intravena adalah sekitar 9 L/jam.

Parameter paparan aliskiren meningkat lebih dari proporsional dengan peningkatan dosis. Dalam kisaran dosis tunggal 75-600 mg, penggandaan dosis mengakibatkan peningkatan kadar puncak dan AUC (masing-masing 2,6 dan 2,3 kali lipat).

Nonlinieritas obat pada parameter kondisi stabil mungkin lebih jelas. Tidak mungkin untuk menetapkan mekanisme yang menyebabkan penyimpangan dalam linearitas obat. Alasannya mungkin karena saturasi pembawa di tempat penyerapan atau jalur ekskresi hepatobilier.

Dosis dan administrasi

Dianjurkan untuk mengonsumsi obat sebanyak 150 mg sekali sehari. Orang yang tekanan darahnya tidak dapat dikontrol dengan baik dapat meningkatkan dosis menjadi 300 mg per hari.

Efek hipotensi obat berkembang dalam 2 minggu (sekitar 85-90%) sejak awal mengonsumsi obat dalam dosis tunggal 150 mg.

Rasilez juga dapat dikonsumsi bersamaan dengan obat antihipertensi lain (satu-satunya pengecualian adalah ACE inhibitor, serta penghambat reseptor angiotensin II (ARB) pada penderita diabetes melitus atau masalah ginjal (waktu SCF <60 ml/menit/1,73 m2 ⁾.

Dianjurkan untuk mengonsumsi obat ini bersama dengan makanan ringan. Dianjurkan juga untuk mengonsumsi tablet pada waktu yang sama setiap hari. Selama menjalani terapi Rasilez, Anda harus menghindari minum jus jeruk bali.

[ 2 ]

Gunakan Rasileza selama kehamilan

Tidak ada informasi tentang penggunaan zat tersebut pada wanita hamil. Rasilez tidak memiliki efek teratogenik saat diuji pada hewan. Obat lain yang memiliki efek langsung pada fungsi RAAS telah menyebabkan perkembangan kelainan bawaan yang serius, serta kematian bayi baru lahir.

Seperti obat lain yang secara langsung memengaruhi RAAS, Rasilez tidak boleh digunakan selama perencanaan kehamilan atau pada trimester pertama. Obat ini juga dikontraindikasikan pada trimester kedua dan ketiga. Saat meresepkan obat apa pun dari kelompok di atas, perlu untuk memperingatkan mereka yang merencanakan kehamilan tentang kemungkinan risiko komplikasi saat menggunakan obat tersebut selama kehamilan. Obat harus dihentikan jika kehamilan terdeteksi selama terapi.

Tidak ada informasi tentang aliskiren yang masuk ke dalam ASI, oleh karena itu, mengonsumsi obat selama menyusui dilarang.

Kontraindikasi

Kontraindikasi utamanya adalah:

• hipersensitivitas terhadap komponen aktif obat atau salah satu elemen tambahannya;
• riwayat angioedema akibat penggunaan aliskiren;
• bentuk edema Quincke idiopatik atau herediter;
• kombinasi aliskiren dengan itrakonazol atau siklosporin (keduanya merupakan penghambat elemen P-gp yang sangat efektif), serta penghambat komponen P-gp yang poten lainnya (misalnya, dengan quinidine);
• kombinasi obat dengan obat yang memblokir konduktor angiotensin atau dengan inhibitor ACE - untuk orang dengan diabetes mellitus atau disfungsi ginjal (SCF <60 ml/menit/1,73 m2 ⁾;
• bayi di bawah usia 2 tahun.

Efek samping Rasileza

Penggunaan obat dapat menyebabkan munculnya efek samping tertentu:

• reaksi imun: reaksi anafilaksis dan tanda-tanda hipersensitivitas kadang-kadang terjadi;
• organ keseimbangan dan pendengaran: vertigo kadang-kadang dapat terjadi;
• gangguan pada fungsi jantung: sering terjadi pusing; edema perifer dan takikardia lebih jarang terjadi;
• reaksi sistem vaskular: kadang-kadang terjadi penurunan tekanan;
• sistem pernapasan: batuk mungkin terjadi;
• Gangguan gastrointestinal: sering terjadi diare. Muntah atau mual dapat terjadi;
• reaksi sistem hepatobilier: dapat terjadi disfungsi hati, demikian pula hepatitis, penyakit kuning atau gagal hati;
• lapisan subkutan, serta kulit: kadang-kadang, manifestasi kulit berkembang, termasuk sindrom Stevens-Johnson atau Lyell, gatal dan ruam, serta urtikaria, dan sebagai tambahan, manifestasi pada mukosa mulut. Kadang-kadang eritema atau edema Quincke berkembang;
• reaksi jaringan ikat dan sistem muskuloskeletal: artralgia sering muncul;
• sistem kemih dan ginjal: kadang-kadang, disfungsi ginjal atau gagal ginjal akut berkembang;
• Hasil pemeriksaan laboratorium: hiperkalemia paling sering terjadi. Lebih jarang, kadar enzim hati meningkat. Jarang terjadi, terjadi penurunan kadar hemoglobin atau hematokrit, dan sebagai tambahan, terjadi peningkatan kadar kreatinin dalam darah.

Overdosis

Informasi mengenai overdosis obat terbatas. Dapat diasumsikan bahwa hasil yang paling mungkin dari overdosis adalah penurunan tekanan darah, yang disebabkan oleh sifat hipotensi aliskiren. Jika terjadi penurunan tekanan darah simtomatik, terapi suportif harus diberikan.

Interaksi dengan obat lain

Uji klinis telah menunjukkan bahwa obat tersebut tidak memiliki interaksi farmakokinetik dengan zat-zat berikut: celecoxib dengan acenocoumarol, serta allopurinol dan atenolol dengan pioglitazone dan hydrochlorothiazide dengan isosorbide-5-mononitrate.

Obat-obatan tertentu yang dikombinasikan dengan aliskiren dapat mengubah kadar puncaknya (sebesar 20-30%) atau AUC. Di antaranya adalah metformin (menurunkan nilai puncak sebesar 28%), amlodipine (menurun sebesar 29%) dan cimetidine (meningkat sebesar 19%).

Kombinasi dengan atorvastatin menghasilkan peningkatan 50% pada nilai puncak dan AUC obat. Rasilez tidak memiliki efek signifikan pada karakteristik farmakokinetik metformin, atorvastatin, dan amlodipine. Akibatnya, tidak diperlukan penyesuaian dosis saat menggabungkan obat-obatan ini dengan aliskiren.

Mengonsumsi Rasilez dapat sedikit mengurangi tingkat bioavailabilitas zat digoksin.

Data awal menunjukkan bahwa irbesartan dapat menurunkan nilai puncak dan AUC obat.

Interaksi dengan elemen CYP450.

Zat aktif tidak menghambat isoenzim CYP450 (juga CYP1A2 dengan 2C8, serta 2C9 dan 2C19 dengan 2D6, 2E1 dengan 3A). Selain itu, zat aktif tidak menginduksi elemen CYP3A4. Oleh karena itu, tidak ada alasan untuk menduga bahwa aliskiren akan memengaruhi AUC obat yang diinduksi, dihambat, atau dimetabolisme oleh enzim ini.

Aliskiren mengalami metabolisme minimal oleh enzim hemoprotein P450, oleh karena itu, perkembangan interaksi setelah penghambatan atau stimulasi isoenzim CYP450 tidak diharapkan. Namun, inhibitor elemen CYP3A4 cukup sering memengaruhi P-gp. Hal ini memungkinkan kita untuk mengharapkan peningkatan AUC aliskiren selama periode penggunaan gabungan dengan inhibitor elemen CYP3A4, yang memperlambat aksi P-gp.

Interaksi dengan elemen P-gp.

Pengujian praklinis telah menunjukkan bahwa MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) merupakan sistem efluks utama yang terlibat dalam penyerapan usus dan eliminasi aliskiren melalui bilier. Pengujian klinis telah menunjukkan bahwa rifampisin (penginduksi P-gp) mengurangi bioavailabilitas aliskiren hingga sekitar 50%. Penginduksi P-gp lainnya (seperti St. John's wort) juga dapat mengurangi bioavailabilitas obat.

Meskipun penelitian semacam itu belum dilakukan dengan aliskiren, diketahui bahwa komponen P-gp juga memainkan peran utama dalam penyerapan berbagai substrat oleh jaringan, dan bahwa agen yang menghambat P-gp dapat meningkatkan rasio jaringan terhadap plasma. Hal ini memungkinkan penghambat komponen P-gp memiliki efek yang lebih besar pada kadar obat dalam jaringan (meningkatkannya) daripada pada nilai plasma. Potensi interaksi obat di situs P-gp kemungkinan besar akan bergantung pada tingkat penghambatan transporter ini.

Substrat atau obat yang menghambat P-gp (dengan kemanjuran lemah).

Tidak ada interaksi signifikan yang diamati dengan digoksin, simetidin, amlodipin, atau atenolol. Setelah dikombinasikan dengan atorvastatin (80 mg), nilai puncak dan AUC aliskiren (300 mg) dalam kondisi stabil meningkat hingga 50%. Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa P-gp merupakan penentu utama bioavailabilitas Rasilez.

Obat dengan efek penghambatan sedang pada P-gp.

Kombinasi obat (dengan dosis 300 mg) dengan ketoconazole (dengan dosis 200 mg) atau verapamil (dengan dosis 240 mg) menyebabkan peningkatan nilai plasma puncaknya (sebesar 97%) dan AUC (sebesar 76%). Diharapkan bahwa nilai plasma aliskiren dalam kombinasi dengan verapamil atau ketoconazole akan berubah dalam kisaran yang sama seperti akibat penggunaan dosis ganda Rasilez. Uji klinis telah menunjukkan bahwa aliskiren dalam dosis hingga 600 mg (dua kali lipat dari nilai yang dianjurkan) dapat ditoleransi tanpa efek samping.

Uji praklinis telah menunjukkan bahwa kombinasi obat dengan ketoconazole meningkatkan penyerapan aliskiren dari saluran pencernaan dan juga melemahkan ekskresi zat tersebut melalui saluran empedu. Namun, penggunaan inhibitor P-gp diperkirakan lebih berkontribusi terhadap peningkatan konsentrasi zat di dalam jaringan daripada di dalam plasma. Dalam hal ini, perlu untuk secara hati-hati menggabungkan obat dengan ketoconazole atau inhibitor P-gp lainnya (dengan efek sedang) - seperti telithromycin, amiodarone, serta erythromycin dengan clarithromycin.

Obat penghambat P-gp (kuat).

Uji interaksi dosis tunggal pada relawan menunjukkan bahwa siklosporin (200 dan 600 mg) meningkatkan kadar puncak aliskiren (75 mg) sekitar 2,5 kali lipat dan AUC sekitar 5 kali lipat. Peningkatan juga dapat terjadi dengan dosis aliskiren yang lebih tinggi.

Itraconazole dengan dosis 100 mg meningkatkan nilai puncak obat (pada dosis 150 mg) sebanyak 5,8 kali, serta kadar AUC-nya (sebesar 6,5 kali) pada relawan. Oleh karena itu, penggunaan Rasilez dalam kombinasi dengan inhibitor P-gp yang kuat dilarang.

Inhibitor transporter anion organik polipeptida.

Pengujian praklinis menunjukkan bahwa aliskiren adalah substrat untuk TPOA, yang menunjukkan potensi interaksi dengan penghambat TPOA ketika obat ini digabungkan.

Torasemide dengan furosemide.

Pemberian kombinasi furosemide dan aliskiren secara oral tidak mempengaruhi karakteristik farmakokinetik yang terakhir, tetapi efek furosemide melemah sekitar 20-30% (studi tentang efek aliskiren pada furosemide yang diberikan secara intravena atau intramuskular belum dilakukan).

Bila furosemide (60 mg per hari) diberikan beberapa kali dalam kombinasi dengan aliskiren (300 mg per hari) pada pasien dengan gagal jantung, ekskresi natrium urin dan volume urin berkurang dalam 4 jam pertama (masing-masing sebesar 31% dan 24%) dibandingkan dengan situasi di mana furosemide saja digunakan. Berat rata-rata pasien yang mengonsumsi aliskiren (300 mg) dengan furosemide lebih tinggi daripada pasien yang mengonsumsi furosemide saja (84,6/83,4 kg).

Ketika menggunakan obat pada dosis 150 mg, terjadi perubahan yang tidak signifikan pada parameter efikasi dan farmakokinetik furosemide.

Tidak ada informasi dalam data klinis yang ada mengenai kombinasi aliskiren dengan torasemide dalam dosis tinggi. Diketahui bahwa ekskresi torasemide melalui ginjal terjadi dengan partisipasi tidak langsung dari transporter anion organik. Dosis minimal aliskiren diekskresikan melalui ginjal, dan hanya 0,6% dari dosis zat tersebut dapat diamati dalam urin saat mengonsumsi obat secara oral. Namun, karena telah ditemukan bahwa aliskiren merupakan substrat untuk polipeptida transporter anion organik 1A2 (OATP1A2), penurunan kadar plasma torasemide di bawah pengaruh aliskiren berpotensi terjadi (ini memengaruhi proses penyerapan).

Pada pasien yang mengonsumsi aliskiren dengan torasemide atau furosemide (secara oral), efek obat ini harus dipantau secara ketat pada awal pengobatan atau saat menyesuaikan dosis obat-obatan di atas. Hal ini diperlukan untuk menghindari perubahan volume cairan interstisial dan kemungkinan kelebihan volume.

Gunakan dalam kombinasi dengan NSAID.

Seperti halnya penggunaan obat lain yang memengaruhi fungsi RAS, dalam kasus penggunaan NSAID, sifat hipotensi aliskiren dapat melemah.

Pada beberapa orang dengan masalah ginjal (pasien lanjut usia, dehidrasi), kombinasi obat-obatan tersebut dapat menyebabkan penurunan fungsi ginjal berikutnya (misalnya, gagal ginjal akut; patologi ini seringkali reversibel). Oleh karena itu, obat-obatan ini harus dikombinasikan dengan hati-hati (terutama pada lansia).

Obat yang memengaruhi kadar kalium serum.

Bila Rasilez digunakan bersamaan dengan obat-obatan seperti diuretik hemat kalium, suplemen kalium, pengganti garam yang mengandung kalsium, dan zat lain yang dapat memengaruhi kadar kalium (misalnya, heparin), kadar kalium dapat meningkat. Bila pengobatan tersebut diperlukan, pengobatan tersebut harus dilakukan dengan sangat hati-hati.

Dengan blokade ganda fungsi RAAS dengan ARB, aliskiren atau ACE inhibitor.

Hasil uji klinis telah menunjukkan bahwa blokade ganda fungsi RAAS dengan menggabungkan aliskiren dengan ARB atau inhibitor ACE meningkatkan kejadian efek samping (seperti stroke, hipotensi, penurunan fungsi ginjal (misalnya gagal ginjal akut) dan hiperkalemia) dibandingkan dengan monoterapi menggunakan ARB saja.

[ 3 ], [ 4 ]

Kondisi penyimpanan

Rasilez harus disimpan di tempat yang tidak lembab, dan juga tidak terjangkau oleh anak-anak. Nilai suhu - maksimum 30 ° C.

[ 5 ]

Kehidupan rak

Rasilez dapat digunakan selama jangka waktu 2 tahun terhitung dari tanggal pembuatan obat.