Peran perubahan pada tulang subkondral dalam patogenesis osteoartritis

Bersamaan dengan degenerasi tulang rawan artikular, jaringan tulang yang mendasarinya juga terlibat dalam proses patologis pada osteoartrosis. Diasumsikan bahwa penebalan lempeng subkondral berkontribusi pada perkembangan osteoartrosis. Saat osteoartrosis berkembang, tulang rawan artikular, yang mengalami tekanan mekanis dan kimia, perlahan-lahan terkikis karena ketidakseimbangan dalam proses katabolisme dan perbaikan tulang rawan. Secara khusus, tekanan mekanis dalam kaitannya dengan sendi yang "menahan" berat tubuh berkontribusi pada pembentukan sejumlah besar fraktur mikro di lempeng subkondral dan tulang rawan. Saat tulang rawan artikular terkikis, sklerosis tulang subkondral berkembang, kekakuan jaringan tulang meningkat, yang pada gilirannya berkontribusi pada gangguan lebih lanjut pada struktur tulang rawan artikular. Namun, pertanyaan tentang sifat primer atau sekunder dari perubahan tulang subkondral pada osteoartrosis masih belum terselesaikan.

Sampai saat ini, perubahan yang dapat dideteksi secara radiografis pada substansi spons tulang subkondral, seperti sklerosis atau pembentukan kista, dianggap sekunder pada pasien dengan osteoartrosis. Namun, hasil studi klinis dan eksperimental menunjukkan kemungkinan peran awal tulang subkondral dalam patogenesis osteoartrosis. Salah satu mekanisme yang mungkin adalah peningkatan tajam dalam gradien kekakuan tulang subkondral karena fakta bahwa integritas jaringan tulang rawan yang mendasarinya bergantung pada sifat mekanis "alas" tulangnya. Studi pada primata telah menunjukkan bahwa perubahan pada tulang subkondral dapat mendahului perubahan pada tulang rawan artikular. Bukti yang mendukung dan menentang hipotesis ini yang muncul sebagai hasil dari studi pada model hewan osteoartrosis dan studi klinis hanya mengintensifkan perdebatan. Penebalan trabekula pada tulang subkondral tidak selalu disertai dengan peningkatan mineralisasi tulang, atau lebih tepatnya, peningkatan volume osteoid. Tanda mineralisasi abnormal ini menunjukkan bahwa gangguan regulasi remodeling tulang merupakan bagian integral dari osteoartritis dan juga mendukung konsep defek sel tulang pada osteoartritis. Kelompok J. Dequeker (1989) menganggap yang terakhir sebagai "penyakit tulang metabolik umum".

Jaringan tulang terus diperbarui. Proses dinamis ini, yang disebut remodeling tulang, adalah urutan kompleks resorpsi dan mineralisasi. Osteoklas menyerap jaringan tulang, dan osteoblas mengeluarkan protein yang membentuk komponen organik utama untuk mineralisasi. Pembentukan dan resorpsi tulang tidak terjadi secara acak di seluruh kerangka; itu adalah proses terprogram yang terjadi di berbagai area kerangka, yang disebut unit remodeling tulang. Pada awal siklus, osteoklas muncul di permukaan yang tidak aktif; dalam 2 minggu, mereka membentuk terowongan di tulang kortikal atau lakuna di permukaan tulang trabekular. Frekuensi aktivasi unit remodeling tulang baru menentukan tingkat pembaruan tulang. Pada orang muda yang sehat, proses pembentukan dan resorpsi tulang seimbang, dan massa tulang normal dipertahankan. Dalam regulasi hormonal resorpsi jaringan tulang, setidaknya PTH dan PGE2 _, tidak hanya osteoklas tetapi juga osteoblas berpartisipasi, karena di bawah pengaruh hormon-hormon ini, faktor-faktor yang merangsang resorpsi tulang oleh osteoklas dilepaskan. Saat ini, lebih dari 12 pengatur pertumbuhan jaringan tulang lokal dan sistemik diketahui mempengaruhi perombakannya, khususnya PTH, 1,25(OH) 2D3 _,kalsitonin, hormon pertumbuhan, glukokortikoid, hormon tiroid, insulin, IGF (1 dan 2), estrogen, PGE2 _, androgen.

Sel-sel tulang melepaskan sejumlah protein dan sitokin yang melakukan regulasi endokrin dan transduksi sinyal. Protein yang diproduksi oleh osteoblas meliputi protein matriks tulang seperti kolagen, osteopontin, osteokalsin, sialoprotein tulang. Selain itu, sel-sel ini melepaskan protease dalam bentuk aktif dan laten yang berpartisipasi dalam proses remodeling jaringan tulang - MMP, komponen sistem aktivator plasminogen (PA)/plasmin. Sitokin yang dilepaskan oleh osteoblas dapat bekerja baik melalui mekanisme autokrin maupun jalur parakrin pada sel-sel lokal (osteoblas lain, osteoklas).

Belum diketahui apakah sinyal-sinyal ini diatur oleh stres mekanis atau sinyal-sinyal kimia lain yang diinduksi oleh stres mekanis. Akan tetapi, diketahui bahwa stres mekanis yang berulang-ulang menyebabkan proliferasi sel-sel tulang dan/atau protein-protein lokal. Secara in vivo, pembebanan mekanis dapat mengaktifkan osteoblas, meningkatkan kadar nukleotida siklik, produksi prostaglandin, dan menyebabkan perubahan-perubahan morfologi yang terkait dengan remodeling tulang. Secara in vitro, stres mekanis menyebabkan proliferasi kultur-kultur osteoblas, ekspresi mRNA protein-protein tulang yang terlibat dalam pembentukan dan mineralisasi osteoid, pelepasan faktor-faktor pertumbuhan lokal seperti IGF-1 dan IGF-2, dan molekul-molekul adhesi. Transmisi sinyal stres mekanis dapat dilakukan melalui saluran-saluran ion yang peka terhadap mekanisme.

Ada bukti tidak langsung disfungsi osteoblas pada osteoartrosis. G. Gevers dan J. Dequeker (1987) menunjukkan peningkatan kadar osteokalsin serum pada wanita dengan osteoartrosis tangan, serta pada eksplant tulang kortikal, yang menunjukkan bahwa patologi tulang mungkin merupakan bagian dari osteoartrosis. Otopsi mengungkapkan tidak hanya penebalan tulang subkondral, tetapi juga mineralisasi kepala femoralis yang sangat rendah. Pada marmut dengan osteoartrosis yang diinduksi melalui pembedahan, tomografi terkomputasi mengungkapkan penebalan fraksi tulang yang signifikan di zona subkondral. Ketidakseimbangan antara protein kolagen dan non-kolagen (osteokalsin, dll.) dapat menyebabkan peningkatan volume tulang, tetapi tidak memengaruhi kepadatan mineralnya. Menurut M. Shimizu et al. (1993), perkembangan perubahan degeneratif pada tulang rawan artikular dikaitkan dengan remodeling tulang subkondral yang lebih intensif dan peningkatan kekakuannya, yang juga menunjukkan adanya defek pada sel jaringan tulang pada osteoartrosis. Menurut hipotesis yang diajukan oleh B. Lee dan M. Aspden (1997), proliferasi sel-sel tulang yang rusak dapat menyebabkan peningkatan kekakuan jaringan tulang, tetapi tidak menyebabkan peningkatan kepadatan mineralnya.

CI Westacott dkk. (1997) berhipotesis bahwa osteoblas abnormal secara langsung memengaruhi metabolisme tulang rawan. Dengan membudidayakan osteoblas dari pasien osteoartritis dengan kondrosit dari orang yang tidak memiliki penyakit sendi, penulis mengamati perubahan signifikan dalam pelepasan glikosaminoglikan oleh jaringan tulang rawan normal secara in vitro, tetapi tingkat pelepasan sitokin tetap tidak berubah. G. Hilal dkk. (1998) menunjukkan bahwa kultur osteoblas dari tulang subkondral pasien osteoartritis secara in vitro memiliki metabolisme yang berubah - aktivitas sistem AP/plasmin dan tingkat IGF-1 dalam sel-sel ini meningkat. Pengamatan CI Westacott dkk. (1997) dapat dijelaskan oleh peningkatan aktivitas protease dalam sel-sel tulang subkondral.

Masih belum diketahui apakah perubahan pada tulang subkondral memicu osteoartritis atau berkontribusi pada perkembangannya. DK Dedrick dkk. (1993) menunjukkan bahwa pada anjing dengan osteoartritis yang diinduksi melalui pembedahan, penebalan tulang subkondral bukanlah kondisi yang diperlukan untuk perkembangan perubahan seperti osteoartrosis pada tulang rawan artikular, tetapi berkontribusi pada perkembangan proses degeneratif pada tulang rawan. Hasil penelitian oleh A. Sa'ied dkk. (1997) bertentangan dengan data penelitian sebelumnya. Dengan menggunakan ekografi 50 MHz untuk menilai perubahan morfologi awal dan perkembangannya pada tulang rawan artikular dan tulang pada osteoartritis eksperimental yang diinduksi oleh suntikan asam monoiodoasetat ke dalam sendi lutut tikus, penulis menunjukkan proses perubahan simultan pada tulang dan tulang rawan selama tiga hari pertama setelah suntikan.

Osteoblas mengeluarkan faktor pertumbuhan dan sitokin yang terlibat dalam remodeling tulang lokal, yang dapat mendorong remodeling tulang rawan yang tepat pada sendi yang "menahan beban" setelah penetrasinya melalui retakan mikro pada lapisan tulang rawan artikular yang mengalami kalsifikasi. Selain itu, produk sekresi sel tulang ditemukan dalam cairan sinovial. Produk yang paling mungkin disekresikan oleh osteoblas abnormal yang dapat memulai proses remodeling tulang rawan lokal adalah TGF-b dan protein morfometrik tulang (BMP). Kedua anggota famili TGF disekresikan oleh kondrosit dan osteoblas, dan keduanya mampu memodifikasi remodeling tulang dan tulang rawan. J. Martel Pelletier dkk. (1997) mengamati peningkatan kadar TGF-β pada eksplan tulang subkondral pasien dengan osteoartrosis dibandingkan dengan individu sehat, yang menunjukkan kemungkinan peran faktor pertumbuhan ini dalam patogenesis osteoartrosis. IGF juga diproduksi oleh osteoblas. Dalam kultur sel mirip osteoblas yang diperoleh dari pasien osteoartritis, ditemukan peningkatan kadar IGF, yang mengubah metabolisme tulang rawan.

TGF-b, IGF, BMP dan sitokin yang diproduksi oleh osteoblas di tulang subkondral dapat memengaruhi produksi kolagenase dan enzim proteolitik lainnya di tulang rawan, yang pada gilirannya dapat mendorong remodeling/degradasi matriks tulang rawan. Masih belum jelas apakah osteoblas di OA menghasilkan lebih sedikit faktor perangsang koloni makrofag (M-CSF - stimulator resorpsi tulang) daripada sel normal. Hasil penelitian oleh AG Uitterlinden et al. (1997) menunjukkan bahwa reseptor vitamin D, yang diekspresikan oleh osteoblas dan mengatur ekspresi sejumlah faktor yang disintesis oleh sel-sel ini, dapat memainkan peran tertentu dalam pembentukan osteofit, yang sebagian menjelaskan peran osteoblas dalam patogenesis penyakit ini.

Dengan mempertimbangkan hasil penelitian di atas, G. Hilal dkk. (1998), J. Martel-Pelletier dkk. (1997) mengajukan hipotesis kerja berikut tentang hubungan antara remodeling tulang subkondral dan tulang rawan artikular yang tepat pada osteoartrosis. Pada tahap awal atau lanjut patogenesis OA, proses remodeling jaringan tulang pada tulang subkondral meningkat. Pada saat yang sama, pembebanan berulang menyebabkan mikrofraktur lokal dan/atau munculnya ketidakseimbangan dalam sistem IGF/protein pengikat IGF (IGFBP) karena respons abnormal osteoblas tulang subkondral, yang berkontribusi pada sklerosisnya. Yang terakhir pada gilirannya dapat berkontribusi pada munculnya mikrofraktur tulang rawan yang tepat dan kerusakan pada matriksnya.

Dalam kondisi normal, kerusakan ini diperbaiki dengan sintesis lokal dan pelepasan IGF-1 dan protein pengikat IGF, yang merangsang pembentukan ECM tulang rawan artikular. Pada saat yang sama, sistem GF mendorong pertumbuhan sel-sel tulang subkondral dan pembentukan matriks tulang. Aktivitas anabolik sistem IGF meningkat pada tulang subkondral pasien dengan osteoartrosis, sementara aktivasi lokal sistem AP/plasmin (pengatur lokal sistem IGF) pada tulang rawan artikular menyebabkan perubahan lokalnya. Pada osteoblas pada osteoartrosis, IGF-1 mengganggu regulasi AP oleh plasmin dengan tipe umpan balik positif, oleh karena itu, ia dapat menahan remodeling pada jaringan tulang, yang akhirnya mengarah pada sklerosis subkondral. Dengan demikian, pada tulang dan jaringan tulang rawan, induksi lokal IGF-1 dan protease menyebabkan, di satu sisi, kerusakan tulang rawan, di sisi lain, penebalan tulang subkondral, yang terakhir pada gilirannya berkontribusi pada kerusakan tulang rawan lebih lanjut. Ketidakseimbangan antara kerusakan tulang rawan yang terkait dengan sklerosis subkondral dan kemampuan reparatifnya menyebabkan perubahan progresif pada matriks ekstraseluler tulang rawan dan perkembangan osteoartritis. Menurut penulis, hipotesis ini juga menjelaskan perkembangan penyakit yang lambat.