Sindrom antifosfolipid - Penyebab dan patogenesis

Penyebab sindrom antifosfolipid tidak diketahui. Paling sering, sindrom antifosfolipid berkembang pada penyakit rematik dan autoimun, terutama pada lupus eritematosus sistemik. Peningkatan kadar antibodi terhadap fosfolipid juga diamati pada infeksi bakteri dan virus (streptokokus dan stafilokokus, mikobakterium tuberkulosis, HIV, sitomegalovirus, virus Epstein-Barr, hepatitis C dan B, dan mikroorganisme lainnya, meskipun trombosis pada pasien tersebut jarang terjadi), neoplasma ganas, dan penggunaan obat-obatan tertentu (hidralazina, isoniazid, kontrasepsi oral, interferon).

Antibodi antifosfolipid merupakan populasi antibodi heterogen terhadap determinan antigenik fosfolipid bermuatan negatif (anionik) dan/atau protein plasma pengikat fosfolipid (kofaktor). Kelompok antibodi antifosfolipid meliputi antibodi yang menyebabkan reaksi Wasserman positif palsu; antikoagulan lupus (antibodi yang memperpanjang waktu pembekuan darah in vitro dalam uji koagulasi yang bergantung pada fosfolipid); antibodi yang bereaksi dengan kardiolipin aPL dan fosfolipid lainnya.

Interaksi antibodi dengan fosfolipid merupakan proses kompleks yang di dalamnya protein kofaktor memegang peranan penting. Dari protein kofaktor plasma yang mengikat fosfolipid, yang paling dikenal adalah beta ₂ -glikoprotein 1 (beta ₂ GP-I), yang memiliki sifat antikoagulan. Selama interaksi beta ₂ GP-I dengan fosfolipid membran sel endotel dan trombosit, "neoantigen" terbentuk, yang dengannya antibodi yang bersirkulasi terhadap fosfolipid bereaksi, yang mengakibatkan aktivasi trombosit, kerusakan endotel vaskular dengan hilangnya sifat antitrombogeniknya, gangguan proses fibrinolisis, dan penekanan aktivitas protein sistem antikoagulan alami (protein C dan S). Dengan demikian, pada pasien dengan sindrom antifosfolipid, aktivasi sistem hemostasis yang terus-menerus dicatat, yang berkembang karena peningkatan aktivitas protrombotik dan depresi mekanisme antitrombotik dan menyebabkan trombosis berulang.

Untuk menjelaskan penyebab perkembangan trombosis pada pasien dengan sindrom antifosfolipid, hipotesis "serangan ganda" telah diajukan. Menurut hipotesis ini, antibodi yang bersirkulasi terhadap fosfolipid ("serangan pertama") mendorong hiperkoagulasi, yang menciptakan prasyarat untuk perkembangan trombosis, dan pembentukan trombus diinduksi oleh faktor tambahan ("serangan kedua"), yang dianggap sebagai mekanisme trombotik lokal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi sindrom antifosfolipid

Gambaran morfologi nefropati yang berhubungan dengan sindrom antifosfolipid ditandai oleh kombinasi perubahan vaso-oklusif akut dan kronis.

• Perubahan akut diwakili oleh mikroangiopati trombotik dengan trombus fibrin dalam kapiler glomerulus dan pembuluh preglomerulus, yang diamati hanya pada 30% biopsi ginjal pasien dengan nefropati yang terkait dengan sindrom antifosfolipid.
• Beberapa tanda perubahan kronis ditemukan di hampir semua biopsi. Ini termasuk arteriosklerosis dan arteriolosklerosis pembuluh darah intrarenal, hiperplasia fibrosa intima arteri interlobular dan cabang-cabangnya karena proliferasi miofibroblas, yang tampak seperti "kulit bawang", membentuk trombus dengan atau tanpa tanda-tanda rekanalisasi (lihat "Mikroangiopati trombotik"). Kombinasi perubahan akut dan kronis dalam biopsi ginjal mencerminkan kekambuhan pembentukan trombus di dasar pembuluh darah ginjal dan menunjukkan kemungkinan berkembangnya mikroangiopati trombotik akut pada pasien dengan patologi vaso-oklusif kronis.

Perubahan morfologi utama pada nefropati yang berhubungan dengan sindrom antifosfolipid

Lokalisasi	Perubahan tajam	Perubahan kronis
Bola dari Bola	Perluasan mesangium Mesangiolisis Runtuhnya lengkung kapiler Kerutan pada membran dasar Membran loop ganda Endapan subendotelial Trombosis intrakapiler Serangan jantung	Penebalan membran dasar Retraksi berkas kapiler Perluasan ruang kapsul Bowman Iskemia loop kapiler Glomerulosklerosis segmental atau global
Arteri, arteriol	Trombus oklusif segar Edema dan degenerasi endotel Pembengkakan mukoid pada subendotel Nekrosis	Mengorganisasikan trombus Rekanalisasi trombus Mikroaneurisma Fibrosis subendotelial Hiperplasia konsentris pada lapisan intima dan otot Proliferasi miofibroblast Fibrosis difus

Sebagai akibat dari perkembangan mikroangiopati trombotik, oklusi fibrosa pada pembuluh darah yang terkena berkembang dengan munculnya fokus atrofi iskemik korteks pada kasus yang paling parah di cekungan pembuluh darah ini. Dalam fokus iskemia kortikal, seluruh kompleks perubahan pada semua elemen parenkim ginjal terungkap: fibrosis interstisial masif, atrofi tubulus, oklusi vaskular akibat hiperplasia fibrosa intima dan/atau trombus pengorganisasian (lebih jarang trombus segar). Glomerulus berkurang ukurannya, sklerotik, terkumpul dalam kelompok atau, sebaliknya, membesar secara kistik, tanpa lengkung kapiler atau memiliki retraksi bundel kapiler yang jelas. Ciri gambaran morfologi nefropati yang terkait dengan sindrom antifosfolipid adalah adanya glomerulus sklerotik dan "pseudokistik" dalam satu biopsi.

Kombinasi arteriosklerosis, hiperplasia fibrosa intima vaskular dan atrofi fokal korteks, serta fibrosis interstisial dengan atrofi tubulus, terlepas dari ada atau tidaknya mikroangiopati trombotik, memungkinkan seseorang untuk mengasumsikan dengan probabilitas tinggi diagnosis nefropati yang terkait dengan sindrom antifosfolipid. Dengan demikian, mikroangiopati trombotik hanyalah padanan morfologis dari perjalanan akut proses trombotik di pembuluh intrarenal. Konsep "nefropati yang terkait dengan sindrom antifosfolipid" mencakup mikroangiopati trombotik, tetapi tidak terbatas pada itu.

Bersamaan dengan perubahan vaso-oklusif pada spesimen biopsi ginjal dengan sindrom antifosfolipid, kontur ganda membran dasar kapiler glomerulus sering diamati, terkadang - gambaran glomerulosklerosis fokal. Pemeriksaan imunohistokimia mengungkap endapan fibrin di dinding pembuluh dan glomerulus, dalam beberapa kasus dikombinasikan dengan endapan komponen C3 dari komplemen dan IgM di intima arteri.