Skleroderma dan kerusakan ginjal - Penyebab

Penyebab skleroderma belum diteliti secara memadai. Saat ini, faktor lingkungan memegang peranan penting dalam perkembangan penyakit ini. Pengaruh eksogen dan endogen yang tidak menguntungkan (infeksi, pendinginan, obat-obatan, bahan kimia industri dan rumah tangga, getaran, stres, gangguan endokrin) tampaknya berperan sebagai pemicu dalam perkembangan penyakit pada individu dengan predisposisi genetik. Predisposisi genetik ini dikonfirmasi oleh deteksi antigen histokompatibilitas tertentu: HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A, dan lainnya - pada pasien dengan skleroderma.

Patogenesis skleroderma mencakup tiga kaitan utama: gangguan imunitas, mikrosirkulasi, dan fibrosis. Akumulasi berlebihan matriks ekstraseluler kaya kolagen di kulit dan organ dalam pada skleroderma sistemik merupakan tahap akhir dari proses patogenetik kompleks yang menggabungkan mekanisme imun, vaskular, dan fibrosis. Interaksi mekanisme ini dipastikan oleh sitokin, faktor pertumbuhan, dan mediator lain yang diproduksi oleh limfosit, monosit, trombosit, sel endotel, dan fibroblas. Dalam beberapa tahun terakhir, peran gangguan imun dalam perkembangan kerusakan vaskular dan fibrosis pada skleroderma sistemik telah ditetapkan.

• Disfungsi imun. Pada pasien dengan berbagai bentuk klinis skleroderma sistemik, berbagai autoantibodi terdeteksi dengan frekuensi tinggi, termasuk yang spesifik - angiogenesis, antitopoisomerase (sebelumnya dikenal sebagai aHm-Scl-70), anti-RNA polimerase, serta ANCA, antiendotel, dll. Korelasi yang ditemukan antara autoantibodi yang spesifik untuk skleroderma sistemik, manifestasi klinis, dan penanda genetik penyakit menunjukkan bahwa pembawa antigen HLA tertentu dikaitkan dengan sintesis berbagai antibodi dan pembentukan berbagai subtipe penyakit. Dengan demikian, ditemukan bahwa autoantibodi anti-RNA polimerase dalam bentuk kulit difus skleroderma sistemik dapat dikaitkan dengan frekuensi kerusakan ginjal yang tinggi dan prognosis yang tidak baik, dan ANCA lebih sering terdeteksi pada pasien dengan gagal ginjal kronis.
• Gangguan mikrosirkulasi. Gangguan mikrosirkulasi berperan penting dalam patogenesis skleroderma sistemik. Gangguan ini disebabkan oleh kerusakan endotelium arteri kecil, yang menyebabkan vasospasme, aktivasi trombosit, perkembangan pembekuan darah intravaskular, dan proliferasi sel miointimal. Hasil akhir dari proses ini adalah vasokonstriksi dan iskemia jaringan. Penyebab aktivasi sel endotel dapat berupa kerusakan yang dimediasi imun (sitokin, antibodi) dan dampak faktor non-imun (protease yang bersirkulasi, lipoprotein teroksidasi, dll.).
• Fibroformasi yang terganggu. Kelainan vaskular mendahului fibrosis. Sebagai respons terhadap cedera, sel endotel melepaskan mediator yang dapat mengaktifkan fibroblas perivaskular. Fibroblas dari pasien dengan sklerosis sistemik mensintesis fibronektin, proteoglikan, dan terutama kolagen tipe I dan III dalam jumlah berlebihan, yang menyebabkan fibrosis. Trombosit yang diaktifkan di lokasi cedera endotel melepaskan faktor pertumbuhan yang meningkatkan fibrosis. Dengan demikian, fibroformasi berlebihan pada sklerosis sistemik bukanlah kelainan primer, melainkan hasil dari efek gabungan sitokin dan mediator lain pada sel endotel arteri dan sel miointimal serta fibroblas. Fibrosis ditingkatkan oleh iskemia jaringan yang diakibatkan oleh cedera endotel, koagulasi intravaskular, dan vasospasme. Perubahan struktural pada dasar mikrosirkulasi pada skleroderma sistemik mendasari manifestasi organ: lesi pada kulit, jantung, paru-paru, saluran gastrointestinal, ginjal, yang dalam banyak kasus menentukan prognosis penyakit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patomorfologi skleroderma sistemik

Dasar patologi ginjal pada skleroderma sistemik adalah kerusakan pada arteri ginjal berukuran sedang dan kecil. Perubahan morfologi bervariasi tergantung pada tingkat keparahan dan beratnya lesi vaskular.

Pada nefropati skleroderma akut, ukuran ginjal normal dan permukaan halus diamati secara makroskopis. Dalam perkembangan gagal ginjal akut dengan latar belakang kerusakan kronis, permukaan ginjal mungkin granular, dengan bintik-bintik hemoragik dan beberapa infark. Secara mikroskopis, dua jenis kerusakan vaskular akut terdeteksi:

• edema, pembengkakan mukus dan proliferasi sel intima, terutama pada arteri interlobular dan, pada tingkat yang lebih rendah, arteri arkuata;
• nekrosis fibrinoid pada arteriol, termasuk aferen dan eferen, serta kapiler glomerulus, tidak dapat dibedakan dari perubahan yang terjadi pada hipertensi arteri maligna.

Akibat kedua jenis kerusakan tersebut, lumen pembuluh darah yang terkena menyempit secara signifikan, yang juga difasilitasi oleh agregasi dan fragmentasi eritrosit, yang mencerminkan proses mikroangiopati trombotik. Penyempitan pembuluh darah yang tajam menyebabkan iskemia jaringan yang mengalami perfusi. Perubahan vaskular kronis diwakili oleh fibroelastosis intima arteri, penebalan fibrosa adventitia, dan arteriolosklerosis.

Dalam perkembangan nefropati skleroderma akut yang parah, perubahan tidak hanya terjadi pada pembuluh darah, tetapi juga pada glomerulus. Trombus fibrin di hilum glomerulus atau di lumen kapiler, yang bersifat fokal atau difus, mesangiolisis, dan hiperplasia sel JGA diamati.

Perubahan kronis pada glomeruli diwakili oleh glomerulosklerosis, mirip dengan yang diamati pada penyakit yang terjadi dengan koagulasi intravaskular darah dan iskemia glomeruli - sindrom uremik hemolitik dan hipertensi arteri maligna.

Bersamaan dengan perubahan vaskular dan glomerulus pada skleroderma sistemik, perubahan tubulointerstitial juga diamati. Pada kasus nefropati skleroderma akut yang parah, ini adalah infark kortikal dengan nekrosis parenkim, dan pada kasus yang lebih ringan, infark pada kelompok kecil tubulus. Kerusakan tubulointerstitial kronis diwakili oleh atrofi tubulus, fibrosis, dan infiltrasi limfosit pada interstitium.

Varian klinis dan patogenesis kerusakan ginjal pada skleroderma sistemik

Nefropati skleroderma adalah patologi vaskular ginjal yang disebabkan oleh kerusakan oklusif pada pembuluh intrarenal, yang menyebabkan iskemia organ dan dimanifestasikan oleh hipertensi arteri dan disfungsi ginjal dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Ada dua bentuk kerusakan ginjal pada skleroderma sistemik - akut dan kronis.

• Nefropati skleroderma akut (sinonim - ginjal skleroderma sejati, krisis ginjal skleroderma) adalah gagal ginjal akut yang berkembang pada pasien dengan skleroderma sistemik tanpa adanya penyebab nefropati lainnya dan terjadi pada sebagian besar kasus dengan hipertensi arteri yang parah, terkadang ganas.
• Nefropati skleroderma kronis merupakan patologi dengan gejala rendah, yang didasarkan pada penurunan aliran darah ginjal dengan penurunan SCF berikutnya. Pada tahap awal penyakit, hal ini ditentukan oleh klirens kreatinin endogen (uji Reberg) atau metode isotop. Sebagai aturan, penurunan SCF dikombinasikan dengan proteinuria minimal atau sedang, hipertensi arteri, dan tanda-tanda awal gagal ginjal kronis sering dicatat.

Dalam patogenesis kedua bentuk nefropati skleroderma, peran utama dimainkan oleh kelainan vaskular, baik struktural maupun fungsional. Perubahan patomorfologi akut (pembengkakan mukus intima arteri, nekrosis fibrinoid arteriol, trombosis glomerulus intrakapiler, infark ginjal), yang bersifat difus yang nyata, terus-menerus diamati pada pasien dengan ginjal skleroderma sejati, termasuk tanpa adanya hipertensi arteri yang parah. Perubahan akut fokal dalam beberapa kasus dapat dideteksi pada pasien dengan gagal ginjal sedang, hipertensi arteri atau proteinuria. Perubahan kronis dalam bentuk sklerosis intima arteri, arteriolosklerosis, glomerulosklerosis, atrofi tubulus dan fibrosis interstisial merupakan karakteristik pasien dengan nefropati skleroderma progresif lambat, yang secara klinis dimanifestasikan oleh gagal ginjal yang stabil, proteinuria sedang dengan atau tanpa hipertensi arteri. Perubahan serupa dapat diamati pada pasien yang pernah mengalami nefropati skleroderma akut, yang setelahnya fungsi ginjal belum pulih sepenuhnya.

Selain perubahan struktural yang menyebabkan penyempitan lumen pembuluh darah, spasme arteri ginjal kecil juga berkontribusi terhadap perkembangan iskemia ginjal, yang meningkatkan gangguan aliran darah intrarenal. Pada pasien dengan nefropati skleroderma, vasokonstriksi fungsional pembuluh darah intraorgan dianggap sebagai ekuivalen ginjal lokal dari sindrom Raynaud umum. Mekanisme fenomena ini tidak sepenuhnya dipahami, tetapi perkembangan sindrom Raynaud ginjal saat terpapar dingin, yang terbukti dalam sejumlah penelitian, menunjukkan peran penting sistem saraf simpatik.

Aktivasi RAAS sangat penting dalam genesis patologi ginjal pada skleroderma sistemik. Peningkatan kadar renin plasma dicatat pada pasien dengan ginjal skleroderma sejati bahkan pada awal proses, serta pada hipertensi arteri sedang dalam kasus nefropati skleroderma kronis. Fakta ini, dikombinasikan dengan efek positif yang jelas dari inhibitor ACE pada skleroderma sistemik, mengonfirmasi hipotesis partisipasi RAAS dalam gangguan aliran darah ginjal. Mekanisme efek ini dapat direpresentasikan sebagai berikut. Vasokonstriksi fungsional pembuluh ginjal ditumpangkan pada perubahan strukturalnya, yang menyebabkan gangguan perfusi ginjal. Iskemia JGA yang dihasilkan disertai dengan peningkatan sekresi renin, pembentukan angiotensin II berlebih, yang pada gilirannya menyebabkan vasokonstriksi ginjal umum dan lokal, memperburuk gangguan yang ada. Dengan demikian, aktivasi RAAS pada nefropati skleroderma merupakan fenomena sekunder, yang bagaimanapun juga memberikan kontribusi penting terhadap pembentukan lingkaran setan vasokonstriksi dan kerusakan vaskular yang mendasari patologi ginjal.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]